Отдаленные результаты лечения хронического гепатита с у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© М.М. Котович, А.И. Камзычаков, 2007 УДК 616-053.2/.5:616.36-002(045)

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ

М.М. Котович, А.И. Камзычаков

Новокузнецкий институт усовершенствования врачей

В настоящее время в России наблюдается увеличение частоты хронической инфекции вируса гепатита С у детей и лиц молодого возраста [1,2,5,7,9]. Слабая выраженность клинической симптоматики у большинства пациентов отдаляет своевременную диагностику и лечение. В то же время единичные исследования педиатров указывают на возможность раннего формирования фиброза и развитие цирроза печени (ЦП) в детском возрасте [2,3,6,8,10,13]. Лечение хронического гепатита С (ХГС) у детей, особенно отдаленные результаты, являются еще недостаточно изученной проблемой. Целесообразность лечения детей обоснована более высокой, чем у взрослых, частотой ответа на противовирусную терапию (до 66% первичной ремиссии) и меньшими экономическими затратами семьи и общества [3,4,11,12]. Сравнительных проспективных клинико-морфологических исследований эффективности противовирусной терапии ХГС крайне мало.

Целью настоящей работы явилось изучение влияния монотерапии интерферонами-альфа (Интроном А и Рофероном А) на течение и исходы ХГС на основании длительного (не менее 5 лет) клинико-морфологического мониторинга в сравнении с естественным течением болезни.

Материал и методы. За период 1995 - 2005 год диагноз ХГС был установлен у 159 детей в возрасте от 1 года до 16 лет. Наиболее часто ХГС встречался в возрасте 10-16 лет. У всех больных выявлены анти-HCV и РНК НСУ, причем у 38 детей - ретроспективно (исследование замороженных сывороток). Количественное определение РНК HCV проведено у 74 (85,1%), генотипирование у 64 (79,0%) больных соответственно; РНК HCV в ткани печени исследована у 17 детей при повторных биопсиях. Пункционная биопсия печени (ПБП) выполнена всем 159 больным в процессе установления диагноза. Морфологическая активность от минимальной до высокой выявлена у 91 (77,7%) детей, за которыми продолжено наблюдение. Биоптат не соответствовал стандарту для получения гистологической информации у 2 (1,6%) детей. При динамическом наблюдении проведены 41 повторная и 33 - отдаленных (третьих) биопсий пече-

ни. Оценивался индекс гистологической активности (ИГА) Кноделля и гистологический индекс склероза (ГИС), Десмета.

Показания для проведения терапии интерферо-ном-альфа, согласно протоколу международных исследований, были у 67 детей, остальные (24) имели абсолютные или относительные противопоказания, включающие наличие аутоантител (4), эпилепсию (2), иммуноопосредованные заболевания (3), возраст до

5 лет (9) и отсутствие возможности регулярных наблюдений (6). Противовирусная терапия проведена 61 ребенку (1 группа). Группу сравнения (2 группа) составили 48 детей, которые имели равнозначные с пациентами 1 группы исходные анамнестические, клинико-лабораторные, вирусологические и морфологические параметры, но не получали противовирусного лечения, а периодически принимали гепатопро-текторы. Препарат Интрон А или Роферон А в дозе 3 млн ЕД/м2 три раза в неделю подкожно получили 34 и 27 больных, соответственно. Средняя продолжительность лечения составила 41,3±2,4 недели , 48 недель лечились 27 детей, 36 и 24 недели получали лечение 3 и 4 больных, соответственно. Сроки наблюдения за больными были от 3 до 7 лет.

Результаты и обсуждение. Анализ анамнестических данных исследуемых больных выявил преобладающие пути инфицирования: парентеральный и гемотрансфузионный у 13 (38,1%) и 12 (36,5%) детей основной группы и у 12 (35,1%) и 11 (33,5%) больных контрольной группы, соответственно. Длительность ХГС в обеих группах была до 5 лет у 51 (76,1%) больного. Среди сопутствующих заболеваний выделены дети с онкогематологической патологией в стадии ремиссии: 6 (17,6%) и 5 (15,2%) соответственно, у которых применяли высокие дозы метотрексата, что нельзя не учитывать как ко-фактор, влияющий на гистологические изменения и наступление ремиссии. Первично хронический процесс выявлен в 54% случаев как в основной, так и в контрольной группе больных.

Основные жалобы больных были на слабость, недомогание и снижение работоспособности. Внепе-ченочные проявления, выявленные у 7 (10,4%) из 67 детей были невыразительными и представлены кож-

Таблица 1

Влияние ИФН-альфа на нормализацию уровня АЛТ и элиминацию РНК-Н^ при ХГС у детей

Нормализация АЛТ Элиминация РНК-НСУ

На лечении:

12 нед 1гр. (п=34) 9(26,4%) 4(11,8%)

2гр. (п=33) *2(6,0%) *0(0,0%)

24 нед 1гр. (п=32) 13(40,6%) 5(15,6%)

2гр. (п=29) *7(24,1%) *0(0,0%)

36 нед 1гр. (п=30) 17(56,9%) 6(20,0%)

2гр. (п=26) *11(42,3%) *1(3,8%)

48 нед 1гр. (п=27) 18(66,6%) 7(25,9%)

2гр. (п=24) *11(45,8%) *1( 4,2%)

После лечения:

6 мес 1гр. (п=26) 17(65,3%) (п=25) 5(20,0%)

2гр. (п=21) *10(47,6%) (п=19) *2(10,5%)

12 мес 1гр. (п=24) 16(66,6%) (п=23) 4(17,4%)

2гр. (п=19) *10(52,6%) (п=18) *2(11,1%)

5лет 1гр. (п=18) 12(66,6%) 4(16,6%)

2гр. (п=16) 11(68,7%) (п=15) *1(6.7%)

*p<0,05 по сравнению с показателями у больных 1 группы.

ными симптомами у 4 детей, моноартритами (2), изолированным мочевым синдромом (1). Гепатомегалия выявлялась у половины, а спленомегалия - у трети больных в обеих группах.

Биохимические исследования выявили преимущественно минимальную активность АЛТ (в 75% и в73% случаев у детей 1 и 2 групп, соответственно).

В то же время средние показатели суммарного ИГА соответствовали умеренному гепатиту, а показатели фиброза превышали уровень умеренного.

У всех больных выявлены анти-НС^ у большинства идентифицированы маркеры хронизации в виде наличия -^4, -^5. Репликативная активность РНК HCV была низкой у 19 (33,6%), умеренной - у 27

Таблица 2

Динамика гистологических изменений у детей с ХГС, получавших ИФН-альфа

Гистологический показатель До лечения После лечения

6 -10мес 3-5лет

(п=34) (п=23) (п=16)

Индекс Кноделя,баллы

-перипортальный некроз 3,05±0,92 1,91±0,56 *1,89±0,43

-интролобулярная дегенерация 2,12±1,01 1,87±0,34 *1,77±0,23

-портальная инфильтрация 2,71±0,89 2,00±0,26 *1,84±0,62

Суммарный балл 7,88±1,46 5,78±1,32 *5,50±1,06

Индекс склероза 2,25±0,09 *1,96±0,21 2,00±0,43

*p<0,05 по сравнению с исходными данными.

Таблица 3

Сравнительная характеристика средних морфологических показателей у больных ХГС, получавших

и не получавших ИФН-альфа

Показатели Исходные Через 5 лет

гр.1(п=34) гр.2(п=32) гр.1(п=16) гр.2(17)

ИГА 7,85±1,56 7,89±1,43 *5,45±0,98 7,24±1,03

ГИС 2,23± 0,09 2,31±0,07 *1,82±0,67 2,53±0,32

*p<0,05 по сравнению с исходными данными.

(46,8%) и высокой - у 11 (19,6%) из 57 обследованных детей и характеризовалась практически равнозначная в сравниваемых группах. Преобладал генотип 1Ь у 22 (75,8%) и у 18 (69,2%) больных, соответственно.

45%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0.0%

гр 1 (п г 16) гр 2 (Па 17)

■ нет гепатита о минимальный □ слабовыраженный д умеренный □ тяжелый

Рис. 1. Сравнительная характеристика морфологических вариантов ХГС у детей, получавших и не получавших ИФН-альфа (отдаленные наблюдения).

Следует отметить, что смешанные генотипы выявлены у больных, имевших в анамнезе многократные гемотрансфузии и большие хирургические вмешательства. Таким образом, в обследованных группах детей ХГС был малосимптомный с преимущественно минимальной активностью аминотрансфераз и со слабовыраженной и умеренной репликативной активностью НСУ

В то же время морфологический процесс при ХГС был представлен умеренным и тяжелым гепатитом у 32,5% и 11,7% детей 1группы и у 31,3% и 9,4% больных 2 группы, соответственно; умеренным и тяжелым фиброзом - соответственно у 41,1% и 41,1% и у 41,6% и 40,6% больных. Фибротическая направленность оказалась более выраженной и преобладала над воспалением, но цирроз печени не был документирован ни у одного больного.

Сопоставление комплекса исходных клинических, биохимических, вирусологических и морфологических данных показало, что поражение печени при ХГС более выражено, чем это представлено только клинически.

Жалобы и клинические данные оценивали после 24 недель лечения во избежание фальсификации последних известными побочными эффектами терапии. На фоне лечения отмечено снижение частоты и степени выраженности жалоб с 83,3% до 22,2%. Внепе-ченочные проявления купировались за исключением изолированного мочевого синдрома. У большинства

детей уменьшились размеры печени и селезенки. Проводимые в динамике эндоскопические исследования выявили у 2 больных расширение вен пищевода 1 степени, уровень альфа-фетопротеина у этих пациентов не превышал 16-18 нг/л. Исходные показатели гемограммы были практически нормальными. Повторные исследования последних проводились с целью выявления побочных эффектов терапии. Снижение гемоглобина, лейкоцитов и особенно тромбоцитов отмечалось после 16-20 недели терапии, затем их количество постепенно возвращалось к исходным данным. Однако анемия легкой степени возникла у 4 (11,4%) больных, но уточнить ее связь с применением ИФН - альфа не представляется возможным. Лейкопения и тромбоцитопения была отмечена у 4-х (11,7%) и 7 (20,5%) детей соответственно.

К окончанию 12 недели лечения только у 9 (26,4%) больных, получавших ИФН-альфа, установился нормальный уровень АЛТ (табл. 1), к 24 неделе у 13 (40,6%), к 36 - у 17 (56,9%) и к 48 неделе - у 18 (66,6%) больных. У детей контрольной группы с 24й недели наблюдения показатели АЛТ нормализовались к тем же срокам в 24,1%, 42,3% и 45,8% случаев, соответственно. Следовательно, отсутствие нормализации АЛТ в ранние сроки терапии не может являться критерием неэффективности лечения: чем продолжительнее терапия, тем у большего числа больных нормализуется АЛТ. В то же время при проспективных наблюдениях (через 5 лет) количество больных, имеющих нормальные показатели АЛТ в сыворотке крови, было сравнимо с таковым в контрольной гр.уппе. То есть частота нормализации АЛТ при ХГС в большей степени индуцирована терапией, но с течением

60.0%

50.0%

40.0%

30,0%

20,0%

10,0%

0,0%

гр 1 (п - 16) гр2(п=17)

ш слабовыраженный а умеренный а выраженный а цирроз

Рис. 2. Сравнительная характеристика фиброза у детей с ХГС, получавших и не получавших ИФН-альфа (отдаленные наблюдения).

времени преимущество проведенного лечения утрачивается.

Элиминация РНК-HCV через 24 недели монотерапии интерфероном-альфа произошла у 5 (15,6%) против 0 (0,0%) в контрольной гр.уппе, по окончании 48 недель лечения - у 7 (25,9%) против 1 (4,2%), через

6 и 12 месяцев после лечения - у 5 (20,0%) и 4 (17,4%) против 2 (10,5%) и 2 (11,1%) детей соответственно. При отдаленных наблюдениях стойкое исчезновение РНК-НСУ отмечено у 4 (16,6%) из 18 больных, получивших лечение, против 1(6,7%) из 15 детей контрольной группы (табл. 1).

Эффективность терапии ИФН-альфа у детей с ХГС заключается в достижении биохимической ремиссии у 66,6% больных, первичной ремиссии - у 25,9%, стабильной и длительной - у 20,0% и 17,4% детей, соответственно.

Невысокий процент санации, вероятно, обусловлен доминированием 1Ь генотипа НСУ, степенью выраженности исходной морфологической активности. Следует отметить, что возобновление репликации вируса в течение 3-5 лет было у 3 детей. У всех 7 детей с первичной ремиссией при повторной биопсии была исследована РНК-HCV в ткани печени и выявлена у 2 их них. Причем, при 5-летнем наблюдении за этими детьми вирусологического рецидива и/или прогрессии гистологических изменений отмечено не было.

Динамика средних значений гистологических показателей у детей, получавших ИФН-альфа (табл. 2) заключалась в уменьшении перипортальных некрозов и портальной инфильтрации - тех компонентов индекса Кноделя, которые наиболее выражены при ХГС. Поражения желчных протоков, выявленные при первой биопсии печени у 13 (38,2%) из 34 детей, при повторных биопсиях присутствовали у 4 (17,4%) и 1 (11,1%) пациентов. Жировая дистрофия гепатоцитов, выявленная у 16 (44,1%) детей до лечения, при отдаленных исследованиях сохранялась у 6 (23,1%) и 2 (22,2%) больных, соответственно.

Следовательно, лечение интерфероном-альфа больных ХГС позволило уменьшить степень воспаления в ткани печени. Так, у 3 (18,8%) пациентов отмечено исчезновение морфологической активности, кроме того, если до лечения умеренно выраженный и тяжелый гепатит имел место у 14 (41,2%) детей, то через 6-10 месяцев и через 3-5 лет после лечения - у 5 (22,0%) и 3 (18,8%) больных, соответственно. Цирроз печени за 5-7 летний период наблюдения не возник ни у одного больного. В динамике увеличилось количество больных со слабым фиброзом, а тяжелый фиброз, установленный у 13 (38,2%) детей до лечения, при повторных биопсиях печени выявлен у 5 (21,7%) и у 3 (18,8%) больных, соответственно. Даже у детей с сохраняющейся репликативной активностью РНК-HCV противовирусная терапия снижает воспаление в ткани печени и уменьшает степень выраженности фиброза.

Таким образом, средние морфологические показатели воспаления и фиброза, не имеющие различий в основной и контрольной группах при диагностической ПБП, в процессе динамического наблюдения оказались различными (табл. 3). Так, ИГА у детей, получавших лечение, снизился более, чем на 2 балла против 0,75 балла в контрольной группе, ГИС уменьшился на 0,41 балла против увеличения его на 0,22

балла в контрольной группе.

Для оценки эффективности проводимой терапии мы сравнили морфологические варианты гепатитов и динамику фиброза у больных, получавших интерферон-альфа и у детей контрольной группы при отдаленных (не менее 5 лет) наблюдениях. Данное сравнение показало преимущество проводимого лечения в отношении улучшения гистологических показателей и, прежде всего, в снижении фибротической направленности.

Так, отсутствие воспалительных изменений в ткани печени в динамике выявлено у 18,8% больных, получавших ИФН-альфа, против 10,7% у не леченных детей. Количество детей с тяжелым вариантом гепатита уменьшилось с 11,8% до 6,3% при отдаленных наблюдениях против увеличения последнего с 9,4% до 11,7% у детей контрольной группы (рис. 1).

Тяжелый фиброз, выявленный у 40,7% детей в обеих группах при диагностической ПБП, в отдаленных наблюдениях после проведенного лечения выявлен лишь у 18,8% больных против 52,9% у детей, не получавших ИФН-альфа (рис.2). Таким образом, морфологическое улучшение у детей с ХГС, получавших противовирусную терапию, более достоверно отражено в положительной динамике фиброза. Несмотря на определенные сомнения, касающиеся информативности его диагностики при ПБП, выявленные различия можно считать достоверными.

Заключение. Лечение ХГС в детском возрасте остается недостаточно изученной проблемой. Прежде всего это касается морфологического мониторинга противовирусной терапии. Проведенное исследование демонстрирует преимущества проводимого лечения в сравнении с пациентами, которые по причине высокой стоимости его не получали. Так, у детей, получавших Интрон А, достоверно чаще элиминировалась РНК-НСУ, снижались воспаление и степень выраженности фиброза в ткани печени, что доказано динамическими морфологическими исследованиями. Улучшение гистологических показателей отмечено и у детей, у которых, несмотря на проводимое лечение, продолжает выявляться РНК-HCV в сыворотке крови. Лечение ХГС у детей является актуальной проблемой и требует поиска новых противовирусных препаратов или их комбинаций с другими средствами, что позволит улучшить показатели ремиссии, в том числе стабильной и длительной. Мы располагаем небольшим количеством длительных (не менее 3-х лет) наблюдений за детьми, которые с согласия родителей получали комбинацию Интрона А и Ребетола (7 пациентов в возрасте от 9 до 16 лет). У всех из них достигнута длительная клинико-лабораторная и вирусологическая ремиссия и, что наиболее важно, в повторных гистологических исследованиях документировано значительное улучшение показателей воспаления и фиброза. Создание медико-социальных программ является наиболее перспективным методом помощи детям, страдающим ХГС.

Литература

1. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации в 2000-2001гг / Информационный сборник статистических и аналитических материалов. - Москва, 2002. - 6 с.

2. Майер, К.П. Гепатит и последствия гепатита / К.П. Майер.

- М.: Медицина, 1999.

3. Молочкова, О.В. Течение и исходы гепатита С у детей / О.В. Молочкова, М.О. Гаспарян, ГВ. Чаплыгина // Педиатрия.- 2001.- спец. вып. Инфекционные болезни у детей.- С. 33-37.

4. Рейзис, А.Р. Интерферонотерапия гепатитов В и С у детей

- основа противовирусного лечения / А.Р. Рейзис // Гема-тол. и трансфузиол. - 1999. - Т. 44. - №6. - С. 50.

5. Учайкин, В.Ф. Гепатит С у детей / В.Ф. Учайкин, Т.В. Чередниченко, Б.А. Святский.- М, 1999.

6. Alter, H.L. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitus C virus infection: a prospective on long - term outcome / H.L. Alter, L.B. Seef // Semin. Liver Dis. - 2000. - Vol. 20.

- P. 17-35.

7. Chang, M.H. Chronic Hepatitis virus infection in children / M.H. Chang // J. Gastroenterol.Hepatol. - 1998. - Vol. 13.

- №5. - Р. 541-548.

8. Chang, M.H. Long - term clinical and virologic outcome of primary hepatitis C virus infection in children: a prospective study / M.H. Chang, Y.H. Ni, L.H. Hwang [et al.] // Pediatr. Infect.Dis. - 1994. - Vol. 13.- P. 769-772.

9. Conte, D. Prevalence and Clinical Course of Chronic Hepatitis C virus (HCV) Infection and Rate of HCV Vertical Transmission in Cohort of 15250 Pregnant Women / D. Conte, M. Fraquelli, D. Prati [et al.] // Hepatology. - 2000. - Vol. 31.

- №3. - P. 751-755.

10. Garcia-Monzon, C. Chronic Hepatitis C in Children: A Clinical and Immunohistochemical Comparative Study With Adult Patients / C. Garcia-Monzon, P. Jara, M. Fernandez-Bermejo [et al.] // Hepatilogy. - 1998. - Vol. 28. - P. 1696-1701.

11. Marcellin, P. Long - term histologic and viral changes in patients with chronic hepatitis C who responed to alpha interferon / P. Marcellin, N. Boyer, C. Degott [et al.] // Liver. - 1994.

- №14. - P. 302-307.

12. Matsuoka, S. Eficacy of interferons in treating children with chronic hepatitis C / S. Matsuoka, K. Mori, O. Naksano, [et al.] // Eur. J.Pediatr. - 1997. - Vol. 156. - №9. - P. 704-708.

13. Saadeh, S. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C / S. Saadeh, G. Cammell, D. Carey William [et al.] // Hepatology.

- 2001. - Vol. 33. - P. 196-200.

ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С У ДЕТЕЙ

М.М. КОТОВИЧ, А.И. КАМЗЫЧАКОВ

Представлено длительное (не менее 5 лет) наблюдение за 109 детьми с хроническим гепатитом С (ХГ), имеющих показания для проведения этиотропной терапии. Из них 61 получали препараты интерферона-аль-фа и 48 - составили группу сравнения (не получали противовирусную терапию). Показано преимущество проводимого лечения в достоверно большем проценте элиминации РНК HCV и в улучшении гистологических показателей воспаления и фиброза.

Ключевые слова: хронический гепатит С, интерферон-альфа, элиминация РНК вируса С, индекс гистологической активности, фиброз, дети

THE LONG-TERM EFFECTS OF CHRONIC

HEPATITES C TREATMENT IN CHILDREN

kotovich m.m. , kamzychakov A.I.

The results of long-term (not less than 5 years) observation over 109 children with chronic hepatites C (CHC) having evidence for etiotropic therapy are presented. 61 patients were treated with interferon-alpha, and 48 - (comparison group) did not receive antiviral treatment. Patients treated by interferon-alpha showed greater percent of HCV RNA elimination and improvement of histologic signs of inflammation and fibrosis.

Key words: chronic hepatites C, interferon-alpha, HCV RNA elimination, histologic activity index, hepatic fibrosis, children