CC BY
71
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
© Коллектив авторов, 2012
A.A. Баранов, Л.С. Намазова-Баранова, Т.В. Куличенко, Р.М. Торшхоева, О.Ф. Лукина
АНТИ-IgE-ТЕРАПИЯ ТЯЖЕЛОЙ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ*
ФГБУ «Научный центр здоровья детей РАМН», Москва
В статье представлен двухлетний опыт анти-IgE-лечения тяжелой бронхиальной астмы (БА) у детей и подростков. Омализумаб позволяет решить проблему контроля над болезнью для наиболее тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов, а также отказаться от применения у них сверхвысоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов. Полного контроля болезни или выраженного улучшения удается достичь у 75% больных, эффект в большинстве случаев значимо нарастает в первые 6 месяцев лечения и является стабильным в дальнейшем на фоне лечения, обеспечивая хорошее качество жизни и нормальные показатели функции внешнего дыхания. Однако признаки гиперинфляции легких у детей и подростков, наиболее вероятно характеризующие тяжесть структурных изменений на фоне БА, сохраняются в течение длительного времени, несмотря на клиническое улучшение.
Ключевые слова: бронхиальная астма, анти-IgE-лечение, подростки, дети, омализумаб, контроль болезни, качество жизни, показатели функции внешнего дыхания.
Two-year experience of anti-IgE therapy of children and adolescents with severe bronchial asthma (BA) is presented. Omalizumab solves problem of control in cases of severe asthma, resistant to routine therapy, and permutes to refuse therapy by highest doses of inhaled corticosteroids. Complete asthma control or significant improvement were reached in 75% of cases. Effect increased significantly in first 6 months of therapy and was stable below, providing high life quality of patient and normal spirometric parameters. Nevertheless signs of pulmonary hyperinflation, characterizing structural lung changes due to BA, persisted during long time in examined children and adolescents, in spite of clinical improvement.
Key words: bronchial asthma, anti-IgE therapy, adolescents, children, Omalizumab, asthma control, life quality, spirometric parameters.
^Е-специфическая иммуномодулирующая терапия является относительно молодым направлением в лечении аллергических болезней, в ряде стран мира она успешно проводится уже более
10 лет. В России моноклональные антитела к IgE (Omalizumab, Xolair®, Novartis Pharma AG, Швейцария) были одобрены для клинического использования с мая 2007 г. Омализумаб реко-
Контактная информация:
Куличенко Татьяна Владимировна - к.м.н., врач аллерголог-иммунолог, доц. каф. аллергологии
и клинической иммунологии ФППО педиатров Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119991 г. Москва, Ломоносовский пр-кт, 2/62
Тел.: (499) 134-08-39, E-mail: Tkulichenko@yandex.ru
Статья поступила 10.01.12, принята к печати 30.01.12.
* Благодарность коллегам. В статье проанализирован имеющийся на сегодняшний день опыт анти-^Е-лечения детей и подростков с тяжелой атопической бронхиальной астмой. Работа с этими пациентами проводится при тесном сотрудничестве различных клинических и диагностических подразделений ФГБУ «НЦЗД РАМН». Авторы выражают искреннюю признательность всем сотрудникам, принимавшим непосредственное участие в обследовании и лечении пациентов: д.м.н., проф., члену-корр. РАМН Балаболкину И.И., д.м.н., проф. Таточенко В.К., к.м.н. Реутовой В.С., к.м.н. Кожевниковой О.В., к.м.н. Вишневой Е.А., к.м.н. Алексеевой А.А., к.м.н. Томиловой А.Ю., к.м.н. Кудрявцевой А.В., к.м.н. Кувшиновой Е.Д., врачам Бараннику В.А., Патрушевой Ю.С.
мендован для больных среднетяжелой и тяжелой резистентной атопической бронхиальной астмой (БА) на уровне 5-й ступени базисной противоаст-матической терапии. Это лечение сегодня рассматривается как альтернатива лечению пероральны-ми глюкокортикостероидами (ГКС) и сверхвысокими дозами ингаляционных ГКС (ИГКС). В 2009 г. (в РФ с 2010 г.) были расширены возрастные границы для назначения омализумаба. Анти-^Е-терапия показана детям с 6 лет, подросткам и взрослым, страдающим атопической БА тяжелого и среднетяжелого персистирующего течения, контроля над которой не удается достичь, несмотря на использование высоких доз ИГКС в сочетании с длительно действующими в2-агонистами (ДДБА), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР) [1].
Опыт длительного анти-^Е-лечения детей ограничен единичными публикациями преимущественно из стран Европейского Сообщества и в основном не превышает 1 год наблюдения, что не дает возможности полностью оценить этот метод лечения, особенно его длительный эффект [2-5].
В Научном центре здоровья детей РАМН ома-лизумаб применяется с ноября 2007 г. В данной работе обобщен первый и наиболее обширный российский опыт применения анти-^Е у детей и подростков с тяжелой, резистентной к стандартному лечению БА. Пациенты получали бесплатное лечение омализумабом на основе высокотехнологичной медицинской помощи.
Исследования показывают, что тяжелая БА плохо контролируется у трети больных, несмотря на комбинированное лечение ИГКС и ДДБА [6]. При этом добавление к терапии пероральных ГКС позволяет улучшить контроль еще лишь у 7% больных [7]. Высокая стоимость лечения омали-зумабом, а также необходимость одного или двух визитов к врачу ежемесячно для инъекционного введения препарата оправданы у больных, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи и страдающих неконтролируемой БА, несмотря на применение высоких доз ингаляционных и/или системных ГКС. Отбор больных для лечения омализумабом в этой связи предполагает наличие определенного равновесия между медико-социальной пользой и экономической целесообразностью этой терапии [8].
Целью данного открытого неконтролируемого исследования являлся анализ эффективности и безопасности омализумаба в лечении тяжелой персистирующей неконтролируемой БА у детей и подростков.
Материалы и методы исследования
Отбор больных для анти-^Е-терапии омали-зумабом осуществляли на основании результатов клинико-инструментального обследования, имевшего целью верифицировать атопический харак-
тер болезни, приверженность лечению, исключить альтернативные диагнозы и коморбидные состояния, определяющие резистентность к стандартной противоастматической терапии. С этой целью были обследованы 48 пациентов, направленных на лечение в связи с тяжелой неконтролируемой БА. 16 из них анти-^Е-терапия не была назначена: у 4 детей тяжесть состояния была обусловлена сопутствующей неатопической патологией (эпилепсия, гипервентиляционный синдром, состояние после эзофагогастрофундоплика-ции по Ниссену, высокий гастроэзофагеальный рефлюкс), у 4 детей состояние стабилизировалось после коррекции дозы стандартной базисной терапии; у 8 детей низкий уровень контроля болезни был связан с низкой приверженностью лечению, а не с резистентностью к терапии.
Назначение омализумаба следует рассматривать лишь для пациентов с убедительными данными в пользу IgE-опосредованной БА, поскольку атопия - единственный и самый верный предиктор успешности анти-^Е-лечения. Реальная практика отбора осложняется тем, что пациенты с тяжелой БА не являются однородной популяций, резистентная БА включает разные фенотипы с различным ответом на разные виды лекарст-вен-ной терапии. Кроме того, именно при тяжелой БА особенно часто выявляются коморбидные состояния, иногда неразделимо переплетающиеся с основным заболеванием. При отборе больных для анти-^Е-терапии далеко не всегда можно однозначно предположить дальнейший успех лечения. Для пациентов с сопутствующими болезнями мы оценивали вклад коморбидных состояний в тяжесть течения и резистентность к стандартной терапии БА, начать адекватное их лечение и только затем решать вопрос о целесообразности назначения иммунобиологических препаратов.
В течение 2 лет лечение омализумабом было начато у 32 детей и подростков 9-17 лет, в статье представлен опыт лечения более одного года у 19 пациентов и более 2 лет - у 9 больных (на момент анализа у 4 пациентов длительность лечения была несколько меньше года).
Критерии включения пациентов в исследование:
1) пациенты мужского и женского пола от 12 до 17 лет (с февраля 2010 г. включались дети старше 6 лет);
2) масса тела пациентов 20-150 кг (в соответствии с правилами дозирования омализумаба [1]);
3) содержание общего IgE в сыворотке крови от 30 до 700 МЕ/мл у подростков и от 30 до 1300 МЕ/мл у детей 6-12 лет (уровень общего IgE ограничен указанным диапазоном в соответствии с правилами дозирования омализумаба [1]);
4) атопический характер БА, подтвержденный клиническими проявлениями, кожными тестами и/или исследованиями in vitro;
5) обратимый характер бронхиальной обструкции;
6) неадекватный контроль БА, несмотря на при-
Таблица 1
Характеристика больных, получавших омализумаб
Возраст к началу лечения, годы 13,5 (12-15,5)*
Мальчики/девочки, п 19/13
Длительность БА, годы 12 (9,5-12)
Сопутствующая атопия:
атопический дерматит, п (%) 11/32(34)
круглогодичный аллергический ринит, п (%) 32/32 (100)
поллиноз, п (%) 26/32 (81)
пищевая аллергия, п (%) 13/32 (41)
крапивница, п (%) 7/32 (22)
анафилаксия, п (%) 8/32 (25)
лекарственная аллергия, п (%) 9/32 (28)
Доза ИГКС, мкг/сут, по ФП 1000(500-1000)
Применение системных ГКС 13/32 (41)
Применение АЛТР 6/32 (19)
Общий ]£Е, МЕ/мл 432 (219-865)
* Количественные переменные представлены медианой и квартилями.
менение ИГКС в высоких дозах в сочетании с ДДБА (±АЛТР).
Омализумаб назначали подросткам в соответствии с критериями отбора пациентов для проведения анти-^Е-терапии [1]. Через 12 недель от первой инъекции препарата согласно «Формуляру ЕС по увеличению потенциальной пользы и снижению потенциальных рисков при лечении ома-лизумабом» принимали решение о целесообразности продолжения лечения.
Омализумаб (75-375 мг) назначали подкожно каждые 2 или 4 недели. Индивидуальную дозу рассчитывали при помощи рекомендованных таблиц дозирования препарата в зависимости от массы тела и уровня общего сывороточного ^Е при первичном обследовании пациента перед началом лечения [1]. На сегодняшний день опыт самостоятельного применения омализумаба больными отсутствует. Назначение и введение препарата осуществляли в соответствии с правилами, принятыми для иммунобиологических препаратов.
Критериями эффективности омализумаба являлись следующие:
• снижение частоты клинически значимых обострений БА. Клинически значимым считали обострение БА при наличии одного или нескольких следующих признаков:
- снижение показателей пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объема форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1) менее 60% от должной величины;
- повышение потребности в р-агонистах и/или дозы ИГКС в 2 раза в течение не менее 3 дней;
- учащение ночных симптомов до 2 раз в неделю;
- потребность в системных ГКС;
• снижение частоты госпитализаций по поводу тяжелых обострений БА (в течение года лечения);
• улучшение показателей функции легких (каждые 3 месяца);
• повышение показателей теста контроля БА (АСТ) (каждые 3 месяца);
• снижение дозы ИГКС на фоне лечения - по общепринятому стандарту уменьшения объема базисной терапии при поддержании контроля БА не менее 3 месяцев ^ША);
• улучшение показателей качества жизни (каждые 6 месяцев).
Безопасность омализумаба оценивали по частоте:
• развития серьезных нежелательных явлений, в т. ч. системных побочных реакций на препарат;
• развития местных реакций на введение препарата.
Анти-^Е-лечение получали 19 мальчиков и 13 девочек в возрасте 9-17 лет, у большинства подростков первые симптомы БА появились уже в первые годы жизни, что характерно для тяжелого течения болезни (табл. 1). Все пациенты имели сочетанную аллергическую патологию: у всех был диагностирован сопутствующий аллергический ринит, у 81% - поллиноз, более чем у трети - атопический дерматит и пищевая аллергия. 8 из 32 больных имели в анамнезе анафилактические реакции, в основном обусловленные пищевой аллергией.
Все больные получали базисную комбинированную терапию ИГКС+ДДБА в высоких дозах (не менее 500 мкг/сут по флутиказона пропиона-ту). Средняя доза ИГКС на момент начала анти-^Е-лечения составляла 863 мкг по флутиказона пропионату. 6 пациентов, помимо ингаляционной комбинированной терапии, получали АЛТР (мон-телукаст). Почти у половины больных применяли системные ГКС короткими курсами для купирования обострений БА в течение года, предшествующего началу лечения омализумабом.
Уровень общего ^Е в сыворотке крови у 30 больных был более 150 МЕ/мл, что превышает
нормальные показатели, а у 2 пациентов был в пределах 70-150 МЕ/мл при подтвержденной специфической сенсибилизации к респираторным аллергенам. Согласно правилам дозирования, вследствие высокого уровня IgE более половины наших пациентов получали омализумаб каждые 2 недели, причем 35% больных в максимальной дозе 375 мг каждые 2 недели. Все больные имели верифицированную атопическую БА с широким спектром специфической сенсибилизации к респираторным и пищевым аллергенам. Для всех пациентов была характерна бытовая (клещевая) сенсибилизация, более половины больных имели поливалентную пыльцевую сенсибилизацию. Как уже упоминалось, наличие атопии может рассматриваться основным предиктором успеха анти-IgE-терапии.
Для проведения статистической обработки результатов исследования использован пакет компьютерных программ Statistica 6.0 корпорации StatSoft Inc. Для описания данных в случае нормальности распределения изучаемых признаков применяли их среднее значение и стандартное отклонение (М±а). В большинстве случаев в связи с несимметричностью распределения значений признаков в изучаемых выборках для статистического описания данных в качестве обобщающих характеристик в таблицах и тексте представлены медианы и квартили. Оценку различий в изучавшихся группах проводили методами непараметрической статистики. Сравнение качественных переменных проводили с использованием критерия х2 Пирсона. Для сравнения количественных и порядковых признаков в нескольких выборках использован непараметрический аналог однофакторного дисперсионного анализа критерий Крускала-Уоллиса. Различия количественных параметров оценивали при помощи непараметрического критерия Манна-Уитни для двух групп. Оценка динамики количественных переменных (показатели функции внешнего дыхания - ФВД, эффективности терапии) основывалась на сравнении наблюдений до и после лечения, которое проводилось при помощи непараметрического критерия Уилкоксона. Различия между группами считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Анализ эффективности aHmu-IgE-лечения
Частота клинически значимых обострений БА на фоне лечения омализумабом в течение 6 месяцев снизилась на 83% (р<0,0001) по сравнению с предшествующим годом (рис. 1). У 24 из 26 больных (92%, р<0,0001) уменьшилась тяжесть сезон-но-обусловленных обострений болезни. К концу первого и второго года лечения частота обострений БА оставалась невысокой.
На фоне лечения существенно снизилась и частота тяжелых обострений БА, требующих госпитализации в стационар (табл. 2). В нашей группе госпитализация потребовалась только одному
До 6 мес 12 мес 24 мес
лечения
Длительность лечения
Рис. 1. Частота клинически значимых обострений БА у детей на фоне длительного лечения омализумабом.
пациенту в период первых 12 недель лечения, т.е. еще до наступления полного эффекта омализу-маба. После 12 недель лечения госпитализаций в связи с обострениями болезни у наблюдавшихся нами пациентов не было.
Клиническую эффективность лечения характеризует динамика симптомов БА, потребности в медицинской помощи и лекарственных препаратах (табл. 2). Большинство больных отмечали существенное облегчение в состоянии уже после первых 2 месяцев лечения. Ко второму полугодию лечения принципиально снизилась потребность во внеплановых посещениях врача в связи обострениями БА, при отсутствии тяжелых обострений болезни резко сократилось применение системных ГКС при длительном анти-^Е-лечении. Системные ГКС для купирования обострений БА в течение года, предшествовавшего лечению ома-лизумабом, эпизодически получали 40% наших пациентов. В первые 12 недель лечения 2 больным назначали преднизолон коротким курсом до 3 дней перорального приема, в дальнейшем потребности в применении системных ГКС ни у кого из пациентов не отмечалось.
Уже в течение первых 6 месяцев лечения число больных с ночными симптомами БА снизилось в 3 раза, при более длительном лечении эпизодические ночные приступы сохранялись только у одного пациента (табл. 2). Помимо снижения частоты клинически значимых обострений болезни, можно отметить существенное уменьшение частоты симптомов в целом, о чем свидетельствует снижение потребности в короткодействующих в2-агонистах до минимальной. Так, применение купирующих приступы препаратов реже 1 раза в неделю, являющееся критерием хорошего контроля болезни, мы отмечали у 56% больных через полгода лечения, у 68% пациентов - через год и у большинства (89%) - через 2 года лечения. Фактически можно констатировать наступление стабильной клинико-функциональной ремиссии БА у этих пациентов.
Таблица 2
Динамика клинических симптомов БА и потребности в медицинской помощи на фоне длительного
лечения омализумабом
Критерии эффективности До лечения (1) (n=32) 6 мес лечения (2) (n=32) 12 мес лечения (3) (n=19) 24 мес лечения (4) (n=9)
Частота госпитализаций на 1 больного 0,81 0,03* 0 0
Число госпитализированных больных, n (%) 16 (50) 1 (3)* 0 0
Число больных с внеплановыми посещениями врача, n (%) 32 (100) 3 (9)* 3 (16) 0**
Число больных, имеющих потребность в системных ГКС, n (%) 13 (41) 2 (6)* 0 0
Число больных с ночными симптомами БА, n (%) 26 (81) 9 (28)* 5 (26) 0**
Число больных, имеющих потребность в КДБА <1 раза в нед, n (%) 32 (100) 18 (56)* 13 (68) 8 (89)**
Число больных, имеющих потребность в антигистаминных препаратах, n (%) 23 (72) 5 (16)* 5 (26) 2 (22)
Число больных, имеющих потребность в назальных ГКС, n (%) 27 (84) 12 (38)* 4 (21) 2 (22)
Доза ИГКС, мкг/сут по ФП, M±a 862,5±345,1 705,2±365,2* 659,4±480,7 406,7±259,1**
Эозинофилия крови, -109/л, M±a 0,554±0,363 0,342±0,221 0,360±0,222 0,318±0,224
АСТ-тест, баллы, M±a 15,3±4,0 20,7±2,7* 21,0±3,7 22,8±1,9**
*р1_2<0,001, **Р2-4<0,05; КДБА - короткодействующие ß-блокаторы.
Влияние лечения на сопутствующие проявления атопии. Анти-^Е-терапия положительно сказывалась не только на симптомах БА, но и в значительной степени уменьшала выраженность сопутствующей атопии. Уже после первых месяцев лечения облегчение течения аллергического ринита отмечали 45% больных, ни у кого из наших пациентов не было симптомов пищевой аллергии на фоне лечения. Следствием этого стало уменьшение потребности в применении назальных ГКС, антигистаминных препаратов в 3 раза (табл. 2). Мы не отметили значимого снижения эозинофилии крови на фоне лечения.
У 6 из 7 детей с хронической крапивницей не было ни одного эпизода уртикарной сыпи. Интересен факт полного купирования холодовой крапивницы у одного мальчика, стабильность этого эффекта мы наблюдаем уже в течение третьего года лечения.
Хроническая крапивница, в том числе и вызываемая физическими факторами, такими как холод, инсоляция или давление, имеет место у 25% пациентов, страдающих крапивницей. Среди них у большинства диагностируется идиопатичес-кая крапивница, что подразумевает отсутствие явного провоцирующего фактора. У 40-50% больных с так называемой идиопатической крапивницей выявляются ^О-антитела к а-субъединице FCeRI тучных клеток, а еще у 5-10% больных имеются ^О-антитела к ^Е. В данном случае, по-видимому, имеет место вызываемое омализума-
бом снижение экспрессии поверхностных FCeRI на тучных клетках, что может способствовать уменьшению выброса медиаторов и регрессу симптомов крапивницы. В литературе описаны отдельные клинические случаи купирования идиопатической крапивницы на фоне омализумаба, это направление является многообещающей перспективой анти-^Е-лечения [9-11].
Клинические исследования эффективности омализумаба в лечении атопического дерматита пока не проводились. В литературе имеются лишь сообщения об успешном применении его при тяжелых резистентных формах у отдельных больных [12, 13]. Поскольку в нашей группе было 11 детей с сопутствующим БА атопическим дерматитом, мы проанализировали его динамику на фоне лечения. Тяжесть атопического дерматита оценивали до лечения и через 6 месяцев лечения по индексу SCORAD. У всех 11 пациентов отмечено значимое клиническое улучшение в течении атопического дерматита, уменьшение ксероза кожи, отказ от применения топических ГКС (рис. 2). Интересно, что уменьшение симптомов атопического дерматита на фоне омализумаба наступало значительно раньше и было выражено больше, чем динамика проявлений аллергического ринита.
Влияние лечения на дозы препаратов базисной терапии. Доза ИГКС была постепенно снижена в среднем в 2 раза у 24/32 (75%) детей, получавших омализумаб более 6 месяцев (табл. 2). Уменьшение дозы системных и ингаляционных
35
32,81
30
л л 25 \
л а ю 20
О о S 15 ^ч Д - 80%, р<0,01
10 Ч
5 6,66
До лечения 6 мес
Рис. 2. Динамика индекса SCORAD у детей с сопутствующим атопическим дерматитом на фоне анти-IgE-лечения (n=11).
ГКС является второстепенной, но значимой задачей анти-^Е-лечения. Логика базисной проти-воастматической терапии сегодня основана на следующей последовательности действий врача: достижение и длительное поддержание контроля над болезнью, уменьшение объема базисной терапии. Ни в одном случае мы не форсировали снижение дозы ИГКС у наших пациентов, первые шаги в реализации принципа «step down» предпринимали обычно не ранее чем через 6 месяцев от начала анти-^Е-лечения при условии стабилизации состояния и хорошего контроля болезни. Новое повышение дозы ингаляционной базисной терапии оказалось необходимым у 2 больных для улучшения контроля в период сезонного обострения болезни.
Субъективная оценка больными степени контроля над симптомами БА на фоне лечения ома-лизумабом была проанализирована на основании результатов АСТ-теста в динамике. Суммарный балл в АСТ-тесте возрастал после первых 3 месяцев лечения омализумабом с 15 до >20, и в дальнейшем результат оставался стабильно высоким (табл. 2).
Влияние лечения на показатели функции внешнего дыхания. Уже после 3 месяцев лечения
омализумабом отмечался достоверный прирост скоростных показателей бронхиальной проходимости (табл. 3). Примечательно, что показатели ОФВ1 и ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) на фоне лечения нормализовались даже у тех больных, у которых явления бронхиальной обструкции уже в течение многих лет считались полностью не обратимыми, несмотря на постоянное лечение комбинированными проти-воастматическими препаратами. В дальнейшем, как через 1, так и через 2 года, показатели ФВД оставались стабильными, достоверно более высокими по сравнению с исходными значениями. Отсутствие существенных колебаний показателей бронхиальной проходимости отмечено, несмотря на то, что в течение 2 лет наблюдения многие больные пережили как минимум один период возможного сезонного обострения (80% наших пациентов страдает поллинозом).
Показатели бодиплетизмографии изменялись на фоне лечения в значительно меньшей степени, чем флоуметрии. Бронхиальное сопротивление (БС), характеризующее состояние гиперреактивности дыхательных путей, достоверно снижалось у детей только на фоне длительного, более 1 года, лечения омализумабом. Но (!) его величина оставалась значительно выше нормальной.
Влияние лечения на качество жизни больных. В нашем исследовании проводили также анализ качества жизни больных как метод индивидуального мониторинга на разных этапах лечения. Качество жизни детей оценивали при помощи опросника по качеству жизни больных БА - AQLQ (S) (Е. Juniper, 2001) и рассматривали как один из критериев эффективности анти-^Е-лечения. Достоверное улучшение общего показателя качества жизни и показателей, характеризующих влияние на него симптомов болезни, активности и эмоционального статуса пациентов, отражающих влияние окружающей среды, было отмечено уже в первом полугодии лечения (табл. 4). В дальнейшем отмечался прирост каждого из показателей.
Таблица 3
Динамика показателей флоуметрии и бодиплетизмографии на фоне анти-IgE-лечения
Показатели функции легких, M±a До лечения (1) (n=32) 6 мес лечения (2) (n=32) 12 мес лечения (3) (n=19) 24 мес лечения (4) (n=9)
Число больных с ОФВ1 <70%Д, n (%) 10 (31) 3 (9)* 1 (5) 1 (11)
ОФВ1, %Д 78,1±18,3 93,0±18,9* 95,7±17,4** 109,9±23,2
ОФВ1 после бронходилатации, %Д 97,6±21,9 101,2±22,3 99,3±27,7 113,4±22,4
ФЖЕЛ, %Д 92,7±18,5 98,3±16,6 96,8±16,5 110,1±20,2
ОФВ1/ФЖЕЛ, %Д 87,8±14,9 94,8±12,0 98,4±11,3** 98,5±11,3
ЖЕЛ, %Д 97,5±17,2 104,1±14,5* 100,6±19,7 106,0±16,8
ОЕЛ, %Д 111,2±23,3 111,1±14,7 109,4±12,3 112,7±21,1
ООЛ/ОЕЛ,% 30,5±9,5 27,9±6,6 27,1±5,9 25,8±6,3
БС, %Д 250,0±71,9 251,3±74,3 247,9±98,9 233,9±74,9***
*р1-2<0,05, **р1-3<0,01, ***р2-4<0,05.
Таблица 4
Качество жизни у детей на фоне длительного анти-IgE-лечения (по данным опросника AQLQ(S))
Шкалы AQLQ, баллы, Ме ^^3) До лечения (1) (п=32) 6 мес лечения (2) (п=32) 12 мес лечения (3) (п=19) 18 мес лечения (4) (п=12) 24 мес лечения (5) (п=9)
Симптомы 4,08 (3,08-5,75) 5,83* (4,5-6,17) 6,25 (5,0-6,67) 6,47 (5,92-6,5) 6,42 (5,33-7,0)
Активность 4,45 (3,55-5,36) 5,73* (4,64-6,55) 6,0 (5,36-6,36) 6,32 (5,82-6,36) 6,4 (6,1-6,64)
Эмоции 4,4 (3,2-5,6) 5,8* (5,2-6,6) 6,4 (5,8-6,8) 6,6 (6,2-6,8) 6,8 (6,6-7,0)
Окружающая среда 4,0 (2,75-5,0) 5,0* (3,75-6,25) 5,25 (4,75-6,25) 6,13 (5,5-6,25) 5,75 (4,75-6,25)
Общее качество жизни 4,23 (3,4-5,08) 5,49* (4,74-6,49) 6,17 (4,98-6,36) 6,6 (6,2-6,8) 6,24 (6,14-6,49)
*р1-2<0,05.
Субъективная оценка качества жизни больными представляется нам важным отражением успешности лечения. Наши пациенты в течение многих лет получали разнообразное лечение, высокие дозы ИГКС, не достигая существенного контроля болезни. При анализе показателей качества жизни (табл. 4) необходимо помнить, что исходная оценка была дана больными на фоне приема сверхвысоких доз лекарственных препаратов и высокой потребности в дополнительных купирующих приступы средствах.
Анализ безопасности анти-IgE-лечения детей и подростков. Безопасность анти-^Е-лече-ния оценивали по наличию/отсутствию серьезных нежелательных явлений, связанных с введением препарата, а также с развитием местных и общих реакций, вероятно, обусловленных препаратом (табл. 5). Мы не отмечали серьезных нежелательных явлений на омализумаб в течение всего периода применения этого лекарственного средства в нашей клинике. При общем небольшом коли-
Таблица 5
Нежелательные явления на фоне длительного анти-IgE-лечения*
Серьезные нежелательные явления 0
Анафилаксия 0
Крапивница 1
Зуд, сыпь(прекратились при повторных инъекциях) 1
Выраженная местная реакция (папула >5 см) ~1/100 инъекций (1%)
Местные реакции, потребовавшие лечения 0
Тромбоцитопения 0
Сывороточная болезнь 0
*В анализ включены наиболее частые побочные эффекты лечения, отмечавшиеся в предыдущих исследованиях.
честве больных, получающих анти-^Е-терапию, общее число инъекций омализумаба за 2 года работы превысило 1500. Ни у кого из больных не было отмечено анафилаксии, ангионевротическо-го отека, бронхоспазма, а также общих неблагоприятных реакций. У одной девочки отмечалась крапивница через 6 ч после очередной инъекции препарата (предшествующее лечение в течение 5 месяцев), которая купировалась после приема антигистаминного препарата и при последующих инъекциях не возникала, у одного ребенка дважды возникали эпизоды необильной аллергической сыпи после инъекций. Выраженная местная реакция с развитием папулы диаметром >5 см отмечалась с частотой примерно 1/100 инъекций, разрешалась самостоятельно в течение часа. Большие местные реакции свойственны в основном пациентам с хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой, они возникают непосредственно в месте инъекционного введения препарата. Следует отметить, что омализумаб вводится подкожно в максимальном объеме 1,2 мл, это вязкий густой раствор, медленно распределяющийся в подкожной клетчатке, в связи с чем образование небольшой папулы или уплотнения диаметром до 2-3 см в месте инъекции и сохранение ее в течение 20-60 мин вряд ли можно считать выраженной местной реакцией. Субъективных неприятных ощущений у больных в связи с этим, как правило, не возникает. Ни в одном случае лечение не было прекращено из-за развития нежелательных явлений.
Таким образом, ^Е-специфическая иммуно-модулирующая терапия омализумабом обладает удовлетворительным профилем безопасности у детей и подростков с атопической тяжелой неконтролируемой БА. Этот вывод основан на двухлетнем опыте проведения анти-^Е-лечения.
Достижение контроля БА как основная цель анти-IgE-лечения. Предикторы полного контроля БА на фоне анти-IgE-терапии. Достижение контроля БА можно рассматривать основной зада-
чей анти-IgE-лечения. Несмотря на впечатляющую эффективность данной терапии, не следует завышать ожидания от нее. Это прежде всего
- базисная терапия, которая должна помочь в достижении контроля болезни, которого не удавалось достичь на всех предыдущих этапах лечения. Несомненно, именно объективная оценка степени контроля над болезнью, осуществляемая врачом в динамике, позволяет принимать решение в дальнейшем об изменении объема базисной терапии. Достижение контроля болезни для пациентов - это возможность не только жить без дополнительных обращений к врачу, но и реализовать свои социальные, интеллектуальные, творческие и спортивные интересы.
На момент начала лечения омализумабом согласно критериям включения БА имела неконтролируемое течение у всех больных. На фоне лечения уже через 12 недель (3 месяца анти-^Е-тера-пии) полный контроль болезни удалось достичь у 12 больных (37%), частичный - у 14 больных (44%), астма оставалась неконтролируемой у 6 пациентов (19%). Спустя полгода лечения более половины больных полностью контролировали свою болезнь, при более длительном лечении ома-лизумабом в среднем у 75% больных сохранялся полный контроль БА.
Как показывает проведенный анализ, отчетливый клинический эффект был достигнут у всех наших пациентов, вместе с тем полного контроля БА у части больных добиться не удается.
Механизм действия анти-^Е-препаратов основан на связывании свободных ^Е в крови. Таким образом, омализумаб на ранней стадии препятствует развитию аллергического воспалительного каскада и прерывает последовательность событий, ведущих к обострению БА. С этих позиций анти-^Е-терапия может быть высоко эффективной у любого пациента с атопией. Однако учитывая фар-макоэкономические аспекты анти-^Е-терапии, актуален вопрос об отборе пациентов, которые могут получить максимальную пользу от лечения. Основная цель лечения в сегодняшних условиях
- предотвращение тяжелых обострений, госпитализаций и уменьшение потребности в ГКС.
Особенно высокий риск тяжелых жизнеугро-жающих обострений БА отмечается у подростков со снижением функции легких. В ряде исследований у взрослых пациентов с БА было показано, что наибольшую пользу от анти-^Е-терапии могут получить именно больные с низкой функцией легких (ОФВ1<60%Д), а также больные, часто нуждающиеся в экстренной медицинской помощи или получающие высокие дозы ИГКС [14].
Вместе с тем, по выводам Кокрановского систематического обзора, влияние анти-^Е на саму функцию легких признано незначительным. Этот факт согласуется с данными о том, что показатели ФВД вообще не всегда коррелируют с частотой
тяжелых обострений [15], а также параметрами качества жизни [16]. Кроме того, нет полной ясности и в том, как улучшение функции легких сочетается с изменением клинических симптомов. То есть клиническая польза и улучшение функциональных параметров как главный признак прогрессирования болезни могут оказаться несопоставимыми. Во многих исследованиях у взрослых существенного улучшения показателей ФВД не отмечено [17]. Но функциональные параметры у детей и подростков выше, чем у взрослых, частота необратимой обструкции значительно ниже, можно предположить и иной результат анти-^Е-лечения у детей.
С целью определения предикторов наилучшего ответа на анти-^Е-лечение и для оценки влияния омализумаба на динамику показателей бронхиальной проходимости у подростков мы провели ретроспективный анализ исходных клинических данных наших пациентов. Сравнивали клинические характеристики тяжести течения БА, уровень общего ^Е и исходные показатели ФВД до начала лечения у детей в 2 группах: достигших полного и частичного контроля БА на фоне длительного анти-^Е-лечения.
Пациенты, достигшие полного контроля БА на фоне лечения омализумабом, имели меньшую тяжесть симптомов, чем те, которые хуже ответили на проводившуюся анти-^Е-терапию. У подростков с хорошим ответом на лечение частота обострений болезни была меньше (4 уб 6, р<0,05), потребность в р2-агонистах меньше (применение >1 раза в день у 16% уб 43%, р<0,05), они реже госпитализировались (0-1 уб 0-4 раз в год), и стартовая доза ИГКС у них составляла от 500 до 1000 мкг, тогда как в другой группе доза ИГКС составляла 1000-1500 мкг ФП в сутки. Исходные показатели ФВД у пациентов, достигших полного контроля БА на фоне лечения омализумабом, были в основном в пределах нормы (за исключением показателей МОС25-75) и достоверно превышали аналогичные у тех, кто хуже ответил на лечение. Значимых различий в показателях структуры общей емкости легких не выявлено, однако обращают внимание признаки гиперинфляции легких в пациентов, не достигших хорошего контроля на омализумабе. Примечательно, что уровень общего ^Е (основной предиктор успеха!) в этих группах не различался (457 уб 343 МЕ/мл).
Таким образом, можно заключить, что полного контроля БА можно добиться у исходно менее тяжелых пациентов вне зависимости от степени выраженности атопии. Дети с низкой функцией легких, со снижением ФЖЕЛ, гиперинфляцией легких хуже достигают полного контроля болезни. Чем тяжелее течет БА, тем труднее добиться оптимального результата. Тем не менее недостаточный эффект на фоне омализумаба, выражающийся в частичном контроле болезни, сопряжен у этих
150
140
130 ш ж
, 120 II"
Н 110 | И
о 100 1 1 ■
90 I I
80
Частичный Полный контроль БА контроль БА
анти-^Е-лечения>12 мес, n=19
Рис. 3. Гиперинфляция легких у пациентов с различным ответом на омализумаб.
- до лечения, - 6 мес, Ш - 12 мес.
больных со значимым приростом в легочной функции. При этом на фоне лечения и в этой группе снизились частота обострений (с 6 до 1 в год, р<0,05), доза ИГКС (с 1000 до 750 мкг, р<0,05), не было госпитализаций и потребности в системных ГКС.
Вместе с тем мы весьма осторожно оцениваем эффект анти-^Е-терапии у пациентов, не достигших полного контроля болезни. В динамике на фоне лечения оценивали структуру общей емкости легких (ОЕЛ) у этих больных (рис. 3). Необходимо признать, что признаки гиперинфляции легких у части пациентов практически не изменились на фоне лечения в течение года. Несмотря на лечение, остается повышенным показатель остаточного объема легких (ООЛ), повышено и мало изменяется БС - важный маркер гиперреактивности дыхательных путей. Индекс ООЛ/ОЕЛ у этих больных практически не изменился (33% уб 30%), тогда как у больных с хорошим эффектом лечения он исходно был ниже (27%) и на фоне терапии имел тенденцию к снижению (24%).
Признаки гиперинфляции легких у детей и подростков (аналогичные изменения структуры ОЕЛ у взрослых интерпретируются как эмфизема легких) наиболее вероятно характеризуют тяжесть структурных изменений на фоне БА. В этой связи мы вынуждены констатировать стойкость этих изменений, несмотря на клинический эффект омализумаба и его влияние на скоростные показатели проходимости бронхов. Выводы о моделирующем эффекте омализумаба на течение БА преждевременны.
Согласно данным различных исследований у взрослых, неадекватным ответ на анти-^Е-лече-ние может быть признан в среднем у 30-40% пациентов [8]. Можно ли наших детей с достигнутым частичным контролем БА назвать неадекватно отвечающими на лечение («попгевро^ег»)? В таком случае значимое снижение частоты обострений болезни, улучшение и даже нормализация показателей ФВД у них, отсутствие потребности в госпитализациях и снижение потребности в
системных и ингаляционных ГКС, несмотря на отсутствие полного контроля БА, не может, на наш взгляд, считаться неадекватным ответом на лечение. Вероятно, это в большей степени вопрос экономической, нежели клинической эффективности лечения.
Заключение
Основной вопрос анти-^Е-терапии - кого лечить?
Проведенный анализ возможностей анти-^Е-лечения детей и подростков, страдающих тяжелой неконтролируемой атопической БА, показывает его высокую эффективность при удовлетворительном профиле безопасности. Омализумаб позволяет решить проблему контроля над болезнью для наиболее тяжелых, резистентных к стандартной терапии пациентов, а также отказаться от применения у них сверхвысоких доз ИГКС. Полного контроля болезни или выраженного улучшения удается достичь у 75% пациентов, эффект в большинстве случаев значимо нарастает в первые 6 месяцев лечения и является стабильным в дальнейшем на фоне лечения, обеспечивая хорошее качество жизни и нормальные показатели ФВД.
БА - медленно прогрессирующее заболевание. С течением времени у больных происходит ремо-делирование дыхательных путей, наиболее существенно выраженное при тяжелой БА у взрослых. Вероятно, у детей структурные изменения в дыхательных путях могут быть менее выраженными. На сегодняшний день известно, что ИГКС, в том числе и раннее начало лечения ИГКС, не изменяют течения болезни, не предотвращают прогрес-сирование структурных изменений в бронхах, не улучшают функцию легких [18-20].
Сегодня высказываются осторожные предположения о возможной модификации течения БА на фоне длительного лечения омализумабом. Доказательством выступают данные о сохранении в течение 3 лет стойкой ремиссии БА у 80% взрослых пациентов, у которых омализумаб был отменен после 6-летнего курса лечения [21]. Логично предположить, что лечение детей может принести еще более благоприятные результаты с точки зрения возможной модификации течения БА. Наступление стабильной не только клинической, но и функциональной ремиссии у наших пациентов на фоне анти-^Е-терапии является серьезным аргументом в ее пользу, несмотря на высокую стоимость лечения. Наш опыт 2-летнего применения анти-^Е-лечения при тяжелой неконтролируемой атопической БА позволяет сделать вывод о значимом влиянии омализумаба на улучшение функции легких. Однако можно ли рассматривать в этой связи омализумаб как препарат, предотвращающий прогрессирование БА, покажет время.
Основываясь на результатах нашего исследования и имеющихся данных о фармакоэкономике
анти-IgE-терапии, необходимо более строго подходить к критериям отбора больных для проведения высокоэффективного, но дорогостоящего лечения. На наш взгляд, назначение омализумаба абсолютно оправдано прежде всего у детей и подростков со снижением функции легких, с высоким риском фатальной БА, имеющих астматический статус
в анамнезе, часто обращающихся за экстренной медицинской помощью, в т.ч. стационарной, а также нуждающихся в применении системных ГКС. Перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать и при необходимости скорригировать базисную терапию, приверженность пациента терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Xolair® prescribing information. Genentech. Inc., April 2006.
2. Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al. Treatment of childhood asthma with anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab). Pediatrics. 2001; 108: e36.
3. Berger W, Gupta N, McAlary M, Fowler-Taylor A. Evaluation of long-term safety of the anti-IgE antibody, omalizumab, in children with allergic asthma. Ann. Allergy Asthma and Immunology. 2003; 91: 182-188.
4. Milgrom H, Berger W, Nayak A, et al. Add-on omalizumab significantly reduces exacerbation rates in children with inadequately controlled moderate-to-severe allergic (IgE-mediated) asthma. ATS 2009 PD 06.
5. Pollard SJ, Maykut RJ, Massanari M, et al. Effect of omalizumab on measures of control in adolescents with moderate-severe persistent asthma. J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (Suppl. 1): s10.
6. Partridge MR, van der Molen T, Myrseth SE, et al. Attitudes and actions of asthma patients on regular maintenance therapy: The INSPIRE study. BMC Pulm. Med. 2006; 13: 6-13.
7. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J, et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 836-844.
8. Bousquet J, Cabrera P, Berkman N, et al. The effect of treatment with omalizumab, an anti-IgE antibody, on asthma exacerbations and emergency medical visits in patients with severe persistent asthma. Allergy. 2005; 60: 302-308.
9. Spector SL, Tan RA. Effect of omalizumab on chronic urticaria. Ann. Allergy, Asthma, Immunol. 2007; 99 (2): 190-193.
10. Guzelbey O, Ardelean E, Magerl M, et al. Successful treatment of solar urticaria with antiimmunoglobulin E therapy. Allergy. 2008; 63: 1559-1565.
11. Metz M, Bergmann P, Zuberbier T, Maurer M. Successful treatment of cholinergic urticaria with antiimmunoglobulin E therapy. Allergy. 2008; 63: 247-249.
12. Ricci G, Dondi A, Patrizi A, Masi M, et al. Systemic therapy of atopic dermatitis in children. Drugs. 2009; 69 (3): 297-306.
13. Forman SB, Garrett AB. Success of omalizumab as mono-therapy in adult atopic dermatitis: case report and discussion of the high-affinity immunoglobulin E receptor, FcepsilonRI. Cutis. 2007; 80 (1): 38-40.
14. Bousquet J, Wenzel S, Holgate S, et al. Predicting response to omalizumab, an anti-IgE antibody, in patients with allergic asthma. Chest. 2004; 125: 1378-1386.
15. Qureshi F, Pestian J, Davis P, Zaritsky A. Effect of Nebulized Ipratropium on the Hospitalization Rates of Children with Asthma. N. Engl. J. Medicine. 1998; 339: 1030-1035.
16. Wijnhoven HAH, Kriegsman DMW, Hesselink AE, et al. Penninx BWJH, De HaanM. Determinants of different dimensions of disease severity in asthma and COPD: pulmonary function and quality of life. Chest. 2001; 119 (4): 1034-1042.
17. Walker S, Monteil M, Phelan K, et al. Anti-IgE for chronic asthma in adults and children (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 2. Art. No.: CD003559.
18. Guilbert TW, Morgan WJ, Zeiger RS, et al. Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at risk for asthma. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1985-1997.
19. Murray CS, Woodcock A, Langley SJ, Morris J, Custovic A, for the IFWIN Study Team. Secondary prevention of asthma by the use of inhaled Fluticasone propionate in Wheezy Infants (IFWIN): double-blind, randomized, controlled study. Lancet. 2006; 368: 754-762.
20. Bisgaard H, Hermansen MN, Loland L, et al. Intermittent inhaled corticosteroids in infants with episodic wheezing. N. Engl. J. Med. 2006; 354: 1998-2005.
21. Noop A, Johansson SGO, Adedoyin J, et al. After 6 years with Xolair; 3-year withdrawal follow-up. Allergy. 2010; 65: 56-60.
