CC BY
100
ГИЛ
Оригинальная статья
Т.В. Куличенко, Л.С. Намазова-Баранова, Р.М. Торшхоева, О.Ф. Лукина, Е.А. Вишнева
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Анти-^Е-терапия тяжелой бронхиальном астмы у детей: двухлетний опыт
Контактная информация:
Куличенко Татьяна Владимировна, кандидат медицинских наук, врач аллерголог-иммунолог отделения диагностики и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН, доцент кафедры аллергологии и клинической иммунологии ФППО педиатров ММА им. И.М. Сеченова
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел.: (495) 967-14-21 Статья поступила: 02.02.2010 г., принята к печати: 27.04.2010 г.
В статье обобщается двухлетний опыт лечения омализумабом детей и подростков с тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой. Данное лечение позволило добиться полного контроля болезни у 70% больных и частичного контроля бронхиальной астмы у 30% больных. Анти-^Б-терапия способствует снижению частоты обострений бронхиальной астмы на 77%, а также обращений за экстренной медицинской помощью, вплоть до отсутствия потребности в стационарном лечении по поводу астмы. На фоне 2-летнего лечения улучшались показатели функции легких, в том числе у детей с низкими показателями бронхиальной проходимости даже после приема бронхолитиков. Доза ингаляционных глюкокортикостероидов на фоне лечения омализумабом снижена у 75% больных в 1,5-2,5 раза. Переносимость лечения у всех детей удовлетворительная, ни у кого из больных не отмечено серьезных нежелательных явлений, связанных с препаратом, а также каких-либо системных побочных эффектов. Анти-^Б-терапия является хорошей альтернативой применению у детей с тяжелой атопической бронхиальной астмой высоких и сверхвысоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов.
Ключевые слова: омализумаб, анти-^Б-антитела, резистентная к терапии бронхиальная астма, атопическая бронхиальная астма, лечение, дети, подростки, контроль за бронхиальной астмой.
57
IgE-специфическая иммуномодулирующая терапия уже более 10 лет успешно проводится во многих странах мира. Омализумаб (Omalizumab, Xolair, Novartis Pharma AG, Швейцария) назначается больным среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой. Это лечение сегодня рассматривается как альтернатива лечению пероральными глю-
кокортикостероидами (ГКС) и сверхвысокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Омализумаб представляет собой препарат гуманизированных моноклональных анти-^Е-антител. При введении омализумаба страдающему атопией больному уровень сывороточного ^Е, иногда определяемый как «свободный ^Е», снижается более чем на 96%, что
T.V. Kulichenko, L.S. Namazova-Baranova, R.M. Torshkhoeva, O.F. Lukina, E.A. Vishneva
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Anti-IgE therapy for severe asthma in children: two-year trial
The article summarizes a two-year experience of treating children and adolescents with severe uncontrolled atopic asthma using Omalizumab. This treatment facilitated to achieve full asthma control in 70% of patients and partial control in 30% of patients. Anti-IgE-therapy contributes to reduce the frequency of asthma relapses 77%, and the number of those seeking emergency medical treatment, particularly no need for in-patient asthma care. Thanks to treatment, lung function parameters improve, particularly in children with low bronchial patency parameters even after administration of broncholytics. Thanks to treatment with omalizumab, the dosage of inhalant glucocorticosteroids is reduced 1.5 to 2.5 times in 75% patients. Treatment tolerance in all children is satisfactory, no serious adverse events associated with the medication or any system side effects are registered in patients. Anti-IgE therapy is a good alternative to use of high and ultra-high doses of inhalant glucocorticosteroids in children with severe atopic asthma.
Key words: omalizumab, anti-IgE-antibodies, treatment-resistant asthma, atopic asthma, treatment, children, adolescents, asthma control.
■■■ и
а
-А
Н
Л
Б
ос
.а
га
а
о
сопровождается 73%-м снижением экпрессии Fc-RI рецепторов на базофилах [1, 2]. В результате со временем существенно снижается иммунный воспалительный ответ при контакте с аллергеном [3]. Основными показателями эффективности анти-IgE-терапии (практически во всех исследованиях) стали: снижение частоты обострений бронхиальной астмы, снижение потребности в экстренной медицинской помощи и госпитализациях, уменьшение дозы системных и ингаляционных глюкокортикостероидов, улучшение качества жизни пациентов. Существенно, что многие исследователи солидарны в своих позитивных оценках этого нового вида базисной терапии бронхиальной астмы [4-7].
Подростки 12-18 лет были включены практически во все контролируемые исследования эффективности и безопасности омализумаба [4]. Обобщенные данные 5 рандомизированных контролируемых исследований о лечении омализумабом в течение 28-32 недель свидетельствуют о значимом снижении потребности в глюкокортикостероидах и экстренной медицинской помощи, существенном уменьшении частоты обострений астмы и связанных с ними пропусков школы [8]. У подростков отмечено значимое улучшение показателей функции легких, тогда как у взрослых пациентов существенного улучшения функциональных данных достичь не удается [9].
Первый опыт лечения омализумабом детей 6-12 лет был опубликован Н. М1^гот и соавт. еще в 2001 г. [10]. В это исследование были включены дети 6-11 лет, страдающие среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой, 225 детей получали омализумаб, 109 детей — плацебо. Исследование ставило целью оценить безопасность омализумаба у детей, его влияние на частоту обострений бронхиальной астмы, потребность в ИГКС. После 16 недель стабильной дозы ИГКС на фоне лечения начиналось постепенное снижение дозы стероида до минимально адекватной. В результате оказалось, что дозу ИГКС удалось существенно снизить у большего числа пациентов, получавших омализумаб, чем в группе получавших плацебо. Кроме того, на фоне омализумаба минимально необходимая доза ИГКС была значительно ниже, частота обострений, потребность в экстренной медицинской помощи, количество пропусков школы были меньше, а показатели пикфлоуметрии — выше. Уровень свободного ^Е в сыворотке крови снизился на 95-99%. При этом частота нежелательных явлений в обеих группах не различалась.
В дальнейшем это исследование было продолжено до 52 недель лечения. Результаты были не менее впечатляющими. 81% больных не нуждался в дополнительных противоастматических препаратах на фоне лечения омализумабом. Более 90% тех, кто еще в первые 24 недели исследования смог совсем отказаться от базисной терапии ИГКС, не нуждались в ней и к 52-й неделе лечения. Частота нежелательных явлений не нарастала, анафилактических и иммунокомплексных реакций не было отмечено, уртикарные высыпания имели место у 4,9% больных. Частота обострений бронхиальной астмы оставалась низкой, а 55% детей вообще не имели обострений за весь период анти-^Е-терапии [11].
В мае 2009 г. были опубликованы результаты контролируемого многоцентрового исследования эффективности и безопасности омализумаба в лечении тяжелой и среднетяжелой бронхиальной астмы у детей 6-11 лет. В исследование были включены 576 пациентов, из них 384 получали лечение омализумабом в течение 52 недель. Средняя доза ИГКС в начале исследования составляла 515 мкг в сут по флутиказону. В течение первых 24 недель (доза ИГКС оставалась стабильной у всех больных) отмечено снижение частоты обострений бронхиальной астмы в группе лечившихся омализумабом на 31% по сравнению с группой плацебо. В последующие 28 недель анти-^Е-терапии обострения развивались реже на 43%. В этом исследовании была показана отличная переносимость омализумаба у детей. Профиль его безопасности не отличался от данных, полученных у взрослых и подростков, а частота анафилаксии, кожных высыпаний, в том числе крапивницы, частота местных реакций на инъекции были вдвое ниже, чем в группе плацебо [12, 13]. Полученные результаты исследований позволили сделать выводы об эффективности и безопасности омализумаба у детей с 6 лет.
Возрастные границы применения омализумаба у детей сегодня расширены как в странах Европейского союза, так и в России. Омализумаб может теперь применяться для лечения больных среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой, начиная с 6-летнего возраста. Таблица дозирования омализумаба у детей 6-12 лет имеет отличия от рекомендованного режима дозирования для пациентов старше 12 лет (табл. 1 и 2). Доза препарата для подкожного введения рассчитывается, исходя
58
Таблица 1. Расчет дозы омализумаба (мг) для подкожного введения каждые 4 недели
Исходный уровень (МЕ/мл) Масса тела (кг)
> 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 >125-150
^ 30-100 75 75 150 150 150 150 150 150 300 300
>100-200 150 150 150 300 300 300 300 300
> 200-300 150 150 225 300 300
> 300-400 225 225 300
> 400-500 225 300 Назначается каждые 2 недели
> 500-600 300 300 См. таблицу 2
> 600-700 300
■■■
Таблица 2. Расчет дозы омализумаба (мг) для подкожного введения каждые 2 недели
Исходный уровень IgE (МЕ/мл) Масса тела (кг)
> 20-25 > 25-30 > 30-40 > 40-50 > 50-60 > 60-70 > 70-80 > 80-90 > 90-125 >125-150
^ 30-100
>100-200 Назначается каждые 4 недели См. таблицу 1 225 300
> 200-300 225 225 225 300 375
> 300-400 225 225 225 300 300
> 400-500 225 225 300 300 375 375
> 500-600 225 300 300 375
>600-700 225 225 300 375
> 700-800 225 225 300 375
> 800-900 225 225 300 375 Не назначается
>900-1000 225 300 375
>1000-1100 225 300 375
>1100-1200 300 300
>1200-1300 300 375
из веса и уровня общего ^Е в сыворотке крови больного до начала лечения. Необходимо подчеркнуть, что диапазон уровня ^Е для расчета дозы у детей шире, чем у подростков и взрослых, и составляет в этой возрастной группе 30-1300 МЕ/мл (!). Это очень существенный фактор для отбора детей на анти-^Е-лечение, поскольку уровень ^Е у детей с тяжелой бронхиальной астмой обычно выше, чем у взрослых.
В Научном центре здоровья детей РАМН омализумаб применяется с ноября 2007 г. Анти-^Е-терапию получают подростки с атопической бронхиальной астмой тяжелого персистирующего течения, контроля над которой не удается достичь, несмотря на использование высоких и сверхвысоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с длительнодействующими р2-агонистами.
В течение 2-х лет лечение омализумабом было начато у 25 подростков 12-17 лет, из них более одного года препарат сегодня получают 13 пациентов, 5 больных лечатся уже более 2-х лет. В настоящей публикации мы обобщаем имеющийся у нас опыт применения анти-^Е-терапии для лечения подростков с тяжелой, резистентной к стандартному лечению бронхиальной астмой.
Целью данного исследования является анализ эффективности и безопасности омализумаба в лечении тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмы у подростков.
Дизайн исследования: открытое неконтролируемое исследование.
Критерии включения:
1. Пациенты мужского и женского пола от 12 до 17 лет.
2. Вес 20-150 кг.
3. Общий сывороточный ^Е от 30 до 700 МЕ/мл.
4. Атопический характер бронхиальной астмы, подтвержденный клиническими проявлениями, кожными тестами и/или исследованиями in vitro.
5. Обратимый характер бронхиальной обструкции у пациентов.
6. Неадекватный контроль бронхиальной астмы, несмотря на применение ингаляционных глюкокортикостероидов в высоких дозах в сочетании с р2-агонистами (± антилейкотриеновыми препаратами).
Омализумаб назначался подросткам в соответствии с критериями отбора пациентов для проведения анти-IgE-терапии [14]. Через 12 недель от первой инъекции препарата, согласно Формуляру ЕС по увеличению потенциальной пользы и снижению потенциальных рисков при лечении омализумабом, а также с учетом инструкции о применении препарата, принималось решение о целесообразности продолжения лечения.
Дозирование: омализумаб (75-375 мг) назначался подкожно каждые 2 или 4 недели. Индивидуальная доза рассчитывалась в зависимости от веса тела и уровня общего сывороточного IgE при первичном обследовании пациента перед началом лечения [14].
Эффективность омализумаба оценивалась по изменению следующих показателей:
• частота клинически значимых обострений бронхиальной астмы (БА) у подростков (снижение показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объема форсированного выдоха (ОФВ1) менее 60% должного; двукратное повышение потребности в р-агонистах в течение не менее 3-х дней; учащение ночных симптомов до 2-х раз в неделю, потребность в системных глюкокортикостероидах);
• частота госпитализаций по поводу БА (в течение года лечения);
о
■Н
О
CN
О
о
*
<
Q.
<
е
о;
§
а
т
S
Q.
5
S
ш
59
■■■ и
Таблица 3. Характеристика больных, получающих омализумаб в Научном центре здоровья детей РАМН (п = 25, март 2010)
в
-А
Н
Л
S3
ОС
J
га
а
о
Возраст 13,9 і 1,9 лет
Мальчики / девочки 14/9
Длительность БА 10,6 і 2,4 года
Атопический дерматит 7 (28%)
Круглогодичный аллергический ринит 25 (100%)
Поллиноз 20 (80%)
Пищевая аллергия 8 (32%)
Доза ингаляционных ГКС (по ФП) 778,4 і 268,4 мкг
Применение системных ГКС 11 (44%)
Применение АЛТР 5 (20%)
Общий 431,1 МЕ/мл
Примечание.
БА — бронхиальная астма; ГКС — глюкокортикостероиды; ФП — флутиказона пропионат; АЛТР — антагонисты лейкотриеновых рецепторов.
Рис. 1. Специфическая сенсибилизация у подростков, получающих омализумаб (n = 25)
%
100-| 96 gG 80 -70 -60 -5G 4G 30 -2G 1G G
s SS&S 4 *
Рис. 2. Контроль над бронхиальной астмой на фоне лечения омализумабом
100—
£ 90
х" 80 .й
Ї 70 § 60 о 50
“ 40
0
® 30
1 20 * 10
0 мес 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес 15 мес 18 мес 21 мес 24 мес n = 25 n = 21 n = 19 n = 14 n = 13 n = 11 n = 8 n = 6 n = 5
I Полный контроль □ Частичный контроль □ Нет контроля
• динамика показателей функции легких (каждые 3 месяца);
• динамика показателей теста по контролю над астмой (АСТ-теста) (каждые 3 месяца);
• снижение дозы ингаляционных глюкокортикостероидов на фоне лечения — по общепринятому стандарту уменьшения объема базисной терапии при поддержании контроля над бронхиальной астмой не менее 3-х месяцев (GINA).
Безопасность омализумаба оценивалась по следующим проявлениям:
• развитие серьезных нежелательных явлений, в том числе системных побочных реакций на препарат;
• развитие местных реакций на введение препарата. Характеристика пациентов. Анти-^Е-лечение получали 16 мальчиков и 9 девочек в возрасте 12-17 лет; у большинства подростков первые симптомы бронхиальной астмы появились уже в первые годы жизни, что характерно для тяжелого течения болезни (табл. 3). Все пациенты имели сочетанную аллергическую патологию: у всех был диагностирован аллергический ринит, у 80% — поллиноз, у трети — атопический дерматит и пищевая аллергия. 5 из 25 подростков имели анафилактические реакции в анамнезе, в основном обусловленные пищевой аллергией или синдромом пищевой аллергии. Все больные получали базисную комбинированную терапию в высоких дозах (не менее 500 мкг в сут по флутиказону пропионату). Средняя доза ИГКС на момент начала анти-IgE-лечения составила 778,4 мкг по флутиказону пропионату. 5 подростков, помимо ингаляционной комбинированной терапии, получали монтелукаст. Почти половина больных получала системные ГКС короткими курсами для купирования обострений бронхиальной астмы в течение года, предшествующего началу лечения омализумабом. Уровень общего IgE в сыворотке крови у большинства больных значительно превышал нормальные показатели, в связи с чем более половины наших пациентов получали омализумаб каждые 2 недели. Все больные имели верифицированную атопическую бронхиальную астму. Спектр специфической сенсибилизации к аллергенам представлен на рис. 1.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
На момент начала лечения омализумабом, согласно критериям включения, бронхиальная астма имела неконтролируемое течение у всех больных. На фоне лечения уже через 12 недель (3 месяца анти-^Е-терапии) полный контроль болезни удалось достичь у 9 больных (43%), частичный контроль — у 9 (43%), астма оставалась неконтролируемой у 3 пациентов (14%). Спустя полгода лечения более половины больных полностью контролировали свою болезнь; при более длительном лечении омализумабом у 2/3 больных сохраняется полный контроль над астмой (рис. 2).
Достижение контроля над бронхиальной астмой можно рассматривать первой задачей анти-^Е-лечения. Несмотря на весьма впечатляющую эффективность данной терапии, не следует завышать ожидания от нее. Мы подчеркиваем, что, прежде всего, — это базисная терапия, которая должна помочь в достижении контроля болезни, чего не было на всех предыдущих этапах лечения. Несомненно, именно объективная оценка степени контроля над болезнью, осуществляемая врачом в динамике, позволяет принимать решение в дальнейшем об измене-
60
0
■■■
Рис. 3. Частота обострений бронхиальной астмы у подростков, получающих омализумаб (п = 13) в Научном центре здоровья детей РАМН
Рис. 4. Частота госпитализаций по поводу бронхиальной астмы у подростков, получающих омализумаб (п = 13) в Научном центре здоровья детей РАМН
3,48
- \ А - 77%, р < 0,001
- 0,8
-
1 год до лечения
1 год на фоне лечения
0,6 0,56
0,5
0,4 0,3 82%, р < 0,001
,2 ,1 0, 0, 0,1
0
1 год до лечения 1 год на фоне лечения
0
нии объема базисной терапии. Достижение контроля болезни для больных — это возможность не только жить без дополнительных обращений к врачу, но и реализовывать свои социальные, интеллектуальные, творческие и спортивные интересы.
Частота клинически значимых обострений бронхиальной астмы на фоне лечения омализумабом в течение года снизилась на 77% по сравнению с предшествующим лечению годом (рис. 3). На втором году лечения частота обострений астмы оставалась невысокой. Существенно снизилась и частота госпитализаций детей, связанных с обострениями болезни (рис. 4). Дети, получавшие омализумаб, госпитализировались в стационар только в течение первых недель лечения, когда эффект препарата еще нельзя было считать достигнутым. После 12 недель лечения госпитализаций в связи с обострениями болезни у наблюдавшихся нами пациентов не было (рис. 5).
Системные ГКС для купирования обострений бронхиальной астмы в течение года, предшествовавшего лечению омализумабом, эпизодически получали 40% наших пациентов. В первые 12 недель лечения двум больным назначался преднизолон коротким курсом до 3-х дней перорального приема, в дальнейшем же потребности в применении системных ГКС у пациентов не отмечалось (см. рис. 5).
Уменьшение частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы на фоне лечения омализумабом способствовало и снижению потребности в экстренной медицинской помощи, в том числе потребности во внеплановых визитах к врачам (см. рис. 5). При лечении омализумабом уменьшается необходимость применения антигистаминных препаратов, топических ГКС, в том числе назальных средств, для купирования обострений поллиноза, аллергического ринита и атопического дерматита. Перечисленные здесь критерии эффективности анти-^Е-терапии, такие как потребность в стационарном лечении, обращение за неотложной медицинской помощью, а также уменьшение
потребности в дополнительных лекарственных средствах, характеризуют экономическую составляющую лечения. Учитывая высокую стоимость омализумаба, вопрос об экономической эффективности остается открытым и нуждается в дополнительном анализе.
Уже после 3-х месяцев лечения омализумабом отмечается достоверный прирост скоростных показателей бронхиальной проходимости (рис. 6). В дальнейшем, как через 6 месяцев лечения, так и через 2 года, функция легких остается стабильной, достоверно более высокой по сравнению с исходной. Отсутствие существенных коле-
Рис. 5. Потребность в медицинской помощи и лекарствах на фоне лечения омализумабом
100
9080' 70-[" 60-| 50-
I 403
: 3020100
1 год 0-6 мес 6-12 мес
до лечения лечения лечения
12-18 мес 18-24 мес лечения
□ Применение сГКС
□ Внеплановые визиты к врачу
□ Госпитализации
□ Потребность в антигистаминных средствах
□ Потребность в назальных ГКС
О
1
о
О
о
*
<
Р
<
е
о
ш
т
5
Р
5
Ш
Примечание.
сГКС — системные глюкокортикостероиды.
61
■■■
Рис. 6. Показатели функции легких на фоне лечения омализумабом
Рис. 7. Показатели АСТ-теста и доза ингаляционных глюкокортикостероидов на фоне лечения омализумабом
Примечание.
ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; %Д — % от должного.
Примечание.
ИГ^ — ингаляционные глюкокортикостероиды; ФП — флутиказона пропионат.
R
J
I-
га
S3
ос
j
га
а
о
баний показателей бронхиальной проходимости отмечается несмотря на то, что в течение 2-х лет наблюдения многие больные пережили как минимум один период возможного сезонного обострения (напомним, что 80% наших пациентов страдает поллинозом).
Известно, что показатели функции легких у детей значительно выше, чем у взрослых, и хуже коррелируют с частотой и степенью тяжести обострений бронхиальной астмы [15]. По данным ВасИапег и соавт., среднее значение показателя ОФВ1 у детей с легкой астмой составляет 95,1, у детей со среднетяжелой астмой — 90,2, у пациентов с тяжелым течением болезни — 83,8% от должного. У части пациентов в исследуемой группе исходные показатели ОФВ1 также были в пределах нормы, снижение их отмечалось в периоды обострений бронхиальной астмы. У подростков с исходно низкими показателями ОФВ1 прирост абсолютного и относительного значения этого параметра оказался весьма существенным. Интересно, что у некоторых из них в течение многих лет до начала терапии омализумабом никогда не отмечалось нормальных значений скоростных показателей, несмотря на постоянное лечение комбинированными противоастматически-ми препаратами.
Исследования у взрослых пациентов с бронхиальной астмой показали, что наибольшую пользу от анти-^Е-терапии могут получить больные с низкой функцией легких (ОФВ1 < 60% должного), а также больные часто нуждающиеся в экстренной медицинской помощи или получающие высокие дозы ИГКС [16]. По-видимому, этот вывод может быть актуальным и для подростков. Бронхиальная астма — медленно прогрессирующее заболевание. С течением времени у больных происходит ремоделирование дыхательных путей, наиболее существенно выраженное при тяжелой бронхиальной астме у взрослых. Возможно, у детей структурные изменения в дыхательных путях могут быть менее выраженными.
На сегодняшний день известно, что ИГ^, в том числе и раннее начало лечения ими, не изменяют течения болезни, не предотвращают прогрессирование структурных изменений в бронхах. Cегодня высказываются осторожные предположения о возможной модификации течения бронхиальной астмы на фоне длительного лечения омализумабом. Можно ли рассматривать в этой связи омализумаб как препарат, предотвращающий прогрессирование астмы, покажет время.
Cyбъективная оценка больными степени контроля над бронхиальной астмой на фоне лечения омализумабом была проанализирована на основании результатов ACT-теста в динамике. Так же, как и в случае с динамикой показателей функции легких, мы видим, что суммарный балл в ACT-тесте значимо возрастает после первых трех месяцев лечения омализумабом, и в дальнейшем результат остается довольно стабильным (рис. 7).
Доза ингаляционных глюкокортикостероидов в процессе лечения омализумабом была постепенно снижена в среднем в 2 раза у 10 из 1З подростков, получающих омализумаб более года, и у всех больных, получающих анти-^Е-терапию более 1,5 лет (см. рис. 7). У 4-х детей доза ИГ^ была снижена на 75%. Уменьшение дозы системных и ингаляционных глюкокортикостероидов является второстепенной, но весьма значимой задачей лечения омализумабом.
Логика базисной противоастматической терапии сегодня основана на следующей последовательности действий врача: достижение и длительное поддержание контроля над болезнью ^ уменьшение объема базисной терапии. Ни в одном случае мы не форсировали снижение дозы ИГ^ у наших пациентов, первые шаги в реализации принципа «step down» предпринимали обычно не ранее, чем через 6 месяцев от начала анти-^Е-лечения, при условии стабилизации состояния и полного контроля над астмой. Новое повышение дозы ингаляционной базис-
62
Ксолар
омализумаб
Антитела к IgE для достижения контроля над бронхиальной астмой
Цель терапии бронхиальной астмы -достижение контроля над заболеванием1
.V * ■I
< . «V
Вы можете кардинально изменить жизнь Ваших пациентов с атопической бронхиальной астмой2
к. 1м''
I/
КСОЛАР/XOLAIR®
Лекарственная форма. Омализумаб. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг. 1 флакон содержит 150 мг ома-лизумаба (гуманизированные моноклональные антитела, полученные на основе рекомбинантной ДНК). Показания. Лечение персистирующей атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ингаляционных глюкокортикостероидов у пациентов 12 лет и старше. Дозы и способ применения. В зависимости от исходной концентрации IgE (МЕ/мл) и массы тела пациента (кг) рекомендуемая доза препарата составляет от 75 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 недели. Противопоказания. Повышенная чувствительность к омализумабу или к любому другому компоненту препарата. Предосторожности. Препарат не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса. После начала лечения Ксоларом не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные глюкокортикостероиды. Соблюдать осторожность при применении у больных с нарушениями функции печени и/или почек, с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, связанными с накоплением иммунных комплексов, с сахарным диабетом, с риском развития гельминтных инфекций, с синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахаразы-изомальтазы (содержание сахарозы в 150 мг препарата составляет 108 мг, в 75 мг - 54 мг), при развитии системных аллергических реакций (включая анафилактические реакции), при беременности и в период лактации. Побочное действие. В ходе клинических исследований редко отмечались следующие серьезные нежелательные реакции: ангионевротический отек, анафилактические реакции и другие аллергические реакции, бронхоспазм. На фоне терапии Ксоларом в клинической практике наблюдались следующие серьезные нежелательные явления (отдельные сообщения): аллергический грануломатозный ангиит, тяжелая идиопатическая тромбоцитопения. Очень часто (у детей): гипертермия, головная боль. Часто: головная боль, реакции в месте введения препарата, отечность, эритема, зуд и головная боль. Иногда: головокружение, сонливость, парестезии, синкопальные состояния, постуральная гипотензия, приливы, фарингит, кашель, тошнота, диарея, диспепсия, крапивница, сыпь, повышенная фоточувствительность, увеличение массы тела, повышенная утомляемость, отек рук, гриппоподобный синдром. Редко: гельминтные инфекции, отек гортани. При применении Ксолара в клинической практике отмечались: алопеция, артралгия, миалгия и опухание суставов. Форма выпуска. Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 150 мг, в комплекте с растворителем - вода для инъекций. Один флакон с лиофилизатом в комплекте с одной ампулой с растворителем и с инструкцией по применению в картонной пачке. Примечание для врача. Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкцией по применению.
Регистрационное удостоверение ЛСР - 000082 от 29.05.2007
НОВАРТИС ФАРМА АГ, ШВЕЙЦАРИЯ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Available at: www.ginasthma.org, 2008.
2. Humbert M, Beasley R, Ayres J, et al. Benefits of omallzumab as add-on therapy In patients with severe persistent asthma who are Inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005;60:309-316.
Полную информацию о препарате КСОЛАР можно получить в ООО «Новартис ФАРМА»
115035, г. Москва, ул. Садовническая, 82, стр. 2; тел.: (7 495) 967 1270; факс: (7 495) 967 1268; www.novartis.ru
NOVARTIS
■■■ и
Таблица 4. Безопасность лечения омализумабом: собственный 2-летний опыт
Нежелательные явления Количество больных
Серьезные нежелательные явления 0
Анафилаксия 0
Крапивница 0
Эритема > 3 см после инъекции (купировалась через 0,5-3 ч после введения препарата) 3
Зуд, сыпь (высыпания прекратились после повторных введений препарата и вряд ли были связаны с ним) 1
Тромбоцитопения 0
Сывороточная болезнь 0
Примечание.
Количество больных — 25 человек. NB! Количество инъекций препарата — более 1500.
ной терапии оказалось необходимым у двух больных
для улучшения контроля в период сезонного обострения
к болезни.
л
55 Безопасность лечения омализумабом оценивалась
5 по наличию/отсутствию серьезных нежелательных явле-
и ний, связанных с введением препарата, а также с разви-
5 тием местных и общих реакций, вероятно, обусловленных
и препаратом (табл. 4). Мы не отмечали серьезных нежела-
£ тельных явлений на омализумаб в течение всего периода
а применения этого лекарственного средства в нашем цен-
0 тре. Необходимо подчеркнуть, что при общем малом коли-
честве больных, получающих анти-^Е-терапию, общее количество инъекций омализумаба за 2 года работы превысило 1500. Ни у кого из больных не было отмечено анафилаксии, крапивницы, ангионевротического отека, а также общих неблагоприятных реакций. У нескольких больных, особенно у пациентов с избыточной массой тела и хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой, отмечались выраженные местные реакции непосредственно в месте инъекционного введения препарата. Следует заметить, что омализумаб — это вязкий густой раствор, медленно распределяющийся в подкожной клетчатке, вводится в максимальном объеме 1,2 мл, в связи с чем образование небольшой папулы или уплотнения диаметром до 1,5-2 см в месте инъекции и сохранение ее в течение 20-60 минут вряд ли можно считать выраженной местной реакцией. Субъективных неприятных ощущений у больных в связи с этим, как правило, не возникает.
Описание клинического случая
Владислав Д., направлен на лечение омализумабом в возрасте 13 лет в марте 2008 г. Жалобы при обращении на приступы удушья 3-5 раз в неделю, в том числе до 2 раз в неделю по ночам, низкую переносимость физической нагрузки, ежедневную потребность в сальбутамоле от 1 до 3 раз в сутки. В этот период получал комбинированную базисную терапию: Серетид 250/25 мкг 4 инг/сут + Фликсотид 250 мкг + Сингуляр
5 мг/сут. Короткие курсы преднизолоном 2-4 раза в год мальчик получал при обострениях астмы. За 2 месяца до начала лечения в Научном центре здоровья детей РАМН он был госпитализирован в стационар в связи с обострением астмы.
При поступлении установлен диагноз: «Бронхиальная астма, атопическая, тяжелого персистирующего течения, неконтролируемая. Круглогодичный аллергический ринит, поллиноз. Экзогенно-конституциональное ожирение (ИМТ 25 кг/м2)».
Из анамнеза: ребенок от матери, страдающей хроническим гломерулонефритом, у отца круглогодичный аллергический ринит, у дяди по линии отца бронхиальная астма. Перинатальный анамнез не отягощен. Весо-ростовые показатели при рождении средние. С первых месяцев жизни до 1 года у мальчика отмечались проявления атопического дерматита. С 1 года начал рецидивировать обструктивный бронхит на фоне ОРИ; заболевания протекали с дыхательной недостаточностью 1-2 степени; неоднократно был госпитализирован по этому поводу. В 2 года диагностирована бронхиальная астма. Назначались курсы лечения Задитеном, затем Инталом. С 4-х лет начал получать базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами. В связи с недостаточным контролем болезни с 5 лет к терапии ИГКС был добавлен пролонгированный теофиллин, а с 7 лет — фиксированная комбинация флутиказона пропионата с сальметеро-лом в дозе до 750 мкг в сутки по флутиказону. С 9 лет доза ингаляционного глюкокортикостероида в комбинации была увеличена до 1000 мкг в сутки в связи с отсутствием контроля над бронхиальной астмой. Приступы затрудненного дыхания провоцировались интеркуррентными инфекциями, физической нагрузкой, резкими запахами, контактом с пылью. Тяжелые обострения развивались осенью и весной в период цветения деревьев. При поступлении в стационар доза ингаляционных глюкокортикостероидов в составе комбинированной терапии составляла 1250 мкг по флутиказону пропионату в сутки. Часто пропускал школьные занятия по причине болезни; внеплановые визиты к аллергологу и педиатру по месту жительства — ежемесячные, иногда более 2-х раз в месяц.
При обследовании в клинике: уровень общего 652 МЕ/мл, выявлена сенсибилизация к бытовым, пыльцевым аллергенам ++++/+++. Показатели функции внешнего дыхания: ОФВ1 72% должного, после Сальбутамола — 95% (+550 мл); ИТ — 76%, бронхиальное сопротивление — 277%. Результат АСТ-теста 20 баллов (у мальчика всегда «все хорошо») (рис. 8).
В связи с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, несмотря на комбинированную терапию высокими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов в сочетании с длительнодействующими р2-агонистами и ингибиторами лейкотриеновых рецепторов, в клинике был назначен омализумаб (Ксолар) в дозе 375 мг каждые 2 недели. Доза рассчитана, исходя из веса пациента (60 кг) и уровня ^Е (652 МЕ/мл).
На фоне лечения омализумабом достоверный прирост функциональных показателей внешнего дыхания был достигнут уже после первых 3 месяцев лечения. Первый сезон весеннего цветения в мае 2008 г. (лечение начато за 8 недель до начала сезона цветения) мальчик перенес с обострением астмы, по поводу чего в течение 3 дней
64
■■■
получал преднизолон перорально. В дальнейшем состояние постепенно стабилизировалось. Через 6 месяцев лечения доза флутиказона пропионата в составе комбинированной терапии была снижена до 1000 мкг, через 1,5 года лечения при хорошем контроле болезни, отсутствии обострений, стабильно высоких показателях функции внешнего дыхания доза флутиказона была снижена до 500 мкг в сутки (см. рис. 8). Мальчик начал заниматься спортом, увлекся хоккеем, посещает тренировки 3-4 раза в неделю, физические нагрузки переносит хорошо. На протяжении последнего полугодия лечения практически отсутствует потребность в сальбутамоле, приступы затрудненного дыхания развиваются не чаще 1-2 раз в месяц, исчезли ночные приступы удушья. Мальчик вырос на 10 см за период наблюдения, индекс массы тела снизился до 19 кг/м2. Побочных реакций на лечение омализумабом не отмечается. Лечение позволило достичь полного контроля над бронхиальной астмой, справиться с ожирением, отказаться от использования сверхвысоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов, уменьшить потребность в обращениях к врачам и лекарствам, а также реализовать давнюю мечту — стать хоккейным вратарем.
Приведенные данные собственного опыта применения анти-^Е-терапии у детей и подростков, страдающих тяжелой неконтролируемой атопической бронхиальной астмой, показывают ее высокую эффективность при весьма удовлетворительном профиле безопасности. Омализумаб позволяет решить проблему контроля над болезнью для наиболее тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов.
Авторы статьи выражают искреннюю признательность и благодарность всему коллективу различных клини-
Рис. 8. Клинический пример. Динамика показателей функции внешнего дыхания, АСТ-теста и дозы ИГКС у пациента на фоне лечения омализумабом в течение 2-х лет
Примечание.
ФВД — функция внешнего дыхания; ФП — флутиказона пропионат; ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; АСТ-тест — тест по контролю над астмой; ОФВ±-постБД — объем форсированного выдоха после бронходилататора.
ческих подразделений и лабораторий Научного центра здоровья детей РАМН, терпеливо и кропотливо участвовавших в лечении и обследовании детей, чьи истории болезни и жизни здесь описаны.
0
1
0
2
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Djukanovic R., Wilson S., Kraft M. et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004; 170: 583-593.
2. MacGlashan D., Bochner B., Adelman D. et al. Down-regulation of FceRI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody therapy // J. Immunol. — 1997; 158: 1438-45.
3. Soresi S., Togias A. Mechanisms of action of anti-immunoglobulin E-therapy // Allergy Asthma Proc. — 2006; 27: 15-23.
4. Walker S., Monteil M., Phelan K. et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006; Issue 2. Art. No.: CD003559.
5. Busse W., Corren J., Lanier B. Q. et al. Anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody for the treatment of severe allergic asthma // J. of Allergy and Clinical Immunology. — 2001; 108 (2): 184-90.
6. Soler M., Matz J., Townley R., Buhl R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // European Respiratory Journal. — 2001; 18: 254-61.
7. Holgate S., Chuchalin A., Hebert J. et al. Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma // Clin. Exp. Allergy. — 2004; 34: 632-638.
8. Pollard S. J. et al. Effect of omalizumab on measures of control in adolescents with moderate-severe persistent asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 2007; 119 (1): 10.
9. Milgrom H. et al. Effect of omalizumab on need for rescue steroid bursts in adolescent asthmatics — a pooled analysis // Ann. Allergy Asthma Immunol. — 2007; 98 (1): 79.
10. Milgrom H., Berger W., Nayak A. et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) // Pediatrics. — 2001; 108: 36.
11. Berger W., Gupta N., McAlary M., Fowler-Taylor A. Evaluation of long-term safety of the anti-IgE antibody, omalizumab, in children with allergic asthma // Annals of Allergy Asthma and Immunology. — 2003; 91: 182-188.
12. Milgrom H. et al. Add-on omalizumab significantly reduces exacerbation rates in children with inadequately controlled moderate-to-severe allergic (IgE-mediated) asthma. — ATS, 2009; PD 06.
13. Milgrom H. et al. Safety of omalizumab in children with inadequately controlled moderate-to-severe allergic (IgE-mediated) asthma. — ATS, 2009; PD 07.
14. Xolair® prescribing information. Genentech., Inc. April, 2006.
15. Bacharier L.B. et al. Effects of treatment with anti-immunoglobulin E antibody omalizumab on airway inflammation in allergic asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004; 170(6): 583-93.
16. Bousquet J., Wenzel S., Holgate S. et al. Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma // Chest. — 2004; 125: 1378-86.
О
Л
О
К
А
5
Р
А
Є
к
ЕСК
T
И
Р
ТРА
И
Е
65
