CC BY
113
Терапия моноклональными анти-Ш-антимами
Отдаленные результаты длительной терапии моноклональными анти-^-антителами у больных
и / о и
атопической бронхиальной астмой
тяжелого течения
^ Ю.Б. Сучкова*, А.Г. Чучалин*, Н.П. Княжеская**, Г.Л. Осипова*, В.Б. Гервазиева***, С.А. Сходова***
* НИИ пульмонологии ФМБА России ** Кафедра пульмонологии ФУВ РГМУ *** НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН
Бронхиальная астма (БА) представляет собой серьезную проблему здравоохранения во всем мире. Распространенность БА варьирует в различных популяциях от 2 до 25,5%, а всего в мире насчитывается около 300 млн. больных БА. Ежегодно БА становится причиной смерти около 250 тыс. человек, что свидетельствует о недостаточном контроле этого заболевания [1, 2].
БА является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей, в котором принимают участие различные клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к появлению повторяющихся эпизодов экспираторной одышки, свистящих хрипов, чувства заложенности в грудной клетке и кашля. Причиной этих клинических проявлений служит распространенная, но изменяющаяся по своей выраженности бронхиальная обструкция [2, 3].
Вне зависимости от степени тяжести БА воспаление в дыхательных путях является персистирующим. Оно координируется Т-хелперами II типа, которые посредством цитокинов (интерлейкины 4, 5, 9, 13) стимулируют пролиферацию эозинофилов и созревание тучных клеток, а также “переключают” В-лимфоциты на синтез имму-
ноглобулинов (^) класса Е. ^Е связываются с БсеМ-рецепторами тучных клеток и активируют их при последующем контакте с соответствующим аллергеном. Это приводит к высвобождению медиаторов, вызывающих острые аллергические проявления и привлекающих в очаг воспаления другие клетки (эозинофилы, макрофаги и др.), которые формируют позднюю фазу аллергического воспаления. У пациентов с атопической БА уровень ^Е в крови повышен [2, 4].
Препараты для лечения БА подразделяют на две группы: средства базисной терапии и препараты для облегчения симптомов. В настоящее время общепринятым является ступенчатый подход к назначению лекарственной терапии при БА в зависимости от степени ее тяжести [2, 5].
Предупреждение индуцированного аллергенами высвобождения медиаторов воспаления из клеток-мишеней обеспечивает новую стратегию в лечении атопических болезней. Лечение аллергических заболеваний, включая атопическую БА, было усовершенствовано с появлением инновационного препарата омализумаб (Ксолар) — рекомбинантных гуманизированных моноклональных анти-^Е-антител. Омализумаб избирательно связывается с циркулирую-------------------Лечебное дело 3.2008
щими в крови ^Е, предупреждая их взаимодействие с высокоаффинными рецепторами БсеМ на поверхности тучных клеток. Тем самым уменьшается дегрануляция тучных клеток и высвобождение их медиаторов. Важным в клиническом отношении является свойство омализумаба уменьшать плотность рецепторов к ^Е на поверхности многих клеток (тучных, базофилов, эози-нофилов и др.), что также ослабляет воспалительный каскад [6]. При этом препарат не связывается непосредственно с рецепторами БсеМ, локализованными на тучных и других клетках. Дополнительным механизмом, обеспечивающим противовоспалительный эффект омализумаба, может служить усиление апоптоза эозинофилов и уменьшение их численности [7]. Во время лечения омализумабом мониторинг уровня ^Е в крови затруднен в связи с тем, что используемые методы измеряют уровень не только свободного ^Е, но и находящегося в комплексе с омализумабом. В связи с этим складывается мнение о прогрессирующем увеличении уровня сывороточного ^Е, что не отражает реальной картины происходящего [6].
В 1998 г. группа сотрудников НИИ пульмонологии под руководством проф. А.Г. Чу-чалина принимала участие в международном рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом многоцентровом исследовании, в котором изучалась эффективность и безопасность омализумаба у больных тяжелой атопической БА. В данной статье приводится часть работы, выполненная в рамках этой программы.
Материал и методы
В исследование включались пациенты, соответствующие следующим критериям:
• тяжелое течение БА;
• возраст 18—75 лет;
• содержание ^Е в сыворотке крови 30-700 МЕ/мл;
• положительные кожные аллергопробы с бытовыми или эпидермальными аллергенами;
• обратимая бронхиальная обструкция — прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду >12% от исходного уровня в пробе с сальбутамолом;
• неизменный объем базисной терапии по крайней мере в течение 4 нед до рандомизации.
Критериями исключения служили:
• беременность или кормление грудью;
• анафилактические или анафилактоид-ные реакции в анамнезе;
• аспириновая форма БА;
• любое другое активное заболевание легких;
• паразитарная инвазия;
• другие сопутствующие тяжелые заболевания, в том числе злокачественные опухоли.
У всех пациентов тщательно оценивали аллергологический анамнез и анамнез заболевания, в том числе сведения о количестве обострений БА, частоте госпитализаций и внеплановых визитов в поликлинику. Проводили спирометрическое исследование, измеряли уровень общего IgE и специфических IgE в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа. Определение субпопуляций лимфоцитов проводили с помощью проточного цитофлуори-метра и моноклональных антител.
Для анализа качества жизни пациентов использовался вопросник Asthma Quality of Life Questionnaire (Juniper E.F.). Вопросы в нем разделены на 4 тематических блока: повседневная активность, выраженность основных симптомов БА, толерантность к факторам окружающей среды и влияние БА на эмоциональную сферу. Проводили оценку как общего качества жизни (сумма всех баллов), так и каждого критерия в отдельности.
Во время лечебного периода омализумаб или плацебо вводили подкожно каждые
Таблица 1. Определение дозы Ксолара (мг) для подкожного введения каждые 4 нед
Исходный уровень 1§Е в шшме >20-25
крови, МЕ/мл >20 25
Масса тела, кг
>30-100
>100-200
>200-300
>300-400
>400-500
>500-600
>600-700
Таблица 2. Определение дозы Ксолара (мг) для подкожного введения каждые 2 нед
Исходный уровень
Масса тела, кг
в плазме крови, МЕ/мл >20-25 >25-30 >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90
00 00 12 -- 00 30 А - Назначается каждые 4 нед (см. табл. 1)
>200-300 225 225 225
>300-400 225 225 225 300 300
>400-500 225 225 300 300 375 375
>500-600 225 300 300 375 Не назначается
>600-700 225 225 300 375
>90-125 >125-150
51
Терапия моноклональными анти-Ш-антителами
Результаты исследований
2 или 4 нед. Дозу омализумаба (от 150 до 375 мг) и кратность введения выбирали в зависимости от уровня сывороточного ^Е и массы тела больного (табл. 1 и 2).
В настоящее время назначение омализумаба разрешено при уровне сывороточного ^Е в пределах от 30 до 700 МЕ/мл. Омали-зумаб не следует назначать пациентам, у которых исходный уровень ^Е или масса тела находятся вне диапазона значений таблицы по дозированию. Повторное определение уровня ^Е на фоне терапии ома-лизумабом не может служить ориентиром для выбора дозы препарата. Чтобы выбрать дозу омализумаба после перерыва в лечении на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию ^Е в сыворотке крови, измеренную до начала лечения препаратом. Если же перерыв составлял 1 год и более, то необходимо повторно определить концентрацию общего ^Е в сыворотке крови. При значительных изменениях массы тела пациента требуется коррекция дозы омализумаба, при этом для выбора дозы используют исходный уровень сывороточного ^Е и новое значение массы тела.
Проведенное исследование состояло из нескольких этапов. На этапе скрининга (1 нед) проводилось общеклиническое обследование с целью определить соответ-
1998 г. 2007 г. терапии терапии Время
Рис. 1. Динамика уровня общего ]^Е в сыворотке у пациентов, получавших омализумаб (Ксолар).
ствие пациента критериям включения и исключения. В течение второго этапа (длительностью 6-10 нед) пациентов переводили с терапии различными глюкокортикостероидами (ГКС) на лечение преднизо-лоном и/или флутиказона пропионатом. Третий этап являлся двойным слепым и длился 32 нед. Пациентов рандомизировали на группы омализумаба или плацебо. Через 16 нед лечения больным постепенно снижали дозу ГКС (в течение 12 нед), а в последние 4 нед доза ГКС оставалась неизменной, если позволяло состояние больного.
Всего в исследовании принимали участие 27 пациентов, из которых 13 получали омализумаб, 14 - плацебо. После окончания двойного слепого периода все пациенты обеих групп начали получать омализу-маб. Исследование проводилось в период с 1998 г. по 2005 г.
После прекращения терапии перерыв в лечении омализумабом составил 1 год. В начале 2007 г. начался следующий этап исследования, в котором приняли участие пациенты (п = 14), получавшие Ксолар с 1998 по 2005 г. В группу контроля вошли пациенты с тяжелой неконтролируемой БА, получавшие стандартную базисную терапию (без добавления Ксолара). На этом заключительном этапе исследования у больных изучали основные показатели иммунного статуса при возобновлении лечения и через 16 нед терапии.
Результаты исследования
Исходно у больных с тяжелым течением БА, получавших омализумаб в 1998 г., уровень общего ^Е в сыворотке крови составил 284,1 ± 20 МЕ/мл. К моменту возобновления лечения омализумабом после годичного перерыва уровень ^Е у них равнялся 113,2 ± 43 МЕ/мл, а на фоне терапии через 16 и 32 нед произошло увеличение уровня ^Е в 3-3,5 раза (рис. 1). В группе, получавшей плацебо, значимых изменений уровня ^Е выявлено не было.
Терапия моиоклоиальиыми аити-Шитителами
Таблица 3. Динамика показателей иммунного статуса у пациентов, получавших лечение омализума-бом, в сравнении с контрольной группой
Содержание в крови лейкоцитов Контрольная группа Группа омализумаба
и субпопуляций лимфоцитов исходно через 16 нед исходно через 16 нед
Лейкоциты крови, клеток х109/л 9,3 і 1,0 10,2 і 0,7 7,9 і 0,7 8,7 і 0,7
Лимфоциты, % 27,8 і 2,4 28,б і 2,0 3б,5 і 1,1* 27,1 і 1,4**
Лимфоциты, клеток х109/л 2,4б і 0,2б 2,51 і 0,22 2,89 і 0,27 2,32 і 0,23
CD3, % 58,2 і 3 б1,4 і 4 72,9 і 1,9* бб,0 і 1,б**
CD3, клеток х106/л 1494 і 245 15б9 і 288 2110 і 210 1520 і 140**
CD4, % 34,б і 3,2 3б,2 і 4,8 4б,8 і 2,б* 41,5 і 2,0
CD4, клеток х106/л 913 і 179 10б0 і 24б 1380 і 170 9б0 і 110**
CD8, % 23,3 і 2,7 20,б і 1,1 23,7 і 2,3 25,9 і 1,9
CD8, клеток х106/л 5б0 і б5 570 і 7б б80 і 90 590 і б0
CD16, % 12,2 і 1,1 12,2 і 1,5 10,1 і 1,4 11,б і 1,3
CD16, клеток х106/л 277 і 15 279 і 30 310 і 50 250 і 25
CD72, % 17,4 і 1,7 1б,8 і 2,б 11,1 і 1,4* 12,8 і 1,7
CD72, клеток х106/л 431 і б4 439 і 71 290 і 34* 330 і 78
CD23, % 3,3 і 0,8 3,2 і 0,4 8,0 і 1,2* 5,5 і 0,8**
Иммунорегуляторный индекс 1,7 і 0,2 1,7 і 0,2 2,5 і 0,5 1,8 і 0,2
* Динамика по сравнению с исходным уровнем в группе омализумаба достоверна, р < 0,05. ** Различия по сравнению с контрольной группой достоверны, р < 0,05.
У пациентов, получавших омализумаб, отмечалась положительная динамика спирометрических показателей, снижение частоты обострений (рис. 2), госпитализаций и внеплановых визитов в поликлинику, а также улучшение качества жизни. У всех больных стало возможным снижение дозы ингаляционных ГКС, и в настоящий момент ни один пациент, проходящий лечение омализумабом в нашей клинике, не принимает системных ГКС в качестве базисной терапии. У пациентов, получавших плацебо, достоверных изменений названных показателей выявлено не было.
При исследовании показателей иммунного статуса (табл. 3) на фоне терапии ома-лизумабом произошло достоверное уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови, общей популяции Т-лим-фоцитов (маркер CD3), абсолютного количества CD4-лимфоцитов и активированных В-лимфоцитов (маркер CD23).
Обсуждение
За последнее десятилетие было проведено немало клинических исследований, доказавших положительный эффект терапии омализумабом у больных с неконтролируемой атопической БА среднетяжелого и тя-
■ Исходно
□ За 44 нед терапии
□ За 3 года терапии
Ксолар
Плацебо
Рис. 2. Частота обострений БА у пациентов, получавших омализумаб (&олар) или плацебо. * — различия достоверны, р < 0,05.
желого течения. Лечение моноклональными анти-^Е-антителами уменьшает количество обострений БА, позволяет снизить поддерживающую дозу ГКС, а также сократить потребность в препаратах неотложной помощи [8-10].
Ранее переносимость и безопасность омализумаба (однократно и многократно вводимых доз) были изучены приблизительно у 800 пациентов [8, 12, 13]. В этих исследованиях ни у одного из пациентов не было отмечено симптомов сывороточной болезни. Примерно у 3% пациентов, получавших лечение омализумабом, после введения первой дозы развились уртикарные реакции, которые в большинстве случаев проходили спонтанно и не повторялись при продолжении лечения. На основании этих данных риск осложнений при использовании омализумаба расценивается авторами как минимальный.
Существующий опыт применения ома-лизумаба (Ксолара) показывает, что препарат является относительно безопасным. К наиболее частым нежелательным эффектам, описанным в клинических исследованиях, относятся головная боль и местные реакции на введение препарата (боль, гиперемия, отечность). Анафилактические реакции при применении омализумаба возможны, но возникают редко. При назначении препарата необходимо помнить о том, что омализумабиндуцированная анафилаксия может характеризоваться замедленным началом и длительным развитием симптомов [10].
Омализумаб - препарат для длительной терапии атопической БА [14]. После длительного лечения омализумабом у больных происходит снижение уровня ^Е в сыворотке и уменьшение симптомов БА. При снижении дозы или отмене препарата эти показатели постепенно возвращаются к исходным уровням [15].
Широкое использование омализумаба ограничено его высокой стоимостью, однако его назначение позволяет снизить затра-
ты, связанные с потребностью больных тяжелой БА в высоких дозах ингаляционных ГКС и препаратов неотложной помощи, с частыми госпитализациями и внеплановыми визитами к врачам [16]. Таким образом, омализумаб (Ксолар) является эффективным препаратом в комплексной терапии тяжелой атопической бронхиальной астмы.
Список литературы
1. Бронхиальная астма у взрослых: Клинические рекомендации / Под ред. Чучалина А.Г. М., 2002.
2. Global Initiative for Asthma (GINA). November 2006. http://www.ginasthma.com
3. Принципы диагностики и лечения бронхиальной астмы в реальной клинической практике // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2007. № 3 (26). С. 3-10.
4. Фисенко В.П. Омализумаб (Ксолар): принципы действия, эффективность и безопасность // Пульмонология. 2007. № 5. С. 100-105.
5. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов дыхания / Под ред. Чучалина А.Г. М., 2004.
6. Hanf G., Brachmann I., Kleine-Tebbe J. et al. Omalizumab decreased IgE-release and induced changes in cellular immunity in patients with allergic asthma // Allergy. 2006. V. 61. P. 1141-1144.
7. Noga O., Hanf G., Brachmann I. et al. Effect of omalizumab treatment on peripheral eosinophil and T-lymphocyte function in patients with allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. № 6. P. 1493-1499.
8. Busse W., Corren J., Lanier B.Q. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. № 2. P. 184-190.
9. Hendeles L., Sorkness C.A. Anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab for asthma // Ann. Pharmacother. 2007. V. 41. № 9. P. 1397-1410.
10. Limb S.L., Starke P.R., Lee C.E. et al. Delayed onset and protracted progression of anaphylaxis after omalizumab administration in patients with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. V. 120. № 6. P. 1378-1381.
11. Soler M., Matz J., Townley R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. № 2. P. 254-261.
12. Cruz A.A., Lima F., Sarinho E. et al. Safety of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in allergic patients at risk of geohelminth infection // Clin. Exp. Allergy. 2007. V. 37. № 2. P. 197-207.
13. Humbert M., Beasley R., Ayres J. et al. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy
Тертя моноклональными анти-Ш-антителами
(GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE // J. Allergy. 2005. V. 60. № 3. P. 309-316.
14. Lanier B.Q., Corren J., Lumry W. et al. Omalizumab is effective in the long-term control of severe allergic asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2003. V. 91. № 2. P. 154-159.
15. Corren J., Shapiro G., Reimann J. et al. Allergen skin tests and free IgE levels during reduction and cessation of omalizumab therapy // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. V. 121. № 2. P. 506-511.
16. Belliveau P.P., Lahoz M.R. Evaluation of omalizumab from a health plan perspective // J. Manag. Care Pharm. 2005. V. 11. № 9. P. 735-745.
АТМОСФЕРА
I ///f ^S/7// t’/ t’
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию журналов “Лечебное дело”, “Атмосфера. Пульмонология и аллергология”, “Астма и Аллергия”, “Атмосфера. Кардиология”, “Легкое сердце”, “Атмосфера. Нервные болезни”, “Нервы”, переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ), Стандарты (ATS/ERS) по диагностике и лечению больных ХОБЛ.
J
Журнал "ПСТМП и АЛЛСРГИЯ” - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
В журнале в популярной форме для больных, их родственников и близких рассказывается об особенностях течения бронхиальной астмы и других аллергических заболеваний, современных методах лечения и лекарствах.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб. Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
-Лечебное дело
