CC BY
82
■ ЛЕКЦИИ
ЛИТЕРАТУРА:
1. Anderson, E.R. Acute obstetric emergency drill in England and Wales: a survey of practice /Anderson E.R., Black R., Brocklehurst P. //An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2005. - V. 112, N 3. - P. 372-375.
2. Cioffi, J. Apilot study to investigate the effect of a simulation strategy on the clinical decision making of midwifery students /Cioffi J., Pur-cal N., Arundell F. //Journal of Nurse Education. - 2005. - V. 44, N 3. - P. 131-134.
3. Cody, L.F. Breeding Scottish obstetrics in Dr. Smellie's London /Cody L.F. //In: Birthing a nation: sex, science and the conception of eighteenth century Britons. - New York: Oxford University Press, 2005. - P. 152-197.
4. Cooper, J. A brief history of the development of mannequin simulators for clinical education and training /Cooper J., Taqueti V.R. //Quality and Safety in Health Care. - 2004. - V. 13. - P. 11-18.
5. Credentialing and certifying with simulation /Ziv A., Rubin O., Sidi A. et al. //Anesthesiology Clinics. - 2007. - V. 25. - P. 261-269.
6. Does training in obstetric emergencies improve neonatal outcome? /Draycott T., Sibanda T., Owen L. et al. //An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2006. - V. 113. - P. 177-182.
7. Evaluating teamwork in a simulated obstetric environment /Morgan P.J., Pittini R., Regehr G. et al. //Anesthesiology. - 2007. - V. 106, N 5. -
P. 907-915.
8. Gaba, D.M. The future vision of simulation in healthcare /Gaba D.M. //Quality and Safety in Health Care. - 2004. - V. 13. - P. 2-10.
9. Gardner, R. Simulation and simulator technology in obstetrics: past, present and future /Gardner R. //Expert Review in Obstetrics & Gynecology. - 2007. - V. 2, N 6. - P. 775-790.
10. Gardner, R. Simulation in Obstetrics and Gynecology /Gardner R., Raemer D.B. //Obstetrics and Gynecology Clinics of North America. - 2008. -V. 35. - P. 97-127.
11. Gelbart, N.R. The King's midwife: a history and mystery of Madame du Coudray /Gelbart N.R. - Los Angeles (CA): University of California Press, 1998.
12. Hart, E.M. Errors and omissions in anesthesia: a pilot study using a pilot's checklist /Hart E.M., Owen H. //Anesthesia & Analgesia. - 2005. -V. 101, N 1. - P. 246-250.
13. MOET: Bangladeshdan initial experience /Johanson R., Akhtar S., Edwards C. et al. //Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2002. -V. 28, N 4. - P. 217-223.
14. Obstetric skills drills: evaluation of teaching methods /Birch L., Jones N., Doyle P.M. et al. //Nurse Education Today. 2007. - V. 27. N 8. - P. 915-922.
15. Pandey, U. How competent are obstetric and gynaecology trainees in managing maternal cardiac arrests? /Pandey U., Russell I.F., Lindow S.W. //Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2006. - V. 26, N 6. - P. 507-508.
16. Physical Reality Simulation for Training of Laparoscopists in the 21st Century. A Multispecialty, Multi-institutional Study /Fichera A., Prac-hand V., Kives S., Levine R., Hasson H. //Scientific Paper Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. - 2005. - V. 9. - P. 125-129.
17. Recurrent obstetric management mistakes identified by simulation /Maslovitz S., Barkai G., Lessing J.B. et al. //Obstetrics and Gynecology. -2007. - V. 109, N 6. - P. 1295-1300.
18. Resident competency in the management of shoulder dystocia improves with simulation training /Deering S.H., Poggi S., Macedonia C., Gherman R.B., Satin A.J. //Obstetrics and Gynecology. - 2004. - V. 103, N 6. - P. 1224-1228.
19. Satava, R.M. Virtual reality surgical simulator: the first steps /Satava R.M. //Surgical Endoscopy. - 1993. - V. 7. - Р. 203-205.
20. Semm, K. Pelvi-trainer, a training device in operative pelviscopy for teaching endoscopic ligation and suture technics /Semm K. //Geburt-shilfe Fraueheilkd. - 1986. - Bd 46, N 1. - S. 60-62.
21. Sorensen, S.S. Emergency drills in obstetrics: reducing risk of perinatal death or permanent injury /Sorensen S.S. //JONA's Healthcare Law, Ethics and Regulation. - 2007. - V. 9, N 1. - P. 9-16.
22. Thompson, S. Clinical risk management in obstetrics: eclampsia drills /Thompson S., Neal S., Clark V. //Quality and Safety in Health Care. -2004. - V. 13, N 2. - P. 127-129.
23. To the point: reviews in medical education online computer assisted instruction materials /Hammond M., Gruppen L., Erickson S.S. et al. //Ame-rican Journal of Obstetrics and Gynaecology. - 2006. - V. 194. - P. 1065-1069.
24. Vellanki, V.S. Teaching surgical skills in obstetrics using a cesarean section simulator - bringing simulation to life /Vellanki V.S., Gillellamudi S.B. //Advances in Medical Education and Practice. - 2010. - V. 1. - P. 85-88.
25. Wilson, A. A new synthesis: William Smellie /Wilson A. //In: The making of man-midwifery: childbirth in England 1660-1770. - London: University College London Press, 1995. - P. 123.
26. Use of a Postpartum Hemorrhage Simulator for Instruction and Evaluation of Residents /Deering S.H., Chinn M. et al. //Journal of Graduate Medical Education. - 2009. - V. 1. - P. 260-263.
27. Virtual reality simulation for the operating room: proficiency-based training as a paradigm shift in surgical skills training /Gallagher A.G., Ritter E.M., Champion H. et al. //Annals of Surgery. - 2005. - V. 241. - Р. 364-372.
^ ^ ^
Статья поступила в редакцию 30.04.2014 г.
Ордиянц И.М., Побединская О.С., Коннон Р., Алиева Э.А.
Российский университет дружбы народов,
г. Москва
МИКОЗЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ. НА ПУТЯХ ПОИСКА ОТВЕТОВ НА ГЛАВНЫЕ ВОПРОСЫ
Микозы - одна из проблем мировой репродуктивной инфектологии и клинической практики. Особое место в ряду нерешенных аспектов микологии занимает «проблема внутри проблемы» - вагинальные микозы, в частности кандидо-микозы. Ни один раздел репродуктивной инфектологии не имеет столько версий и контраверсий, как лечение и вновь главный вопрос - лечение чего? Носительства? или воспалительного процесса? Но, даже отбросив вопросы носительс-тва, мы не снижаем актуальности главного вопроса - чем лечить?
Решающее значение в лечении принадлежит применению противогрибковых препаратов. Выбор антимикотика зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам, а также клинического состояния па-
№1(60) 2015 сбН?гь и^пя вс7|узбассе
МИКОЗЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ.
НА ПУТЯХ ПОИСКА ОТВЕТОВ НА ГЛАВНЫЕ ВОПРОСЫ
циентки. Однако клиническая практика вносит, как всегда, свои коррективы. В то же время, оправдан поиск антими-котиков с максимально широким спектром действия, воздействующим на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы.
Исследования последних лет акцентируют свое внимание на высокой эффективности применения антимикотика нового поколения - фентиконазола. Двойной механизм действия: нарушая синтез эргостерола, разрушает клеточную стенку гриба и блокирует биосинтез кислых протеаз Candida spp., препятствуя его адгезии на слизистой. Благодаря такому двойному механизму действия риск развития рецидивов является минимальным.
Таким образом, фентиконазол является эффективным и безопасным средством лечения кандидозного вульвовагинита. Кислая среда, создаваемая препаратом, приводит к увеличению адгезии лактобактерий к влагалищному эпителию, повышению их популяции и восстановлению нормальной флоры.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:дисбиоз; кандидозный вульвовагинит; лечение.
Ordiyants I.M., Pobedinskaya O.S., Konnon R., Alieva E.A.
Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
MYCOSIS - UNRESOLVED PROBLEM OF REPRODUCTIVE INFECTOLOGY.
ON THE WAYS OF SEARCHING FOR ANSWERS TO THE MAIN QUESTIONS
Mycosis - one of the problems of reproductive infectology in the world and clinical practice. A special place in a number of unresolved aspects of mycology takes the «problem within the problem» - vaginal mycosis, particularly candidiasis. No part of reproductive infectology has as many versions and contraversions as treatment and again the main question - treatment of what? carrier state? or inflammation? But even throwing questions of carrier state, we don't reduce the topicality of the main question - treat by what?
Decisive meaning in the treatment belongs to the use of antifungal drugs. The choice of antifungal drug depends on the type of mycotic agent and its sensitivity to antifungal drugs, as well as the clinical condition of the patient. However, clinical practice always makes its own adjustments. At the same time justified the search of antifungal drugs with the widest spectrum, which affect all types of Candida and other pathogenic yeasts.
Recent researchers show the high efficiency of antifungal drugs of the new generation - Fenticonazole. Dual mechanism of action: disrupting the synthesis of ergosterol Fenticonazole destroys the cellular walls of fungi and blocks the biosynthesis of acid proteases in Candida spp., that doesn't permit its adhesion to the mucosa. Due to this dual mechanism the risk of recurrence is minimized.
Thus, Fenticonazole is an effective and safe drug for the treatment of vulvovaginal candidiasis. The acidic environment created by the drug, increases the adhesion of lactobacilli to the vaginal epithelium, increased their population and restoration of the normal flora.
KEY WORDS: dysbiosis; vulvovaginal candidiasis; treatment.
Микозы — одна из проблем мировой репродуктивной инфектологии и клинической практики. Существовавшие в течение многих миллионов лет на планете Земля грибы играют неоценимую по значению биологическую роль в природе. Питаясь мертвыми остатками растений и животных, переваривая их, они участвуют в непрерывно совершающемся круговороте органического вещества планеты. С точки зрения способности вызывать заболевания (патогенность, болезнетворность) все микроскопические грибы могут быть разделены на патогенные и непатогенные. Из первых наибольшее значение имеют Hystoplasma capsulatum, распространенная на обоих американских континентах и в Северной Африке и вызывающая гистоплазмоз, и Coccydi-oidesimitis, распространенный в некоторых районах США — вызывает кокцидиоидоз. К счастью, на территории России этих грибов нет. В России и странах СНГ известно несколько видов патогенных грибов, вызывающих заболевания кожи (дерматомицеты). Именно кожные грибковые болезни до середины XX века были известны широкому кругу врачей и населения. В прошлом был широко распространен фавус (пар-
Корреспонденцию адресовать:
ОРДИЯНЦ Ирина Михайловна,
117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6, РУДН, Медицинский факультет.
Тел.: +7-926-800-50-36.
E-mail: [email protected]
ша), в прошлом и теперь широко известны заболевания кожи и ногтей стоп и кистей. Их возбудители, в частности разные виды рода Trichophyton, передаются от больного к здоровому человеку при непосредственном контакте или с предметами общего пользования (обувь, коврики в банях, спортивных залах и пр.). Большое эпидемиологическое значение до сих пор имеют возбудители микозов кожи и ее придатков у человека, получаемые им от домашних животных, в частности, возбудители микроспории. Считается, что до 20 % бесхозных кошек являются носителями возбудителя микроспории [1, 2].
В прошлом микозы внутренних, половых органов и нервной системы, вызываемые условно патогенными грибами, практически не встречались. Были только отдельные наблюдения глубоких микозов, описанные в прошлом и первой половине XX века. Но даже в этих наблюдениях грибы рассматривались лишь как вероятная причина заболевания [3].
Положение изменилось с пятидесятых годов XX века. Именно в эти годы в медицинскую практику были внедрены антибиотики, в частности, пенициллин, а затем сильнодействующие препараты гормонального ряда и противораковые средства.
Антибиотики, подавляя рост бактерий в организме, освобождают место для грибов, на которые они не действуют, и, таким образом, создают для них микробиологическую нишу. Больше того, сами антибиотики могут явиться питательной средой для грибов. К сожалению, не только лекарства, но и некоторые
сУ$(ръ и^ггя в^^узбассе
№1(60) 2015
МИКОЗЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ. НА ПУТЯХ ПОИСКА ОТВЕТОВ НА ГЛАВНЫЕ ВОПРОСЫ
инвазивные (с нарушением целости кожных и слизистых покровов) методы исследования и лечения, например, зондирование сердца и крупных сосудов, самые различные пункции, операции, могут способствовать заносу клеток грибов в глубокие ткани и органы. Это позволило отнести микозы к категории болезней «прогресса медицины». Из других факторов, снижающих иммунитет человека, в том числе и по отношению к грибам, следует упомянуть радиационный фон земли, несколько раз повышавшийся за вторую половину века, а также токсические воздействия выбросов промышленности и автотранспорта. Больше того, не только техногенные катастрофы, но и повседневная хозяйственная деятельность человека приводит к загрязнению окружающей среды, нарушающему функции защиты организма от инфекции. Это явилось основанием для отнесения микозов к категории болезней прогресса цивилизации [4, 5].
Считается, что из сотен тысяч видов микроскопических грибов только около ста видов могут вызывать заболевания у человека. На территории России имеют значение две разновидности грибов — дрожжеподобные и плесневые. Из дрожжеподобных грибов чаще других грибы рода Candida вызывают заболевания у человека. Что касается плесневых грибов, то ежегодно количество только больничных плесневых микозов увеличивается на 5-7 %, а общее количество микозов, как показано на ряде стран Европы и Азии, каждые 10 лет удваивается.
Особое место в ряду нерешенных аспектов микологии занимает «проблема внутри проблемы» — вагинальные микозы, в частности кандидомикозы. Многочисленные исследования о роли отдельных биологических видов дрожжеподобных грибов в этиологии весьма распространенных гинекологических заболеваний и, что не менее важно, в условиях их но-сительства (без клинических проявлений) не только не привели к однозначным ответам, но в основном породили сотни новых вопросов [6, 7].
В настоящее время описано более 170 биологических видов дрожжеподобных грибов, из них возбудителями урогенитального кандидоза являются: С. albicans — у 80 % (за рубежом — у 45-70 %), С. glab-rata — у 15-30 %, С. tropicalis, С. krusei, С. parapsi-losis — у 4-7 % женщин, относящихся к условно-патогенным микроорганизмам — в качестве сапрофитов обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. При определённых условиях, под действием экзогенных и/или эндогенных факторов, эти грибы становятся патогенными, вызывая заболевание. К факторам риска обычно относят беременность, применение гормональной контрацепции и заместительной гормонотерапии (особенно гормональными препаратами первого поколения), длитель-
ное и бессистемное использование антибиотиков, иммунодепрессантов, цитостатиков и некоторых других препаратов. Однако необходимо отметить, что антибактериальные средства выступают как фактор риска только на фоне существующего кандидоноси-тельства и их влияние кратковременно.
К основным патогенетическим факторам традиционно относят дисбаланс микрофлоры влагалища, повышение концентрации эстрогенов и прогестинов, нарушение местного иммунитета. Ключевыми факторами начала инфекционного кандидозного процесса являются изменения специфической и неспецифической резистентности организма. К факторам неспецифической резистентности относят адекватный баланс десквамации и регенерации эпителиоцитов, мукополисахариды слизи, нормальную микробиоту слизистых оболочек, перистальтическую активность и кислотно-ферментативный барьер пищеварительного тракта, секреторный лизоцим IgA, трансферрин и компоненты системы комплемента. Однако наиболее значимыми являются число и функция полиморфно-ядерных мононуклеарных фагоцитов, так как при нейтропении развиваются угрожающие жизни формы кандидоза, включая и висцеральные поражения. Специфический иммунный ответ при кандидозе представлен выработкой специфических противокандидозных антител классов IgA, IgM, IgG [8, 9].
В развитии кандидоза выделяют несколько этапов. На первом этапе (адгезии) происходит прикрепление грибов к слизистой оболочке гениталий и ее колонизация. Это обусловлено специфическим взаимодействием адгезинов гриба и комплементарных им эпителиоцитов влагалища, что особенно активно происходит при температуре 37°С и рН 6,0. Кислая среда влагалищного содержимого создает хорошие условия для грибов, но и в норме то же самое! Степень кислотности или щелочности среды оказывает сильное воздействие на микроорганизмы. Под влиянием реакции среды изменяются активность ферментов, характер обмена веществ клетки с окружающей средой, а также проницаемость клеточной оболочки для различных веществ.
Этап внедрения (инвазии) грибов в эпителий осуществляется благодаря механическим и ферментным факторам с трансформацией морфологической фазы размножения гриба. После инвазии возможно преодоление эпителиального барьера слизистой оболочки и попадание возбудителя в соединительную ткань, затем в сосуды с развитием гематогенной диссеминации и поражением различных органов и систем.
У пациенток, имеющих предрасположенность, кан-дидоз нередко рецидивирует, т.е. наблюдаются возвраты болезни после полного угасания клинических проявлений и восстановления нарушенных функций
Сведения об авторах:
ОРДИЯНЦ Ирина Михайловна, доктор мед. наук, профессор, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия. E-mail: [email protected]
ПОБЕДИНСКАЯ О.С., докторант, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия.
КОННОН Р., канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия.
АЛИЕВА Эллина Аркадьевна, аспирант, кафедра акушерства и гинекологии, Медицинский факультет, РУДН, г. Москва, Россия.
№1(60) 2015 с/Н?гь и^пя вс7|узбассе
ЛЕКЦИИ ■
слизистой в процессе лечения. Если такие рецидивы наблюдаются не менее 4 раз в год, то заболевание классифицируется как хронический рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз. Тактика лечения в этом случае отличается от таковой при спорадических эпизодах. Другая форма течения хронической инфекции — персистирующий вульвовагинальный кандидоз, при котором клинические симптомы сохраняются постоянно и лишь несколько стихают после лечения. Рецидивы следует отличать от обострений, которые развиваются не после болезни, а на фоне сохраняющейся клинической симптоматики. Разумеется, и подход к лечению в этом случае несколько иной, чем при других формах [10, 11]. Однако ни один раздел репродуктивной инфектологии не имеет столько версий и контраверсий, как лечение и вновь главный вопрос — лечение чего? Носительства? или воспалительного процесса? Но, даже отбросив вопросы носительства, мы не снижаем актуальности главного вопроса — чем лечить?
Решающее значение в лечении принадлежит применению противогрибковых препаратов. Выбор ан-тимикотика зависит от вида возбудителя и его чувствительности к противогрибковым средствам, а также клинического состояния пациентки. При выборе противогрибкового препарата также следует учитывать возможность постепенного развития резистентности при его длительном использовании. Современные методы лечения вульвовагинального кандидоза предполагают использование следующих основных противогрибковых препаратов:
- полиены (нистатин, натамицин, леворин и др.);
- имидазолы (кетоконазол, клотримазол, бутокона-
зол, миконазол, эконазол и др.);
- триазолы (флуконазол, итраконазол);
- аллиламины (тербинафин, нафтифин);
- прочие (антисептики, красители и др.).
Однако клиническая практика вносит, как всегда, свои коррективы. Активные в отношении Candida albicans антимикотики, предложенные 10-15 лет назад, в настоящее время таковыми не являются. Вид Candida четко коррелирует с чувствительностью к противогрибковым препаратам. Подавляющее большинство штаммов C. albicans, C. tropicalis и C. pa-rapsilosis чувствительны к системным азолам (флу-коназолу, итраконазолу) и амфотерицину В. Вместе с тем, следует учитывать возможность развития устойчивости этих возбудителей к антимикотикам при длительном лечении кандидоза у пациентов с иммунодефицитом. К флуконазолу устойчиво большинство штаммов C. krusei и часть изолятов C. glabrata, а к итраконазолу — почти половина штаммов C. Glab-
rata. К амфотерицину В нередко резистентны C. lusi-taniae и C. guillermondii, а в последние годы отмечен рост резистентности к нему C. glabrata и C. kruse.
Очевидно, что успех лечения генитальных канди-дозов зависит и от выбора эффективного антимико-тика. Среди препаратов имидазолового ряда эффективным и часто назначаемым препаратом считается клотримазол, способный тормозить синтез нуклеиновых кислот, липидов, полисахаридов клетки гриба, приводя к повреждению его мембраны, увеличению проницаемости оболочек фосфолипидных лизосом. Бутоконазола нитрат блокирует синтез эргостерола из ланостерола в клеточной мембране гриба, способствуя его лизису, обладает активностью в отношении некоторых грамположительных бактерий. Особенностью препарата являются высокие биоадгезивные свойства и содержание минеральных масел, позволяющие использовать однократный режим дозирования, но, в то же время, делающие невозможным сочетание препарата с барьерными средствами контрацепции, изготовленными из латекса.
Наибольший интерес в настоящее время вызывают дискуссии по поводу применения препаратов триазолового ряда (флуконазол, итраконазол). Флуконазол — мощный селективный ингибитор синтеза стеролов в клетке гриба, оказывающий специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р-450. Недостатком является малая эффективность препарата по отношению к С. krusei и С. glabrata, однако новый препарат данной группы — вориконазол — способен преодолеть резистентность в отношении рефрактерных кандидозов, вызванных вышеуказанными видами грибов рода Candida [12, 13].
Итраконазол — синтетическое противогрибковое средство, имеющее более широкий спектр действия, чем флуконазол, обладающее активностью в отношении дерматофитов, дрожжеподобных грибов, аспер-гилл, гистоплазм и других дрожжевых и плесневых грибов, обладающее фунгистатическим действием, хорошо распределяющееся в тканях, подверженных грибковым поражениям. Однако следует помнить о недопустимости одновременного приема препарата с некоторыми другими препаратами (блокаторы кальциевых каналов и др.) и возможных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, печени, аллергических проявлениях. Препараты три-азолового ряда противопоказаны при беременности. Женщинам, применяющим их, необходимо использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения, вплоть до первой менструации после его завершения.
Information about authors:
ORDIYANC Irina Michailovna, doctor of medical sciences, professor, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia. E-mail: [email protected]
POBEDINSKAYA O.S., doctoral, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia. KONNON R., candidate of medical sciences, assistant, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia.
ALIEVA Aellina Arkadievna, postgraduate student, department of obstetrics and gynecology, Faculty of Medicine, Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia.
с/$(ръ и^ггя в^^узбассе
№1(60) 2015
МИКОЗЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ. НА ПУТЯХ ПОИСКА ОТВЕТОВ НА ГЛАВНЫЕ ВОПРОСЫ
Антимикотическая фитотерапия может выступать в качестве дополнительного метода терапии: растворы и настои гвоздики, ромашки аптечной, барбариса, лаврового листа. Неспецифические методы терапии включают применение 20 % тетрабората натрия в глицерине, жидкости Кастеллани и других средств, способствующих удалению мицелиальных форм гриба из крипт влагалища, нарушению прикрепления гриба к стенке влагалища, торможению размножения возбудителя. Однако отсутствие фунгицидного и фунгистатического действия может способствовать рецидивированию микотического процесса.
Четкая тенденция увеличения числа заболеваемости кандидозной инфекцией служит поводом для поиска новых методов лечения и новых эффективных фармакологических препаратов. На сегодняшний день существует потребность в фармакологических средствах с отличным от других механизмом действия, оказывающих не только фунгистатический эффект, как подавляющее большинство противогрибковых средств (зачастую приводящий к развитию устойчивости различного характера), но и фунгицидный. В то же время, оправдан поиск антимикотиков с максимально широким спектром действия, воздействующим на все виды грибов рода Candida и другие патогенные дрожжевые грибы: Torulopsis, Trichosporon, Malassezia (Pityrosporymorbiculare), дерматофиты Trichophyton, Microsporum, Epiclermophiton, филаментные грибы-оппортунисты Scopulariopsis, Altermania, Acremonhtm, Aspergillus, Fusarium, грамотрицательные и грампо-ложительные микроорганизмы, включая анаэробные, а также простейшие, особенно рода Trichomonas. Такой широкий спектр воздействия необходим, так как в последнее время значительно увеличилась частота смешанных вульвовагинитов, а также кандидоз-ных вульвовагинитов, протекающих в виде стертых и атипических форм заболевания, обусловленных «no-nalbicans» этиологией и грибами других родов.
Исследования последних лет акцентируют свое внимание на высокой эффективности применения антимикотика нового поколения — сертаконазола, представляющего собой производное бензотиофена и имидазола. По механизму действия сертаконазол оказывает не только фунгистатическое, но и фунгицидное воздействие на возбудителя. Двойной механизм действия обусловлен наличием в структуре традиционного для имидазолов азолового кольца и принципиально нового соединения — бензотиофена.
Азоловая структура препятствует синтезу эргос-терина (эргостерол), одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки, обуславливая тем самым фунгистатический эффект. Непосредственной мишенью для действия азолов является фермент С-14а-деметилазаланостерола, участвующий в синтезе эргостерола. Для того чтобы ингибиторы эргостеро-лового синтеза оказывали свое действие, необходимо их проникновение внутрь грибковой клетки, накопление в достаточной концентрации, перемещение к микросомам, на которых расположен фермент-мишень и связь с этим ферментом. Соответственно в развитии устойчивости могут быть задействованы меха-
низмы снижения концентрации препарата в клетке за счет сокращения его поступления или, наоборот, усиленного выведения из клетки, разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушенное взаимодействие с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Кроме того, существуют адаптационные механизмы, при которых количество ферментов-мишеней возрастает до такой степени, что препарата для связи с ними не хватает, а также запасные пути метаболизма.
С учетом всех описанных механизмов, в состав сертаконазола был введен принципиально новый компонент — бензотиофен, который провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что и приводит к ее гибели, т.е. оказывает фунгицидное действие. Бензотиофен обладает высокой липофиль-ностью, чем усиливает проникновение сертаконазо-ла в кожу и ее придатки. Благодаря такому двойному механизму действия риск развития рецидивов является минимальным. К сожалению, на отечественном рынке за последние годы не появилось ни одного нового препарата, созданного и испытанного по системе GCP. Это позволяет предположить актуализацию проблемы микозов в ближайшее время. В настоящее время еще одной немаловажной проблемой является снижение чувствительности грибов рода Candida ко многим антимикотическим препаратам, ранее успешно использовавшимся для лечения кандидозного кульвовагинита (КВВ). При лечении вульвовагинального кандидоза установлено, что эффективность клотримазола составляет 70-82 %, ми-коназола — 80 %, кетоконазола — 68 %, полижинак-са — 85,5 %, эконозола — 86,7 %, циклопирокса —
93,5 %, флуконазола — 93,3 %. Вместе с тем, в ведущих рекомендациях по лечению КВВ (Центра по контролю за заболеваниями США, Европейского бюро ВОЗ) предполагается приоритетное использование местных антимикотиков при лечении острого КВВ и только как альтернативное — назначение системных препаратов. Наиболее активными в отношении грибов рода Candida признаны местные препараты азолового ряда. Тем не менее, и к ним в настоящее время также увеличилась резистентность грибов, поэтому появление новых усовершенствованных представителей этой группы антимикотиков всегда вселяет надежду на более высокие результаты лечения КВВ.
Что касается производных имидазола, то они стали применяться в клинической практике в начале 1970-х годов в связи с выраженным положительным эффектом при лечении дерматомикозов, в частности, вызванных грибами Candida albicans. За последние 15 лет были разработаны несколько новых более активных препаратов. К этим препаратам, в частности, относились производные фентиконазола и имидазола, синтезированные научно-исследовательским отделом Recordati Research Division и обладающие широким спектром действия in vivo и in vitro против дерматофитов, включая грибы рода Trichophyton, Mycosporum, Epidermophyton, различные штаммы Candida, а также против бактерий, таких как Gardne-
№1(60) 2015 с/Н?гь и^пя вс7|узбассе
ЛЕКЦИИ ■
rella vaginalis, бактерии из рода Bacteroides, бактерии рода Mobiluncus, анаэробные бактерии, грамположи-тельные кокки и Staphylococcus aureus.
Предлагаемые антимикотики по разному влияют на ph во влагалище и, соответственно, неоднозначна их роль в рецидивировании микоза. В частности, после ощелачивающих антимикотиков рецидивы возникают чаще, чем при сохранении кислой реакции влагалищной жидкости. Поэтому при изучении любого нового антимикотического препарата мы обращаем внимание не только на его химический состав, но и на возможность восстановления нормоценоза после его отмены. Этот аспект представляется нам более важным, чем давность пребывания препарата на рынке, хотя и этот фактор мы со счетов не сбрасываем.
Минимальная фунгицидная концентрация препарата при лечении кандидоза составляет 1,25-5,40 мг/мл и зависит от штамма гриба и среднего показателя pH. Оптимальная среда для высокой антимикотической активности фентиконазола — кислая, что соответствует pH, при котором развивается истинный ВВК. Сам по себе препарат обладает двойным механизмом действия: ингибирует синтез эргостерола, повышая проницаемость клеточной стенки гриба, разрушая лизосомы и освобождая их ферменты, что приводит к саморазрушению грибковой клетки, а также блокирует биосинтез кислых протеаз Candida spp., препятствуя его адгезии на слизистой. Этот механизм действия препарата уникален и не свойственен ни одному из препаратов имидазолового ряда.
Контролируемые исследования, в которых фен-тиконазол назначался для лечения дерматомикозов и отрубевидного лишая, показали, что эффективность различных лекарственных форм фентиконазола (однократно в терапевтической дозе) была не ниже или даже выше, чем эффективность наиболее часто используемых других препаратов на основе имидазола, таких как миконазол, эконазол, клотримазол и бифо-назол. Аналогичные результаты были получены при сравнении эффективности фентиконазола (суппозитории или крем) с эффективностью клотримазола при лечении вагинального кандидоза в ходе трех рандомизированных клинических исследований, проведенных в Великобритании и Германии.
Количественные и качественные методы диагностики, использованные в дальнейшем в ходе клинического исследования, проведенного в отделении акушерства и гинекологии в клинике Assaf Harofeh Medical Center при университете Тель-Авива (Израиль), также свидетельствовали в пользу эффективности и безопасности однократного использования фентикона-зола в виде суппозиториев в дозировке 600 мг.
Для того чтобы алгоритм лечения КВВ вошел в российскую медицинскую практику на основании достоверных доказательных данных, было проведено многоцентровое — 16 ЛПУ, 13 городов России! — исследование «Сравнительная оценка различных схем лечения вульвовагинального кандидоза». Результаты этой масштабной работы легли в основу проекта «Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз: ти-
повые схемы лечения и новинки», обсуждавшегося в рамках V Научно-практического семинара «Репродуктивный потенциал России. Версии и контравер-сии», 2012 г. Клиническое испытание (нерандомизированное пострегистрационное) позволило получить представление о его реальной эффективности и сравнить ее с заявленной; выяснить переносимость и отношение пациенток к этому методу лечения.
Результаты данного исследования, в ходе которого была выполнена оценка состояния здоровья 420 пациенток с КВВ, получавших в качестве лечения фен-тиконазол однократно в дозе 600 мг. Средний возраст обследованных женщин составил 25,7 ± 0,84 лет. Все пациентки с КВВ предъявляли жалобы на зуд и/или жжение различной интенсивности в области вульвы, умеренные творожестые выделения с нерезким кисловатым запахом.
Жалобы подтверждались при осмотре — выявлялась гиперемия и отечность вульвы с легко снимаемыми творожистыми пленками и с наличием белых, серовато-белых налетов на слизистой оболочке влагалища, снимаемых с трудом.
pH-метрия влагалищного содержимого была представлена следующим образом: 5,0 — у 97 (23,1 %),
5,5 - у 141 (33,6 %), 6,0 - у 135 (32,1 %) и 6,5 -у 47 (11,2 %). При микроскопии мазков визуализировались лактобактерии (умеренно или скудно), мицелий и/или почкующиеся дрожжевые клетки. Количество лейкоцитов менее 10 выявлено у 53 пациенток (12,6 %), 10-20 - у 121 (28,8 %) и более 20 - у 246 (58,6 %). При этом у 91 (21,7 %) обнаружены ключевые клетки. При бактериологическом исследовании у 72 из 420 (17,1 %), кроме грибов рода Candida, были выявлены инфекты [G. vaginallis (18,1 %), Mobi-luncuscurtisii (18,1 %), Staphylococcus spp. (47,2 %), Enterobacteriaceae spp. (16,7 %)].
В данном исследовании через 7 дней после приема 600 мг фентиконазола оценка выраженности симптомов свидетельствовала о его эффективности. Выраженность симптомов, таких как эритема, зуд, отек и объем отделяемого, в течение 1 недели с момента использования препарата снизилась на 82,9 % (348 пациенток). У 72 из 420 пациенток, что составило 17,1 %, при сохранении симптомов вагинита и микробиологическом подтверждении персистенции возбудителя рода Candida или других инфектов, повторно однократно назначался фентиконазол в дозе 600 мг в виде суппозиториев. У данных больных в ходе микробиологического исследования в основном были выявлены грамположительные бактерии, которые обычно бывают резистентными к фентиконазолу. Затем, когда через 3 недели пациентки были обследованы повторно, у 372 пациенток из 420 (88,6 %) было диагностировано исчезновение кандидоза, что подтверждалось отсутствием грибов рода Candida в культуре. Вместе с тем, у 45 пациенток была выявлена персис-тенция инфекции, а у 3 больных отмечался рецидив.
Мы не отметили каких-либо местных или системных побочных эффектов от применения фентиконазо-ла. Полученные результаты свидетельствуют в пользу того, что фентиконазол является безопасным средс-
с/$(ръ и^ггя в^^узбассе
№1(60) 2015
МИКОЗЫ - НЕРЕШЕННАЯ ПРОБЛЕМА РЕПРОДУКТИВНОЙ ИНФЕКТОЛОГИИ. НА ПУТЯХ ПОИСКА ОТВЕТОВ НА ГЛАВНЫЕ ВОПРОСЫ
твом лечения вагинального кандидоза, которое хорошо переносится пациентами.
Очередной вопрос — технология восстановления нормобиоценоза, в частности — дотации лактобактерий. Лактобактерии являются постоянным объектом исследований в микробной экологии человека. Практическое использование их положительных свойств иллюстрируется многолетним опытом изготовления и применения отечественных биопрепаратов (лактобактерии, ацилакт, аципол). Клинические исследования открывают новые стороны позитивного воздействия этих препаратов на физическое и психологическое состояние человека, что позволяет расширять сферу их применения.
Основными направлениями прикладных исследований в области лактосодержащих пробиотиков являются: разработка новых препаратов с повышенной биологической активностью, новых лекарственных форм и оптимизация технологического процесса.
Эффективность пробиотических препаратов определяется совокупностью биологических свойств штаммов, входящих в состав препаратов. Повышение и
расширение спектра биологической активности лактосодержащих пробиотиков может быть достигнуто за счет разработки комплексных препаратов на основе специально подобранных бактериальных композиций, включающих совместимые и взаимодополняющие штаммы. Указанное направление исследований предполагает реализацию потенциала известных производственных штаммов лактобактерий: Lactobacillus plantarum 8Р-АЗ, L. fermentum 90T-C4, L. acidophilus К3Ш24, L. acidophilus NKj. Вместе с тем, если раньше пробиотические препараты готовились на основе сухого молока, то в настоящее время — фруктоолигосахаридах.
Таким образом, фентиконазол является эффективным и безопасным средством лечения КВВ. Положительный эффект отмечается после однократного применения препарата в терапевтической дозе, что доказывает целесообразность его использования в клинической практике. Кислая среда, создаваемая препаратом, приводит к увеличению адгезии лактобактерий к влагалищному эпителию, повышению их популяции и восстановлению нормальной флоры.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ефимов, Б.А. Основные принципы терапии вульвовагинального кандидоза /Ефимов Б.А., Тютюнник В.Л., Меджидова М.К. //Русский медицинский журнал. - 2011. - № 20. - С. 34-37.
2. Тютюнник, В.Л. Современные принципы профилактики и лечения вульвовагинального кандидоза /Тютюнник В.Л., Карапетян Т.Э., Балушкина А.А. //Русский медицинский журнал. - 2010. - № 19(383). - С. 1186-1190.
3. Прилепская В.Н., Байрамова Г.Р. Вульвовагинальный кандидоз. Клиника, диагностика, принципы терапии. - М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 80 с.
4. Карапетян, Т.Э. Вульвовагинальный кандидоз: современный взгляд на проблему /Карапетян Т.Э., Насхлеташвили И.В., Тютюнник В.Л. //Русский медицинский журнал. - 2011. - № 1 (395). - С. 64-67.
5. Diagnosis of vulvovaginitis: comparison of clinical and microbiological diagnosis /Esim B.E., Kars B., Karsidag A.Y. et al. //Arch. Gynec. Obs-tet. - 2010. - V. 282(5). - P. 515-519.
6. Эволюция технологий коррекции генитального биоценоза /Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Буянова Н.В., Иванова Т.А. //Доктор. Ру. - 2013. - № 1(79). - С. 1-4.
7. Радзинский, В.Е. Итоги российского многоцентрового исследования фентиконазола при вульвовагинальном кандидозе /Радзинский В.Е., Ордиянц И.М. //Status Praesens. - 2013. - № 3(14). - С. 96-102.
8. Rapid testing for vaginal yeast detection: a prospective study /Chatwani A.J., Mehta R., Hassan S. et al. //Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. -V. 196(4). - P. 309-314.
9. Грищенко, О.В. Новые возможности лечения острого вульвовагинального кандидоза препаратом Ломексин (фентиконазол) /Грищенко О.В., Дудко В.Л., Дудко Л.В. //ЖЫочий лкар. - 2008. - № 6. - С. 38.
10. Del-Cura, Gonzalez I. Patient preferences and treatment safety for uncomplicated vulvovaginal candidiasis in primary health care. PRESEVAC project /Del-Cura Gonzalez I., Garcia-de-Blas G.F. //BMC Public Health. - 2011. - V. 31(11). - P. 63-65.
11. Evaluation of risk factors in patients with vulvovaginal candidiasis and the value of chromID Candida agar versus CHROMagar Candida for recovery and presumptive identification of vaginal yeast species /Guzel A.B., Ilkit M., Akar T. et al. //Med. Mycol. - 2011. - V. 49(1). -P. 16-25.
12. Kennedy, M.A. Vulvovaginal Candidiasis Caused by Non-albicans Candida Species: New Insights /Kennedy M.A., Sobel J.D. //Curr. Infect. Dis. Rep. - 2010. - V. 12(6). - P. 465-470.
13. Stock, I. Fungal diseases of vulva and vagina caused by Candida species /Stock I. //Med. Monatsschr. Pharm. - 2010. - V. 33(9). -P. 324-333.
№1(60) 2015 с/Н?гь и^пя вс7|узбассе
