CC BY
65
УДК 618.16-002: 616.594.171.2
ОСТРЫЙ ВУЛЬВОВАГИНАЛЬНЫЙ КАНДИДОЗ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ
Иркутский государственный медицинский университет, г. Иркутск
Малова И.О., Афанасьева И.Г.
Проведено изучение эффективности азолового препарата фентиконазола при местной терапии острого вульвовагинального кандидоза у 111 пациенток репродуктивного возраста. На первом этапе исследования 54 пациентки получали фентиконазол по 600 мг во влагалищной капсуле однократно. Клиническое и этиологическое выздоровление на 4-й день констатировано у 47 (100%) пациенток с острым неослож-ненным кандидозом. 7 пациенток с острым осложненным ВВК, у которых на контроле излеченности сохранялись воспалительные симптомы и при микроскопии выявлялись элементы дрожжеподобных грибов, на четвертый день получали вторую капсулу фентиконазола, после чего на 10-й день констатировано клиническое и этиологическое выздоровление. На втором этапе исследования 57 пациенток с острым осложненным ВВК получали 2 капсулы фентиконазола интравагинально: в первый и четвертый дни лечения. Клиническая и этиологическая эффективность при остром осложненном процессе составила 96,9%. У 106 пациенток в процессе лечения не выявлялись побочные эффекты, только у 5 (4,5%) пациенток отмечались незначительные зуд и жжение, регрессировавшие самостоятельно в течение 1,5-3 часов и не требовавшие отмены препарата. Сделан вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости фентиконазола в виде влагалищных капсул по 600 мг при остром ВВК. Ключевые слова: дрожжеподобные грибы рода Candida, острый вульвовагинальный кандидоз, местные азолы, фентиконазол.
A study was made of the efficacy of the azole medication of fenticonazole with local therapy for acute vulvovaginal candidiasis in 111 patients of reproductive age. At the first stage of the study, 54 patients received 600 mg fenticonazole in a vaginal capsule once. 47 (100%) patients with acute uncomplicated candidiasis ascertained clinical and etiologic recovery on the 4th day. 7 patients with acute complicated VVC who had inflammatory symptoms on the control of cure and microscopic elements of yeast-like fungi were detected, were given a second capsule of fenticonazole on the fourth day, and on the 10th day clinical and etiological recovery was noted. At the second stage of the study 57 patients with acute complicated VVC received 2 capsules of fenticonazole intravaginally: on the first and fourth days of treatment. Clinical and etiological efficacy in acute complicated process was 96.9%. 106 patients had no side effects during the treatment, only 5 (4.5%) had slight itching and burning, regressed independently for 1.5-3 hours and did not require withdrawal of the drug. A conclusion is made about the high efficiency and good tolerability of fenticonazole in the form of vaginal capsules of 600 mg with acute VVC. Key words: yeast-like fungi of the genus Candida, acute vulvovaginal candidiasis, local azoles, fenticonazole.
Вульвовагинальный кандидоз (ВВК) продолжает оставаться одной из серьезных проблем последних десятилетий. Несмотря на современные фундаментальные научные исследования, определившие новые тренды в этиологии и патогенезе заболевания, достаточно традиционными остаются подходы к диагностике и лечению ВВК.
ВВК по-прежнему занимает одно из первых мест в структуре воспалительных заболеваний женских половых органов, например, 30-45% всех инфекционных поражений влагалища [1]. Несмотря на прекращение его официальной регистрации с 1999 года, данные о повышении частоты встречаемости, об увеличении его доли в общей картине гинекологической патологии активно обсуждаются и не вселяют оптимизма [2].
В настоящее время известно достаточно много разнообразных предрасполагающих факторов к развитию этого заболевания, как эндо-, так и экзогенных: нарушения обмена веществ, в первую очередь углеводного и жирового; со-
путствующая патология эндокринной системы; хронические воспалительные заболевания женской половой сферы, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы; гематологические заболевания; ВИЧ-инфекция; длительный и бесконтрольный прием антибактериальных, цитостатических, глюкокортико-стероидных препаратов, гормональных контрацептивов, химио- и лучевой терапии; ношение тесного синтетического белья; использование ежедневных гигиенических прокладок, различных влагалищных спринцеваний, дезодорантов; курение, злоупотребление алкоголем, наркотическими средствами и многие другие [3].
Развитие острого ВВК всегда сопровождается выраженными субъективными симптомами (мучительным зудом, нередко - выраженным жжением, болезненным мочеиспусканием, болезненными половыми контактами), что, безусловно, снижает качество жизни женщины и ее работоспособность. Важной клинической особенностью заболевания является все более ча-
стое упоминание в последние годы о сочетании кандидоза нижнего отдела гениталий у женщин с развитием уретрита, уретроцистита, поражением органов малого таза, развитием пиелонефрита [4, 5]. Известно, что в структуре ВВК постепенно увеличивается доля хронических форм заболевания, что, в частности, связывают с изменением этиологии заболевания и возрастанием роли Candida non-albicans в его развитии [6]. В литературе обсуждается возможность угрозы гематогенной диссеминации грибов рода Candida при глубоком проникновении их в подслизистый слой и сосуды [7]. В связи с наличием у Candida albicans общих антигенов с почками, кожей, слизистой оболочкой влагалища и желудочно-кишечного тракта у определенной категории пациентов существует опасность развития аутоиммунного процесса [8].
В настоящее время во весь рост встает еще одна важная проблема, касающаяся снижения чувствительности грибов рода Candida к анти-микотикам, в частности, к азоловым препаратам, которые являются самыми широко назначаемыми лекарственными средствами при ВВК и занимающими первые строки во всех рекомендациях по лечению ВВК [2, 9, 10]. Тем не менее к препаратам группы азолов в настоящее время также увеличивается резистентность грибов рода Candida [11]. Поэтому поиск новых препаратов с более совершенным механизмом действия весьма актуален, так как позволяет расширить арсенал терапевтических средств в непростой ситуации снижения активности ан-тимикотиков.
К относительно новым для России препаратам относится фентиконазол - производное имидазола, активное против грибов рода Candida и дерматофитов [12, 13]. Фентиконазол с 1986 г. разрешен для использования при лечении ВВК. Европейский опыт его клинического применения при ВВК насчитывает 30 лет. В России препарат зарегистрирован в форме 2% крема и вагинальных капсул, содержащих 600 и 1000 мг препарата. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях, проведенных в Европе, показаны преимущества и более высокая терапевтическая эффективность фентиконазола по сравнению с клотри-мазолом у пациенток с ВВК [14, 15].
В исследованиях, проведенных с участием 72 женщин с ВВК, продемонстрирована высокая (92%) терапевтическая и микробиологическая эффективность одной вагинальной капсулы фентиконазола 600 мг через 1 нед. после его введения, а также отмечена хорошая переносимость препарата: системные или местные побочные реакции не развились ни у одной пациентки [16].
Препарат в последнее время активно изучается и в России. По данным П.Р. Абакаровой и соавторов, терапевтическая эффективность
фентиконазола при остром ВВК в дозе 600 мг интравагинально дважды с интервалом в 3 дня составила 96,7% [17]. Результаты изучения эффективности фентиконазола в виде 2% влагалищного крема при остром ВВК у 30 женщин репродуктивного возраста, проведенные Л.С. Логутовой и соавторами, также продемонстрировали клиническое и этиологическое выздоровление у 96,7% [18].
Научное изучение механизма действия фен-тиконазола, проведенное ранее в Европе, показало, что препарат ингибирует синтез эрго-стерола, повышая проницаемость клеточной стенки гриба, разрушает лизосомы и высвобождает лизосамальные ферменты, что приводит к саморазрушению грибковой клетки. Так действуют все имидазолы. Однако в механизме действия фентиконазола выявлен еще и другой, патогенетически очень важный момент: инги-бирование синтеза аспартата кислой протеи-назы, играющей основную роль в адгезии грибов к влагалищному эпителию, их пенетрации в эпителиальные клетки и последующей инвазии. Этот механизм действия фентиконазола уникален и не свойствен ни одному из препаратов имидазолового ряда [19]. Оптимальная среда для адекватной антимикотической активности фентиконазола - кислая, что соответствует условию развития истинного ВВК. Кроме того, фентиконазол характеризуется длительным ин-гибирующим действием (в течение 48-72 ч после аппликации) и низким уровнем системной абсорбции, а также хорошей переносимостью и безопасностью [14, 15, 20].
Цель исследования: определение эффективности фентиконазола при лечении пациенток с острым вульвовагинальным кандидозом.
Материалы и методы
Изучение эффективности препарата фенти-коназол («Ломексин», Recordaty) при лечении пациенток с острым вульвовагинальным канди-дозом проводилось на клинической базе кафедры дерматовенерологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Иркутский государственный медицинский университет» Минздрава России.
Под нашим наблюдением находились 111 пациенток с острым ВВК. Их клиническое обследование включало: жалобы на момент первичного приема; анамнез заболевания и жизни, учитывались ранее перенесенные заболевания, сопутствующая патология. У каждой пациентки проводили анализ факторов, предрасполагавших к развитию ВВК. Объективное обследование пациенток включало осмотр наружных половых органов, осмотр шейки матки и влагалища в зеркалах, пальпацию половых органов, определение рН, аминотеста, а также забор клинического материала для лабораторного исследования.
На этапе лабораторного исследования проводили микроскопию нативных и окрашенных метиленовой синью и по Граму препаратов из отделяемого влагалища, уретры, цервикального канала. Для выявления возбудителей ИППП (T.vaginalis, N.gonorrhoeae, C.tracho-matis, M.genitalium, Herpes Simplex Virus, Human Papilloma Virus) проводили ПЦР-диагностику. Обследование на наличие сифилиса проводилось с использованием РМП. 14 пациенткам с симптомами цервицита, сопровождавшегося скудными выделениями из цервикального канала, проводили культуральное исследование цервикального отделяемого для изучения микробиоценоза.
Основным критерием включения пациенток в группу наблюдения явился установленный диагноз острого вульвовагинального кандидоза, отсутствие у больных хронического ВВК, деком-пенсированного сахарного диабета, онкологических и гематологических заболеваний, а также другой тяжелой сопутствующей патологии, требующей постоянного применения антибактериальной, иммуносупрессивной, химио-, лучевой терапии, отсутствие беременности, отсутствие патогенных и других условно патогенных микроорганизмов.
Пациентки были разделены на две группы. На первом этапе исследования 54 больных с острым ВВК (1 группа) получали 600 мг фентиконазола в форме влагалищной капсулы однократно на ночь. После анализа результатов лечения и, в частности, его неудач провели второй этап исследования, на котором 57 больных с острым осложненным ВВК (2 группа) получали 600 мг фентиконазола интравагинально дважды: на 1-е и 4-е сутки (на ночь).
Контроль излеченности проводили у первой группы пациенток на 4-й и 10-й день после окончания лечения, у пациенток второй группы - через 10 дней после окончания лечения с использованием клинического обследования и микроскопии отделяемого мочеполового тракта. При сохранении клинических симптомов воспаления со стороны урогенитального тракта при контроле излеченности назначали системные антимикотики.
Результаты и обсуждение
111 женщин с острым ВВК (от 15 лет до 51 года) по возрастным группам распределились следующим образом: до 20 лет - 14 пациенток, от 21 до 30 лет - 49, от 31 до 40 лет - 34, от 41 года - 14. Большинство составили 83 женщины в возрасте от 21 до 40 лет (74,8%).
Из факторов, предрасполагающих к развитию ВВК, преобладали: в первой группе - использование ежедневных гигиенических прокладок - у 33 (61,1%) женщин, ношение тесного синтетического белья - у 21 (38,8%), недавний прием антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний
- у 15 (27,7%), длительный прием оральных контрацептивов - 12 (22,2%), курение - у 15 (27,8%) женщин; во второй группе - использование ежедневных гигиенических прокладок и ношение тесного синтетического белья - у 44 (77,2%), курение - у 27 (47,4%), длительный прием оральных контрацептивов - у 12 (21,1%), недавний прием антибиотиков по поводу сопутствующих заболеваний - у 3 (5,3%), прием алкоголя - у 1 (1,8%).
Из сопутствующей патологии у 7 пациенток первой группы выявлены хронические воспалительные заболевания, у большинства из них
- в различных сочетаниях: болезни мочевыводя-щей системы - у 3 (5,6%), желудочно-кишечного тракта - у 3 (5,6%), дыхательной системы - у 2 (3,7%). У 3 женщин выявлена киста яичника, у 2
- патология эндокринной системы.
У 18 (31,6%) пациенток второй группы выявлены хронические гинекологические заболевания: эндометриоз - у 14,1%, цервицит - у 8,8%, эрозия шейки матки - у 3,5%, поликистоз, киста яичника и миома матки - по 1,8%. Нарушения менструального цикла отмечали 13 женщин (22,8%). Различные эндокринные нарушения выявлены у 4 (7,0%) пациенток, заболевания желудочно-кишечного тракта - у 4 (7,0%), ВИЧ-инфекция - у 3 (5,3%).
Давность воспалительного процесса в области НПО варьировала от 2 до 7 суток. Субъективные симптомы были традиционны для острого ВВК и характеризовались интенсивным зудом - у 84 (75,7%), жжением - у 69 (62,2%), дис-пареунией - у 56 (50,5%), обильными выделениями из половых путей - у 54 (48,6%) больных, выраженной болезненностью при мочеиспускании - у 16 (14,4%), ноющими болями внизу живота - у 6 (5,4%).
При объективном обследовании у всех 111 пациенток установлены симптомы вульвита, очевидно носившего вторичный характер: отечность, гиперемия малых, реже - больших половых губ, области входа во влагалище, клитора, задней спайки, а также наслоения выделений, чаще творожистого характера. При исследовании влагалища выявлены: яркая гиперемия
- у 101 (91,0%) пациентки и выраженная отечность стенок влагалища - у 96 (86,5%), чаще
- обильные (у 57 - 51,4%) или умеренные (у 54
- 48,6%) выделения из влагалища; по характеру выделений превалировали творожистые -у 61 (55,0%) пациентки. Объективные симптомы уретрита более чем у половины больных характеризовались гиперемией (у 66 - 59,5%), сопровождавшейся у большинства отечностью (у 54 - 48,6%) губок уретры. У 31 (27,9%) женщины установлены симптомы цервицита с гиперемией и незначительной отечностью влагалищной части шейки матки, а также с творожистым «налетом». У 14 пациенток из цервикального канала имелось скудное отделяемое, а наружный зев канала был гиперемирован и отечен.
У всех пациенток при микроскопии влагалищного отделяемого выявлено наличие элементов дрожжеподобных грибов - бласто-спор и псевдомицелия, сопровождавшихся лейкоцитозом от 25 до 50 нейтрофилов в поле зрения, наличием повышенного количества эпителиальных клеток. У 24 из 66 пациенток с симптомами уретрита в уретре было выявлено повышенное количество лейкоцитов - более 10 клеток - в поле зрения. При ПЦР-диагности-ке ни у одной пациентки возбудители ИППП не выявлены. У 14 пациенток с симптомами цервицита в результате культурального исследования отделяемого цервикального канала на 5-е сутки обследования были выявлены E. faecalis, E.coli, St. aureus, St. epidermidis в концентрации более104 КОЕ/мл.
При контроле излеченности у 47 (87,0%) пациенток первой группы констатировано клиническое и этиологическое излечение на 4-й день после приема фентиконазола.
У 7 женщин первой группы на 4-е сутки от начала лечения сохранялись воспалительные симптомы в области влагалища (умеренная гиперемия без отечности, скудные выделения в за-днебоковых сводах влагалища, преимущественно сметанообразного характера, у 3 пациенток - периодический умеренный зуд). При микроскопии выделений из влагалища у всех 7 пациенток выявлены бластоспоры, у 3 - повышенное количество лейкоцитов (до 30 клеток в поле зрения). Микроскопия уретрального отделяемого соответствовала норме.
Анализ анамнестических данных указанных 7 больных показал, что у всех имелись хронические воспалительные заболевания со стороны мочеполового тракта, дыхательной системы или желудочно-кишечного тракта, у 6 из них -сопутствующий неспецифический (аэробный) цервицит. 5 пациенток постоянно использовали ежедневные гигиенические прокладки и постоянно носили тесное синтетическое белье. 4 женщины отметили длительный прием антибактериальных препаратов за 2-3 недели до развития ВВК, у 3 выявлены профессиональные вредности: работа медицинской сестры в процедурном кабинете (у 2) и кондитера (у 1). У каждой из 7 женщин эти факторы констатированы по нескольку в различных сочетаниях, то есть у каждой из больных этой группы имелся осложненный острый ВВК. В связи с сохранением воспалительных симптомов со стороны влагалища и бластоспор при микроскопии этим пациенткам в день клинико-лабораторно-го контроля (на 4-й день после первого введения фентиконазола) назначали повторное введение влагалищной капсулы препарата. Шести пациенткам с выявленным аэробным цервицитом параллельно с фентиконазолом был назначен амоксициллина клавунат в соответствующих дозировках на 5 дней. На 10-й день после окон-
чания лечения при проведении повторного клинико-лабораторного контроля у всех семи пациенток констатирован регресс кандидозно-го вагинита при отсутствии элементов дрож-жеподобных грибов и повышенного количества лейкоцитов во влагалище. У 6 пациенток, получавших амоксициллина клавунат, регрессировали симптомы цервицита.
Анализ результатов лечения у пациенток первой группы показал, что у всех 47 (100%) больных с острым неосложненным ВВК после применения одной капсулы фентиконазола наступило клиническое и микробиологическое выздоровление. У семи пациенток с выявленным осложненным острым ВВК, получившим 2 капсулы фентиконазола на курс лечения, также наступило клиническое и микробиологическое выздоровление.
Данные, полученные в ходе первого этапа исследования, позволили нам предположить, что пациенткам с осложненным острым ВВК целесообразно назначать 2 капсулы фентикона-зола на курс лечения с 3-дневным перерывом, что подтвердилось в ходе второго этапа исследования: клиническая и этиологическая эффективность указанного курса лечения составила 95,5% (55 пациенток) на 10-й день после окончания терапии.
У 2 женщин второй группы сохранялись зуд, воспалительные симптомы в области влагалища: умеренная гиперемия, выделения смета-нообразного характера. При микроскопии выделений из влагалища выявлены бластоспоры и нити мицелия.
Анализ анамнестических данных этих пациенток показал, что они постоянно носили тесное синтетическое белье, а одна из женщин постоянно использовала ежедневные гигиенические прокладки. Кроме того, у обеих пациенток в анамнезе имелись хронические воспалительные заболевания со стороны мочеполового тракта (цервицит, эрозия шейки матки), нарушение менструального цикла, патология эндокринной системы (узел щитовидной железы), длительный прием контрацептивов, нарушение правил интимной гигиены. В связи с сохранением воспалительных симптомов со стороны влагалища и бластоспор при микроскопии этим пациенткам назначена системная терапия флуконазолом.
При анализе безопасности фентиконазола у 106 пациенток не было зарегистрировано побочных явлений - ни местных, ни системных. Только 5 (4,5%) пациенток предъявляли жалобы на незначительное жжение и зуд при применении препарата, что самостоятельно исчезало в течение от 1,5 до 3 часов.
Таким образом, два этапа нашего исследования показали, что терапевтическая эффективность одной влагалищной капсулы фенти-коназола 600 мг при остром неосложненном
ВВК составила 100% (47 из 47 пациенток), а двух капсул при остром осложненном ВВК - 96,9% (62 из 64 пациенток).
Выводы
1. Фентиконазол в форме влагалищных капсул по 600 мг является высокоэффективным и безопасным препаратом при лечении острого ВВК, обладающим высокой комплаентностью и позволяющим достичь клинико-этиологиче-ского выздоровления у большинства больных.
2. Показанием к однократному назначению 600 мг фентиконазола в форме влагалищной капсулы является наличие неосложненного острого ВВК, к двукратному назначению 600 мг фентиконазола с интервалом в 3 дня - наличие осложненного острого ВВК.
Список литературы
1. Прилепская В.Н, Байрамова r.P. Вульво-вагинальный кандидоз. Клиника, диагностика, принципы терапии. Москва, 2010.
2. Workowski K., Berman S. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2010. MMWR. 2010; 59 (12): 1-110.
3. Pахматулина МР., Просовецкая А.Л. Кандидозный вульвовагинит: новые возможности фармакотерапии. Венеролог. 2006. №10. С.50-54.
4. Савичева А.М., Кисина В.И., Соколовский Е.В. Кандидозный вульвовагинит. Методические рекомендации для врачей. СПб, 2009.
5. Карапетян Т.Э., Hасхлеташвили И.В., Тютюнник В.Л. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему. Рус мед журнал. 2011; 1: 64-68.
6. Прилепская В.Н Вульвовагинальный кандидоз. Принципы диагностики и лечения (в помощь практикующему врачу). Фарматека. 2010; 14: 25-30.
7. Тютюнник В.Л. Вульвовагинальный кандидоз: современные представления и основные принципы лечения. Мед. вестник. 2005; 23: 330.
8. Сергеев А.Ю. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение. Под ред. А.Ю. Сергеева, Ю.В. Сергеева. Москва, 2000.
9. Sherrard J., Donders G., White D. European (IUSTI/WHO) Guideline on the Management of Vaginal Discharge. Int. J. STD AIDS. 2011; (22): 421-429.
10. Pахматулина МР., Малова И.О., Соколовский Е.В. и др. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных урогенитальным кандидозом. Доступно по: http://www.cnikvi.ru/docs/clinic_recs/ infektsii-peredavaemye-polovym-putem/ Ссылка активна на 15.08.2017 г.
11. Анкирская А.С., Муравьева В.В., Миронова Т.Г. и др. Генитальный кандидоз в структуре оппортунистических инфекций влагалища. Принципы лабораторной диагностики и значение мониторинга чувствительности грибов к антимикотикам. Акушерство и гинекология. 2009; 5: 31-37.
12. Veronese M., Barzafhi D., Bertoncini A. Antifungal activity of Fenticonazolein experimental dermatomycosis and candidiasis. Arznneim. Forsch. Drug. Res. 1981; 13: 21372139.
13. Veronese M., Salvaterra M., Bertoncini A. Fenticonazole, a new imidazolederivative with antibacterial and antifungal activity. «In vitro» study. Arznneim. Forsch. Drug. Res. 1981; 13: 2133-2137.
14. Studd J.W.W. Dooley M.M., Welch C.C. et al. Comparative clinical trial of Fenticonazole ovule (600 mg) versus clotrimazole vaginal tablet (500 mg) in the treatment of symptomatic vaginal candidiasis. Curr. Med. Res. Opin. 1980; 11 (8): 477-484.
15. Wiest W., Azzollini E., Ruffmann R. Comparison of single administration with an ovule of 600 mg Fenticonazole versus a 500 mg clotrimazole vaginal pessary in the treatment of vaginal candidiasis. J. Int. Med. Res. 1989; 17 (4): 369-372.
16. Schneider D., Caspi E., Arieli S. et al. Fen-ticonazole is in treatment of vaginal candi-dosis. Advanc. Ther. 1990; 7 (6): 35-41.
17. Абакарова П.Р., Прилепская В.Н., Ме-жевитинова Е.А.и др. Современные возможности эффективного лечения вульвовагинального кандидоза. Акушерство и гинекология. 2012; 7: 79-82.
18. Логутова Л.С., Зароченцева Н.В., Дуб Н.В., Меньшикова Н.С. Российский вестник акушера-гинеколога. 2012; 4: 76-80.
19. Angiolella L., De Bernardis F., Bromuro C. et. al. The effect of antimycoticson secretory acid proteinase of Candida albicans. J. Chemother. 1990; 2 (1): 55-61.
20. Brewster E. Preti P.M, Ruffmann R., Studd J. Effect of fenticonazole in vaginal candi-diasis: a double-blind clinical trial versus clotrimazole. J. Int. Med. Res. 1986; 14 (6): 306-310.
Контактные данные
Автор, ответственный за переписку: Малова
Ирина Олеговна, д.м.н., профессор, заведующая
кафедрой дерматовенерологии ФПК и ППС
Иркутского государственного медицинского
университета, г. Иркутск.
664025 г. Иркутск, ул. Российская, 16.
Тел.: (3952) 242313.
E-mail: [email protected]
