CC BY
36
https://doi.org/10.21682/2311-1267-2022-9-3-12-31 | fee) П'ДН.Я
Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015
Р.Н. Супрун1, Ю.В. Румянцева2, 3, О.И. Быданов2, Л.И. Жарикова2, 3, С.Н. Лагойко2, В.В. Лебедев1, К.Л. Кондратчик3, 4, Е.А. Друй2, Е.Г. Мансурова3, Т.В. Асекретова1, О.Е. Мурашкина1, О.В. Алейникова2, Л.Г. Фечина5, Г.В. Быкова6, Н.И. Пономарева7, Н.В. Мякова2, А.М. Попов2, Ю.В. Ольшанская2, А.Н. Казакова2, Д.В. Литвинов2, 3, Г.А. Новичкова2, А.И. Карачунский2, 3
'ГБУЗ «Детская краевая клиническая больница» Минздрава Краснодарского края; Россия, 350007, Краснодар, пл. Победы, 1;
2ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Саморы Машела, 1;
3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, 1;
4ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 1/9;
5ГАУЗ СО «Областная детская клиническая больница»; Россия, 620149, Екатеринбург, ул. Серафимы Дерябиной, 32; 6ГБУЗ СК «Краевая детская клиническая больница»; Россия, 355029, Ставрополь, ул. Семашко, 3;
7Российская детская клиническая больница ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России; Россия, 119571, Москва, Ленинский просп., 117
Контактные данные: Роман Николаевич Супрун suprunr@mail.ru
Введение. Синдром Дауна (СД) является одним из наиболее распространенных хромосомных нарушений. Дети с СД имеют повышенный риск развития острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Для лечения ОЛЛ у детей с СД (СД-ОЛЛ) обычно используется стандартная терапия, однако результат лечения больных хуже, чем таковой в общей популяции (не-СД-ОЛЛ). Особую проблему составляет высокая токсичность терапии.
Цель исследования — в настоящей работе представлен сравнительный анализ результатов терапии детей с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015.
Материалы и методы. В анализ бьли включены первичные пациенты с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18лет, получавшие терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании группы «Москва-Берлин» с января 2008 г. по декабрь 2020 г. Для оценки результатов терапии для группы пациентов с СД была сформирована группа сравнения, состоящая из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в базе данных. Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair method). Выживаемость рассчитана по методу Каплана-Майера, анализ токсичности и клинико-генетические параметры исследованы с помощью методов непараметрической статистики. Результаты. Результаты терапии среди пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение как по протоколу ALL-MB 2008, так и по протоколу ALL-MB 2015, в сравнении со «спорадическими» ОЛЛ являются неудовлетворительными. Бессобытийная выживаемость больных СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 составила 61 ± 7 % против 85 ± 4 % среди не-СД-ОЛЛ (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 — 67 ± 7 % против 84 ± 4 % соответственно. Общая выживаемость в группе ALL-MB 2008 была 70 ± 7 % ^ у детей с СД против 88 ± 4 % у не-СД-ОЛЛ (р < 0,001), в группе ALL-MB 2015 — 78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001). Риск смерти, связанной с терапией, оказался выше у пациентов с СД: 20,6 ± 6,1 % против 4,6 ± 2,2 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %, р < 0,001 в группе ALL-MB 2015, без достоверного увеличения риска .g развития рецидивов. Эффективность индукционной терапии среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей c СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения полной продолжительной ремиссии также оказалось ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 — 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001. Таким образом, результаты лечения пациентов с СД-ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 оказались лучше, чем по протоколу ALL-MB 2008.
Заключение. Результаты терапии больных СД-ОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость новых подходов к оптимизации терапии. Основными проблемами у этих пациентов остаются высокая токсичность терапии и связанная с ней летальность. Дальнейший прогресс в лечении СД-ОЛЛ может быть связан с разработкой новых подходов к сопроводительной терапии, использованием молекулярно-направленных препаратов и иммунотерапии, а также с изучением молекулярно-генетических особенностей этой подгруппы пациентов.
ig
Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, дети, синдром Дауна, терапия, выживаемость, токсичность Для цитирования: Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Друй Е.А., Мансурова Е.Г., Асекретова ТВ., Мурашкина О.Е., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Литвинов Д.В., Новичкова Г.А., Карачунский А.И. Острый лимфобластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: сравнительный анализ результатов лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2022;9(3):12—31.
Информация об авторах
Р.Н. Супрун: врач-детский онколог, врач-гематолог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией ДККБ, e-mail: suprunr@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6966-5180
Ю.В. Румянцева: д.м.н., доцент, заведующая отделом исследования острой лимфобластной лейкемии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: j.roumiantseva@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-9670-3728
О.И. Быданов: ведущий специалист отдела исследования острой лимфобластной лейкемии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: budanov.oi@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-3232-2322
Л.И. Жарикова: научный сотрудник отдела исследования острой лимфобластной лейкемии, врач-гематолог консультативного отделения НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, ассистент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: zharikova.lyudmila@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1105-8676
С.Н. Лагойко: лаборант-исследователь отдела исследования острой лимфобластной лейкемии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: lagoiko80@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3793-104X
В.В. Лебедев: к.м.н., заведующий отделением онкологии и гематологии с химиотерапией ДККБ, e-mail: v_lebedev64@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8797-4956
К.Л. Кондратчик: к.м.н., заведующий отделением онкологии и гематологии Морозовской ДГКБ, доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: kondratchik@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8729-2629 ЕА. Друй: врач-гематолог отделения гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: ekaterina.druy@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0003-0899-7266
Е.Г. Мансурова: к.м.н., доцент кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: mansurova2003@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7802-8180
Т.В. Асекретова: врач-детский онколог, врач-гематолог отделения онкологии и гематологии с химиотерапией ДККБ, e-mail: tasekretova75@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1246-5898
О.Е. Мурашкина: врач клинической лабораторной диагностики клинико-диагностической лаборатории ДККБ, e-mail: krasnmur@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6305-4255
О.В. Алейникова: д.м.н., профессор, член-корреспондент Национальной академии наук Республики Беларусь, директор управления по реализации национальных и международных проектов НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: aleinikova2004@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0143-1921
Л.Г. Фечина: к.м.н., заместитель главного врача по онкологии и гематологии ОДКБ, e-mail: lfechina@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1885-3912 Г.В. Быкова: заведующая отделением гематологии и детской онкологии КДКБ, e-mail: gal_bykova@mail.ru
Н.И. Пономарева: заведующая отделением гематологии и химиотерапии № 2 РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: ignata.ponomareva@gmail.com
Н.В. Мякова: д.м.н., профессор, заместитель главного врача по лечебной работе, заведующая отделением онкогематологии, старший научный сотрудник отдела исследования острой лимфобластной лейкемии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: nmiakova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4779-1896
А.М. Попов: к.м.н., заведующий лабораторией иммунофенотипирования гемобластозов НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: uralcytometry@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-0889-6986
Ю.В. Ольшанская: к.м.н., заведующая лабораторией цитогенетики и молекулярной генетики НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: yuliaolshanskaya@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2352-7716
А.Н. Казакова: врач клинической лабораторной диагностики лаборатории цитогенетики и молекулярной генетики НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: anna.kazakova@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-1085-4646
Д.В. Литвинов: к.м.н., главный врач, заведующий отделением гематологии/онкологии старшего возраста и нейроонкологии НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, доцент кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: litvinov_d_v@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7461-0050
Г. А. Новичкова: д.м.н., профессор, генеральный директор НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, e-mail: Galina.Novichkova@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-2322-5734
А.И. Карачунский: д.м.н., профессор, заместитель генерального директора — директор Института онкологии, радиологии и ядерной медицины НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии педиатрического факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова, e-mail: aikarat@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9300-5198
Вклад авторов
Р.Н. Супрун: разработка дизайна исследования, сбор данных, анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, подготовка списка литературы, написание текста рукописи, составление резюме
Ю.В. Румянцева, А.И. Карачунский: разработка дизайна исследования, сбор данных, анализ полученных данных, научное редактирование, финальное одобрение текста рукописи О.И. Быданов: статистическая обработка данных
Л.И. Жарикова, С.Н. Лагойко, В.В. Лебедев, К.Л. Кондратчик, Е.А. Друй, Е.Г. Мансурова, Т.В. Асекретова, О.Е. Мурашкина, О.В. Алейникова, Л.Г. Фечина, Г.В. Быкова, Н.И. Пономарева, Н.В. Мякова, А.М. Попов, Ю.В. Ольшанская, А.Н. Казакова: сбор данных Д.В. Литвинов: разработка дизайна исследования, сбор данных Г.А. Новичкова: административная поддержка исследования
a
in igi
Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: comparative analysis of treatment results according to ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols
R.N. Suprun1, Yu.V. Rumyantseva2'3, O.I. Bydanov2, L.I. Zharikova2'3, S.N. Lagoiko2, V.V. Lebedev1, K.L. Kondratchik3'4, E.A. Druy2, E.G. Mansurova3, T.V. Asekretova1, O.E. Murashkina1, O.V. Aleynikova2, L.G. Fechina5, G.V. Bykova6, N.I. Ponomareva7, N.V. Myakova2, A.M. Popov2, Yu.V. Olshanskaya2, A.N. Kazakova2, D.V. Litvinov2,3, G.A. Novichkova2, A.I. Karachunskiy2,3
'Regional Children Clinical Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar Territory; 1 Pl. Pobedy, Krasnodar, 350007, Russia; 2Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia; 1 Samory Mashela St., Moscow, 117997, Russia; 3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow, 117997, Russia; 4Morozovskaya Children's Clinical Hospital, Department of Health in Moscow; 1/9 4th Dobryninskiy Per., Moscow, 119049, Russia; 5Regional Children's Clinical Hospital, 32 Serafimy Deryabinoy St., Yekaterinburg, 620149, Russia; 6Regional Children Clinical Hospital; 3 Semashko St., Stavropol, 355029, Russia; 7Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 117Leninskiy Prosp., Moscow, 117997, Russia
Introduction. Down syndrome (DS) is one of the most common chromosomal abnormalities. Children with DS have an increased risk of developing acute lymphoblastic leukemia (ALL). Standard therapy is usually used to treat ALL in children with Down syndrome, but the outcome is worse than in the general population. The high toxicity of therapy is a particular problem.
The purpose of the study — in this study we presents a comparative analysis of the results of therapy for children with DS and ALL (DS-ALL) who received therapy according to the ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols.
Materials and methods. The analysis included primary ALL patients, aged 1 to 18 years, who received therapy in Russian and Belarusian clinics participating in the Moscow—Berlin study from January 2008 to December 2020. To analyze the treatment results of DS-ALL patients, a "comparison group" was formed from all patients with ALL registered in the database, using the matched-pair method. Survival was calculated using the Kaplan—Meier method, toxicity analysis and clinical-genetic parameters were investigated using nonparametric statistical methods.
Results. The results of therapy both among patients with DS-ALL who received therapy according to ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 in comparison with "sporadic" ALL (non-DS-ALL) are unsatisfactory. The event-free survival rate of patients with DS-ALL in the ALL-MB 2008 group was 61 ± 7 % versus 85 ± 4 % among non-DS-ALL (p = 0.001), in the ALL-MB 2015 group — 67 ± 7 % versus 84 ± 4 % respectively. Overall survival in the ALL-MB 2008group was 70 ± 7 % in children with DS versus 88 ± 4 % in non-DS (p < 0.001), in the ALL-MB 2015 group — 78 ± 6 % versus 92 ± 3 % respectively (p < 0.001). The risk of therapy-related death was higher in patients with DS: 20.6 ± 6.1 % versus 4.6 ± 2.2 %; p < 0.001 in the ALL-MB 2008 group and 18 ± 4.1 % versus 3.3 ± 1.3 %; p < 0.001 in the ALL-MB 2015 group, without a significant increase in the risk of relapse. The effectiveness of induction therapy among patients with DS treated according to ALL-MB 2008 versus children with DS-ALL treated according to ALL-MB 2015 was 80 % versus 92 % respectively (p = 0.018). The probability of achieving continuous complete remission was also lower in the ALL-MB 2008group compared to ALL-MB 2015 — 57 % versus 75 %; p < 0.001 respectively. Thus, the results of treatment of DS-ALL according to the ALL-MB 2015 protocol were better than those according to the ALL-MB 2008.
Conclusion. The results of therapy for patients with DS-ALL are still unsatisfactory today, this circumstance dictates the need for new approaches to optimize therapy. The main problem for these patients remains the high toxicity of therapy and the associated lethality. Further progress in the treatment of DS-ALL may be associated with the development of new approaches to concomitant therapy, the use of molecular-targeted drugs and immunotherapy, as well as with the study of the molecular genetic characteristics of this subgroup of patients. Key words: acute lymphoblastic leukemia, children, Down syndrome, therapy, survival, toxicity
For citation: Suprun R.N., Rumyantseva Yu.V., Bydanov O.I., Zharikova L.I., Lagoiko S.N., Lebedev V.V., Kondratchik K.L., Druy E.A., Mansurova E.G., Asekretova TV., Murashkina O.E., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Bykova G.V., Ponomareva N.I., £ Myakova N.V., Popov A.M., Olshanskaya Yu.V., Kazakova A.N., Litvinov D.V., Novichkova G.A., Karachunskiy A.I. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: comparative analysis of treatment results according to ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols. Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2022;9(3):12—31.
na
Information about the authors
q R.N. Suprun: Pediatric Oncologist, Hematologist of the Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy of the Regional Children Clinical ■— Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar Territory, e-mail: suprunr@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6966-5180
K Yu.V. Rumyantseva: Dr. of Sci. (Med.), Head of the Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics at the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: j.roumiantseva@mail.ru; S https://orcid.org/0000-0001-9670-3728
O.I. Bydanov: Leading Specialist Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric S Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: budanov.oi@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-3232-2322 щ L.I. Zharikova: Researcher Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department, Hematologist of the Advisory Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Assistant of the Department of Oncology, ¡£ Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics at the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, g e-mail: zharikova.lyudmila@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1105-8676
S.N. Lagoiko: Research Laboratory Assistant Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of iL Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: lagoiko80@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3793-104X
V.V. Lebedev: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy at Regional Children Clinical Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar Territory, e-mail: v_lebedev64@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8797-4956
K.L. Kondratchik: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Department of Oncology and Hematology at Morozov Children's City Clinical Hospital of the Moscow City Healthcare Department, Associate Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiation Therapy Faculty of Pediatrics at the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: kondratchik@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-8729-2629
E.A. Druy: Hematologist Department of Hematology/Oncology of Adolescents and Youth and Neuro-Oncology at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: ekaterina.druy@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0003-0899-7266
E.G. Mansurova: Cand. of Sci. (Med.), Associate Professor Department of Faculty Pediatrics at the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: mansurova2003@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7802-8180
T.V. Asekretova: Pediatric Oncologist, Hematologist Department of Oncology and Hematology with Chemotherapy at Regional Children Clinical Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar Territory, e-mail: tasekretova75@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-1246-5898
O.E. Murashkina: Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Clinical Diagnostic Laboratory at Regional Children Clinical Hospital, Ministry of Health of the Krasnodar Territory, e-mail: krasnmur@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-6305-4255
O.V. Aleynikova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of the National Academy of Sciences of the Republic of Belarus, Director of the
Department for the Implementation of National and International Projects at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology,
Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: aleinikova2004@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-0143-1921
L.G. Fechina: Cand. of Sci. (Med.), Deputy Chief Physician for Oncology and Hematology of Region Children's Clinical Hospital, e-mail: lfechina@mail.ru;
https://orcid.org/0000-0002-1885-3912
G.V. Bykova: Head of the Department of Hematology and Pediatric Oncology at Regional Children Clinical Hospital, e-mail: gal_bykova@mail.ru
N.I. Ponomareva: Head of the Hematology Department No. 2 at the Russian Children's Clinical Hospital of the N.I. Pirogov Russian National Research
Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: ignata.ponomareva@gmail.com
N.V. Myakova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Chief Physician for Medical Work, Head of the Department of Oncohematology, Researcher of the Acute Lymphoblastic Leukemia Research Department at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: nmiakova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4779-1896
A.M. Popov: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Immunophenotyping of Hemoblastoses at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: uralcytometry@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-0889-6986 Yu.V. Olshanskaya: Cand. of Sci. (Med.), Head of the Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: yuliaolshanskaya@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-2352-7716
A.N. Kazakova: Doctor of Clinical Laboratory Diagnostics of the Laboratory of Cytogenetics and Molecular Genetics at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: anna.kazakova@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-1085-4646
D.V. Litvinov: Cand. of Sci. (Med.), Chief Physician, Head of the Department of Hematology/Oncology of Adolescents and Youth and Neuro-Oncology at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Associate Professor of the of the Department of Oncology, Hematology and Radiotherapy of the Pirogov Russian National Research Medical University; e-mail: litvinov_d_v@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-7461-0050
G.A. Novichkova: Dr. of Sci. (Med.), Professor, General Director at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, e-mail: Galina.Novichkova@fccho-moscow.ru; https://orcid.org/0000-0002-2322-5734 A.I. Karachunskiy: Dr. of Sci. (Med.), Professor, Deputy Director General — Director of the Institute of Oncology, Radiology and Nuclear Medicine at Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Health of Russia, Professor of the Department of Oncology, Hematology and Radiotherapy Faculty of Pediatrics at the N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia, e-mail: aikarat@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-9300-5198
Authors' contributions
R.N. Suprun: development of research design, data collection, analysis of the data obtained, review of publications on the topic of the article, preparation of a list of references, article writing
Yu.V. Rumyantseva, A.I. Karachunskiy: research design development, data collection, data analysis, scientific editing, final approval of the article O.I. Bydanov: statistical analysis
L.I. Zharikova, S.N. Lagoiko, V.V. Lebedev, K.L. Kondratchik, E.A. Druy, E.G. Mansurova, T.V. Asekretova, O.E. Murashkina, O.V. Aleynikova, L.G. Fechina, G.V. Bykova, N.I. Ponomareva, N.V. Myakova, A.M. Popov, Yu.V. Olshanskaya, A.N. Kazakova: data collection D.V. Litvinov: research design development, data collection G.A. Novichkova: administrative support of the study
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. / Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. / Funding. The study was performed without external funding.
Введение
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) среди детей и подростков с синдромом Дауна (СД) встречается чаще, чем в популяции детей без СД (не-СД) [1, 2]. ОЛЛ у пациентов с СД (СД-ОЛЛ) имеет ряд особенностей (которые будут подробно разобраны в текущей статье в главе «Обсуждение»), но в отличие от острых миелоидных лейкозов (ОМЛ) у детей с СД (СД-ОМЛ), пока что не представляет собой отдельную клиническую единицу [2].
Вероятность развития лейкоза у пациентов с СД описывалась и описывается в настоящее время на уровне 40-кратного риска по сравнению с не-СД пациентами [1, 2]. Примерно у 10 % детей с СД развивается один или несколько из следующих отличительных типов лейкоза: спонтанно регрессирующее врожденное или неонатальное миелопролифератив-ное расстройство (также известное как транзитор-ный миелопролиферативный синдром, врожденный
преходящий лейкоз, врожденная лейкемоидная реакция, преходящая лейкемоидная пролиферация или преходящий патологический миелопоэз); ОМЛ, обычно острый мегакариобластный лейкоз; или лейкоз из В-клеток предшественников (ВП-ОЛЛ) [3—5]. Выработанная к началу XXI века терапевтическая тактика при этих патологических состояниях за редкими исключениями и со значительной осторожностью оказалась достаточно проста: при транзиторном мие-лопролиферативном расстройстве «ничего не делай»; при ОМЛ — «делай меньше»; при ОЛЛ — «делай больше» [6], хотя сделать «больше», проводя химиотерапию (ХТ) у пациента с СД-ОЛЛ, практически невозможно.
В Российской Федерации вне зависимости от наличия/отсутствия СД пациенты с ОЛЛ лечатся по единым протоколам: серия протоколов кооперативной мультицентровой группы «Москва—Берлин» (в данном анализе используются данные, полученные
a
in igi
более чем из 60 центров) и «Российской группы BFM» (12 центров), которые по своей эффективности практически идентичны [7, 8].
Ранее нами был представлен анализ результатов лечения, бессобытийной выживаемости (БСВ), общей выживаемости (OB), кумулятивной частоты рецидивов (КЧР) и смертности, связанной с лечением (ССЛ), среди пациентов с СД-ОЛЛ, подробно анализировались результаты терапии с учетом стратификации пациентов на группы риска [9]. В данной статье мы сообщаем о результатах анализа с учетом протокола лечения (ALL-MB 2008 или ALL-MB 2015).
Материалы и методы
Пациенты
С января 2008 г. по декабрь 2020 г. в исследованиях ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 были зарегистрированы 8296 первичных пациентов с ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение в клиниках России и Белоруссии, участвующих в исследовании. К категории первичных были отнесены больные, которые не получали ХТ до начала специфического лечения, либо получили лечение преднизолоном длительностью не более 10 дней, поскольку такая терапия могла быть приравнена к циторедуктивной предварительной фазе. Из включенных в анализ пациентов 3466 были зарегистрированы в исследовании ALL-MB 2008 и 4830 - в исследовании ALL-MB 2015.
Диагностика и определение событий
Диагностика ОЛЛ проводилась во всех случаях общепринятыми методами путем цитологического и цитохимического исследований мазков костного мозга (КМ) с морфологической оценкой согласно FAB-критериям. Диагноз ОЛЛ ставился при наличии более 25 % лимфобластов в КМ.
Иммунофенотипирование бластных клеток в КМ проводили на проточном цитометре согласно стандартным процедурам. Для иммунологической классификации ОЛЛ использовалась система Европейской группы по иммунологической характеристике лейкозов (European Group of Immunological Markers for Leukemias, EGIL) с учетом позднее внесенных изменений [10, 11]. До 2017 г. исследование проводилось в лабораториях центров - участников исследования, имеющих необходимое оборудование. С 2017 г. стало обязательным проведение данного исследования в одной из референсных лабораторий (НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева (Москва) и ОДКБ № 1 (Екатеринбург) —для клиник России; РНПЦ ДОГИ (Минск) — для клиник Белоруссии).
Диагноз инициальной нейролейкемии устанавливали при следующих показателях:
— наличие бластных клеток при цитологическом исследовании ликвора при цитозе 10/мм3 и более;
— наличие паралича черепно-мозговых нервов даже при отсутствии бластных клеток в ликворе и отсутствии внутримозгового образования по данным компьютерной томографии;
— выявление опухолевых образований в головном мозге и в мозговой оболочке при помощи инструментальных методов обследования.
Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследования включали определение основных, стратифицирующих транслокаций — t(9;22), t(4;11), t(12;21). Методами определения были флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или полимеразная цепная реакция (ПЦР) в совокупности с кариотипи-рованием.
Рутинное исследование минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии в одной из указанных выше референсных лабораторий проводится всем пациентам с 2017 г., поэтому не может быть применено для анализа в нашей группе.
Ремиссию диагностировали при обнаружении в костномозговом пунктате не более 5 % бластных клеток при полиморфной цитологической картине КМ, нормальном анализе крови и ликвора и отсутствии экстрамедуллярных проявлений лейкоза.
Изолированный костномозговой рецидив регистрировался при наличии, по крайней мере, 25 % лимфобластов в КМ без признаков экстрамедуллярной лейкемической инфильтрации. В случаях с доказанной экстрамедуллярной лейкемической инфильтрацией комбинированный костномозговой рецидив диагностировался при наличии > 5 % лимфобластов в КМ. Изолированный экстрамедуллярный рецидив диагностировался при наличии клинических экстрамедуллярных проявлений лейкоза и отсутствии лейкемической инфильтрации (< 5 % лимфобластов) в КМ. Диагноз нейрорецидива устанавливали при появлении признаков поражения центральной нервной системы (ЦНС) (критерии аналогичны критериям инициальной нейролейкемии) после констатации ремиссии.
Резистентность к терапии (non-responder) определялась как отсутствие ремиссии в КМ после первых 3 блоков высокодозной ХТ согласно программе для группы высокого риска.
Смерть в индукции (ранняя смерть) регистрировалась у пациентов, погибших до окончания индукционной терапии или до момента констатации ремиссии.
Смерть в ремиссии констатировали при гибели детей от различных причин при отсутствии признаков лейкоза.
Вторая опухоль — развитие второго онкологического заболевания после окончания или на фоне ХТ по поводу ОЛЛ.
Пациента считали потерянным из-под наблюдения (lost of follow-up, LFU) при отсутствии информации о нем более 1 года.
Ранний ответ на терапию — наличие на 8-й день индукционной терапии в периферической крови менее 1000 бластных клеток в 1 мкл или менее 10 % бластных клеток в КМ на 15-й день терапии.
Лечение
В период 2008—2014 гг. пациенты получали терапию согласно оригинальному отечественному протоколу ALL-MB 2008. В качестве базового индукционного глюкокортикостероида использовался дексаметазон в дозе 6 мг/м2; в течение индукции проводилось рандомизированное исследование эффективности применения ПЭГ-аспарагиназы (ПЭГ) в дозе 1000 Ед/м2
Таблица 1. Терапевтический протокол ALL-MB 2008 (начало) Table 1. Treatment protocol ALL-MB 2008 (beginning)
на 3-й день терапии. Пациенты стандартной группы риска рандомизировались на 3 рукава: 1) рукав «ПЭГ «нет»/даунорубицин ^КЯ) «да», 2) рукав «ПЭГ «да»/ DNR «нет» и 3) рукав «ПЭГ «да»^КЯ «да». Пациенты промежуточной группы риска рандомизировались на 2 рукава: 1) «ПЭГ «да»/ОКЯ «да» и 2) рукав «ПЭГ «нет»^КЯ «да». Основные используемые препараты, дозы и режимы введения представлены в табл. 1, 2.
Препараты Medications Доза и путь введения Dose and route Дни Days
Индукция Induction
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 1-28
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 8, 15, 22, 29, 36-й
DNR Daunorubicin 45 мг/м2, в/в 45 mg/m2, IV 8-йа, 22-йб
ПЭГ PEG-asparaginase 1000 Ед/м2, в/в 1,000 U/m2, IV 3-йв
Консолидация I Consolidation I
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 43-84
Метотрексатг 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 43, 50, 57, 64, 71, 78-й
Methotrexate 2000 мг/м2, в/в 2,000 mg/m2, IV 43, 57, 71-й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мд 10,000 U/m2, IMd 44, 51, 58, 65, 72, 79-й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/ме 5,000 U/m2, IM' 44, 51, 58, 65, 72, 79-й
ПЭГ* PEG-asparaginaseж 1000 Ед/м2, в/в 1,000 U/m2, IV 44, 58, 72-й
DNR3 Daunorubicin3 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 44, 58, 72-й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 85-95
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2, (maximum 2 mg), IV 85-й,92-й
Консолидация II Consolidation II
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 99-140
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 99, 106, 113, 120, 127, 134-й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мд 10,000 U/m2, IM 100, 107, 114, 121, 128, 135-й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/ме 5,000 U/m2, IM' 100, 107, 114, 121, 128, 135-й
ПЭГ* PEG-asparaginaseж 1000 Ед/м2, в/в 1,000 U/m2, IV 100, 114, 128-й
DNR3 Daunorubicin3 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 107-й,128-й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 141-151
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 141-й,148-й
.с
Таблица 1. Терапевтический протокол ALL-MB 2008 (окончание) Table 1. Treatment protocol ALL-MB 2008 (end)
Препараты Medications Доза и путь введения Dose and route Дни Days
Консолидация III Consolidation III
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 155-196
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 155, 162, 169, 176, 183, 190-й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мд 10,000 U/m2, IM3 156, 163, 170, 177, 184, 191-й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/ме 5,000 U/m2, IM' 156, 163, 170, 177, 184, 191-й
ПЭР PEG-asparaginaseж 1000 Ед/м2, в/в 1,000 U/m2, IV 156, 170, 184-й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 197-207
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 197-й,204-й
Интратекальная терапия" Intrathecal therapyи
Метотрексатк Methotrexate" 6/8/10/12 мг 6/8/10/12 mg
Цитарабин Cytarabine SRG: 16/20/26/30 мг ImRG: 20/30/40/50 мг SRG: 16/20/26/30 mg ImRG: 20/30/40/50 mg 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 99л, 113л, 127л, 141, 155л, 169л, 183л, 197, 211л, 218л, 253, 309, 365, 421-й
Преднизолон Prednisone 4/6/8/10 мг 4/6/8/10 mg
Краниальное облучение" CNS radiation therapy*
SRG (любой возраст) SRG (any age)
ImRG"/HRG:
> 1 < 3 года 0/12 Гр
> 3 лет 12/18 Гр ImRG'/HRG:
> 1 < 3 years 0/12 Gy
> 3 years 12/18 Gy
Поддерживающая терапия
Maintenance therapy
6-меркаптопурин (1 р/сут) 50 мг/м2, р.о. Недели: 31-36, 39-44, 47-52, 55-60,
Mercaptopurine (once daily) 50 mg/m2, PO 63-68, 71-76, 79-84, 87-92, 95-104-я
Метотрексат (1 р/нед) 30 мг/м2, в/м Weeks: 31-36, 39-44, 47-52, 55-60,
Methotrexate (once weekly) 30 mg/m2, IM 63-68, 71-76, 79-84, 87-92, 95-104
Недели: 37-38, 45-46, 53-54, 61-62,
Дексаметазон 6 мг/м2, р.о. 69-70, 77-78, 85-86, 93-94-я
Dexamethasone 6 mg/m2, PO Weeks: 37-38, 45-46, 53-54, 61-62,
69-70, 77-78, 85-86, 93-94
Винкристин 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в
Vincristine 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV
Примечание. Р.о. — per os (перорально); в/в — внутривенно; в/м — внутримышечно;а — исключены пациенты группы стандартного риска (SRG), рандомизированные на ветвь "PEG+DNR-";б — в/в на 22-й день всем пациентам группы промежуточного риска (ImRG) или больным из SRG при наличии > 10 % бластных клеток в КМ на 15-й день;в — в зависимости от ветви рандомизации;г — 30 мг/м2 у всех пациентов SRG и согласно ветви рандомизации для больных из ImRG;д — для пациентов ImRG;е — у пациентов SRG в зависимости от ветви рандомизации;ж — у пациентов SRG в зависимости от ветви рандомизации;з — только для пациентов ImRG;и — дозировка в зависимости от возраста: < 1 года/1—2 года/2—3 года/ > 3 лет;к — метотрексат не вводится после лучевой терапии;л — только у пациентов ImRG в зависимости от ветви рандомизации;м — дозы для пациентов без/с инициальным поражением ЦНС;н — в зависимости от ветви рандомизации (у пациентов без инициального поражения ЦНС). Note. PO — per os; IV — intravenous; IM — intramuscular; CNS — central nervous system;а — excluded SRG (standard risk-group) patients randomized to arm "PEG+DNR-"; б — given on day 22 to all ImRG (intermediate risk group)-patients or to SRG-patients with > 10 % bone marrow blasts on day 15; в — according to randomization arm;г — 30 mg/m2 for all SRG-patients and methotrexate dose according to randomization arm for ImRG-patients;д — for ImRG-patients;' — for SRG-patients according to randomization arm; ж — for SRG-patients according to randomization arm;з — only for ImRG-patients; и — dosages given for ages < 1 years/1—2 years/2—3 years/> 3 years;к — methotrexate not given after CNS irradiation;л — only in ImRG-patients according to randomization arm; м — dosage in patients without/with CNS-involvement at diagnosis; н — according to randomization arm (in patients without CNS-involvement).
Таблица 2. Терапевтический протокол ALL-MB 2015 (начало)
Table 2. Treatment protocol ALL-MB 2015 (beginning)
Препараты Medications Доза и путь введения Dose and route Дни Days
Индукция Induction
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 1-28
Метилпреднизолон1, м Methylprednisolone'■м 60 мг/м2, р.о. 60 мг/м2, р.о. 1-28
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 8, 15, 22, 29, 36-й
DNR Daunorubicin 45 мг/м2, в/в 45 mg/m2, IV 8-й, 22-йа
ПЭГ PEG-asparaginase 1000 Ед/м2, в/в 1,000 U/m2, IV 3-й
Консолидация I Consolidation I
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 43-84
Метотрексатг 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 43, 50, 57, 64, 71, 78-й
Methotrexate3 2000 мг/м2, в/в 2,000 mg/m2, IV 43, 57, 71-й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мб 10,000 U/m2, IM6 44, 51, 58, 65, 72, 79-й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/мв 5,000 U/m2, IMB 44, 51, 58, 65, 72, 79-й
DNR Daunorubicin 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 44, 58, 72, 85-й1
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 85-95
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2, (maximum 2 mg), IV 85-й,92-й
Бортезомибд Bortezomibd 1,3 мг/м2, в/в 1.3 mg/m2, IV 85, 89, 92, 96-й
Консолидация II Consolidation II
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 99-140
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 99, 106, 113, 120, 127, 134-й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мб 10,000 U/m2, IM6 100, 107, 114, 121, 128, 135- й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/м' 5,000 U/m2, IMe 100, 107, 114, 121, 128, 135- й
Даунорубицинг Daunorubicinг 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 107, 128, 141-й1
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 141-151
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 141-й,148-й
Бортезомибд Bortezomibd 1,3 мг/м2, в/в 1.3 mg/m2, IV 141, 145, 148, 152-й
Консолидация III Consolidation III
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 155-196
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 155, 162, 169, 176, 183, 190- й
L-asparaginase 10 000 Ед/м2, в/мб 10,000 U/m2, IM6 156, 163, 170, 177, 184, 191- й
L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/мв 5,000 U/m2, IMe 156, 163, 170, 177, 184, 191- й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 197-207
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 197-й,204-й
DNR1 Daunorubicin" 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 107, 128, 141-й1
Бортезомибд Bortezomibd 1,3 мг/м2, в/в 1.3 mg/m2, IV 141, 145, 148, 152-й
Таблица 2. Терапевтический протокол ALL-MB 2015 (продолжение)
Table 2. Treatment protocol ALL-MB 2015 (continuation)
Препараты Medications Доза и путь введения Dose and route Дни Days
Консолидация V Consolidation V"
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 267-308
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 267, 274, 281, 288, 295, 302-й
L-asparaginase L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/мв 5,000 U/m2, IM' 268, 275, 282, 289, 296, 303-й
DNR Daunorubicin 30 мг/м2, в/в 30 mg/m2, IV 309-й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 309-322
Метилпреднизолонм Methylprednisoloneм 60 мг/м2, р.о. 60 mg/m2, PO 309-322
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 309-й,316-й
Консолидация VI" Consolidation VI"
6-меркаптопурин Mercaptopurine 50 мг/м2, р.о. 50 mg/m2, PO 323-364
Метотрексат Methotrexate 30 мг/м2, в/м 30 mg/m2, IM 323, 330, 337, 344, 351, 358-й
L-asparaginase L-asparaginase 5000 Ед/м2, в/мв 5,000 U/m2, IM' 324, 331, 338, 345, 352, 359-й
Дексаметазон Dexamethasone 6 мг/м2, р.о. 6 mg/m2, PO 309-322
Метилпреднизолонм Methylprednisoloneм 60 мг/м2, р.о. 60 mg/m2, PO 309-322
Винкристин Vincristine 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV 309-й,316-й
Интратекальная терапияе Intrathecal therapye
Метотрексат* Methotrexateж 6/8/10/12 мг 6/8/10/12 mg
Цитарабин Cytarabine SRG: 16/20/26/30 мг ImRG: 20/30/40/50 мг SRG: 16/20/26/30 mg ImRG: 20/30/40/50 mg 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 57, 71, 85, 99з, 113з, 127з, 141, 155з, 169з, 183з, 197, 2ЦЗ, „, 218з, », 253, 309, 365, 421, 463л, 532-йл
Преднизолон Prednisone 4/6/8/10 мг 4/6/8/10 mg
Краниальное облучение"
CNS radiation therapyи
SRG (любой возраст) SRG (any age)
ImRGK/HRG:
> 1 < 3 года 0/8 Гр
> 3 лет 12 Гр
ImRGK/HRG:
> 1 < 3 years 0/8 Gy
> 3 years 12 Gy
Поддерживающая терапия"
Maintenance therapy"
6-меркаптопурин (1 р/сут) 50 мг/м2, р.о. Недели: 31-36, 39-44, 47-52, 55-60,
Mercaptopurine (once daily) 50 mg/m2, PO 63-68, 71-76, 79-84, 87-92, 95-104-я
Метотрексат (1 р/нед) 30 мг/м2, в/м Weeks: 31-36, 39-44, 47-52, 55-60,
Methotrexate (once weekly) 30 mg/m2, IM 63-68, 71-76, 79-84, 87-92, 95-104
Недели: 37-38, 45-46, 53-54, 61-62,
Дексаметазон 6 мг/м2, р.о. 69-70, 77-78, 85-86, 93-94-я
Dexamethasone 6 mg/m2, PO Weeks: 37-38, 45-46, 53-54, 61-62,
69-70, 77-78, 85-86, 93-94
Винкристин 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в
Vincristine 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV
Таблица 2. Терапевтический протокол ALL-MB 2015 (окончание) Table 2. Treatment protocol ALL-MB 2015 (end)
Препараты Medications Доза и путь введения Dose and route Дни Days
Поддерживающая терапия" Maintenance therapy1
6-меркаптопурин (1 р/сут) 50 мг/м2, р.о.
Mercaptopurine (once daily) 50 mg/m2, PO
Метотрексат (1 р/нед) 30 мг/м2, в/м
Methotrexate (once weekly) 30 mg/m2, IM
Дексаметазон 6 мг/м2, р.о.
Dexamethasone 6 mg/m2, PO
Недели: 55-60, 63-68, 70-75, 78-83, 86-91,
94-99, 102-107, 110-115, 118-123-я Weeks: 55-60, 63-68, 70-75, 78-83, 86-91, 94-99, 102-107, 110-115, 118-123
Недели: 61-62, 69-70, 76-77, 84-85, 92-93,
100-101, 108-109, 116-117, 124-125-я Weeks: 61-62, 69-70, 76-77, 84-85, 92-93, 100-101, 108-109, 116-117, 124-125
Винкристин 1,5 мг/м2 (максимум 2 мг), в/в
Vincristine 1.5 mg/m2 (maximum 2 mg), IV
Примечание. HRG (high risk group) — группа высокого риска;а — в/в на 22-й день всем пациентам ImRG или у больных из SRG при наличии > 10 % бластных клеток в КМ на 15-й день;б — только для пациентов ImRG;в — только для пациентов SRG;г — только для пациентов ImRG;д — только для пациентов с инициальным лейкоцитозом > 100 х 10^/л, рандомизированных на ветвь "BTZ+";е — дозировка в зависимости от возраста:
< 1 года/1—2 года/2—3 года/> 3лет;ж — метотрексат не вводится после лучевой терапии;з — для пациентов ImRG < 10лет, больных > 15лет, с инициальным лейкоцитозом > 100 х 109/л и всех пациентов с инициальным поражением ЦНС;и — дозы для пациентов без/с инициальным поражением ЦНС; к — для пациентов > 10 лет (без t(12;21), без инициального поражения ЦНС);л — для пациентов > 15лет (без t(12;21) и t(4;11), с инициальным лейкоцитозом < 100 х 10>/л); м — для пациентов > 15 лет (без t(12;21) и t(4;11), с инициальным лейкоцитозом < 100 х 109/л), рандомизированных на ветвь "MePred";н — кроме пациентов > 15лет (без t(12;21) и t(4;11), с инициальным лейкоцитозом < 100 х 109/л). Note. HRG — high risk group;а — given on day 22 to all ImRG-patients or to SRG-patients with > 10 % bone marrow blasts on day 15;б — only for ImRG-patients;в — only for SRG-patients;г — only for ImRG-patients;д — only for patients with initial leukocytosis > 100 х 10>/l, randomized to the "BTZ+" branch; е — dosages given for ages < 1 years/1—2 years/2—3 years/> 3 years;ж — methotrexate not given after CNS irradiation;з — for ImRG-patients with age < 10 years, patients > 15 years old and initial leukocytosis > 100 х 10>/l and for patients with CNS-involvement at diagnosis;и — dosage in patients without/with CNS-involvement at diagnosis; к — for patients with age > 10 years (without t(12;21), without CNS-involvement at diagnosis);л — for patients > 15 years (without t(12; 21) and t(4; 11), with initial leukocytosis < 100 х 109/l);м — for patients > 15 years (without t(12; 21) and t(4; 11), with initial leukocytosis
< 100 х 10>/l), randomized to the "MePred" branch;н — excluding patients > 15years (without t(12; 21) and t(4; 11), with initial leukocytosis < 100 х 109/l).
Во время консолидации пациенты в зависимости от группы риска участвовали в рандомизированном сравнении различных режимов терапии метотрек-сатом (30 мг/м2 и 2000 мг/м2), различных режимов использования аспарагиназы (нативная L-аспара-гиназа в дозе 5000 Ед/м2 и ПЭГ в дозе 1000 Ед/м2) и использования дополнительных интратекальных введений 3 препаратов (метотрексат, цитарабин, преднизолон) вместо краниального облучения.
Критерии стратификации на группы риска в исследовании ALL-MB 2008 представлены в табл. 3.
В период 2015—2020 гг. пациенты получали терапию согласно протоколу ALL-MB 2015 (см. табл. 2). Все пациенты из сформированной нами базы данных (БД) в рамках этого протокола получали введение ПЭГ в дозе 1000 Ед/м2 на 3-и сутки терапии; высокие дозы метотрексата (5000 мг/м2) применялись только в блоках высоко дозной терапии у пациентов группы высокого риска, в консолидациях все пациенты получали метотрексат в дозе 30 мг/м2; краниальное облучение проводилось только отдельным подгруппам пациентов (пациенты с инициальной нейролей-кемией, пациенты старше 3 лет с Ph-ОЛЛ, ВП-ОЛЛ и инициальным лейкоцитозом > 100 х 109/л, пациенты старше 10 лет терапевтической группы В). В зависимости от терапевтической группы и варианта лейкоза больные участвовали в различных рандомизированных исследованиях: использование прерывистого курса дексаметазона в индукции; использование различных стероидов (дексаметазон и метилпреднизолон) у пациентов старше 15 лет.
Таблица 3. Стратификация на группы риска в исследовании ALL-MB 2008 Table 3. Stratification into risk groups in ALL-MB 2008
Группа риска
Risk group
SRG
ImRG
HRG
Критерии
Criteria
Все критерии должны выполняться: •инициальное количество лейкоцитов < 30 х 109/л •размер селезенки < 4 см от края реберной дуги •нет поражения ЦНС •не-Т-иммунофенотип •нет t(4;11) и/или t(9;22) •ремиссия достигнута к 36-му дню терапии All criteria must be complied: •initial WBC count < 30 х 109/L •spleen size < 4 cm •no CNS-involvement •non-T-immunophenotype •no t(4;11) and/or t(9;22) •remission achieved at day 36
•нет t(4;11) и/или t(9;22) и •ремиссия достигнута к 36-му дню терапии И, по крайней мере, присутствует один из следующих критериев: •инициальное количество лейкоцитов > 30 х 109/л и < 100 х 109/л для ВП-ОЛЛ •размер селезенки > 4 см от края реберной дуги •инициальное поражение ЦНС (ЦНС 3) •Т-ОЛЛ • no t(4;11) and/or t(9;22) and •remission achieved at day 36 With at least one of following criteria: •initial WBC count > 30х W/L and < 100 х 109/L for BCP-ALL •spleen size > 4cm •CNS-involvement (CNS 3) •T-cell ALL •t(4;11) и/или t(9;22) •инициальное количество лейкоцитов > 100 х 109/л и ВП-ОЛЛ •нет ремиссии на 36-й день терапии • t(4;11) and/or t(9;22) •initial WBC count > 100 х 109/L and BCP-ALL •no remission at day 36
В протоколе ALL-MB 2015 не было как таковой стратификации на группы риска, пациенты разделялись на несколько так называемых терапевтических групп. Поэтому для целей данного анализа при разделении пациентов на группы риска мы использовали критерии стратификации протокола ALL-MB 2008 (см. табл. 3).
Статистический анализ
Для оценки результатов терапии для группы пациентов с СД была сформирована контрольная группа сравнения из всех пациентов с ОЛЛ, зарегистрированных в БД. Для минимизации различий между группами был применен метод подбора пар (matched-pair). Процедура подбора соответствий (пар) осуществлялась путем перебора медицинских записей в БД и сопоставления данных с данными текущего случая пациента с СД. Для этого была написана специальная программа на языке R, версия 3.4.0 (2017-04-21), которая реализовывала алгоритм со следующими критериями подбора:
1. Принадлежность к одному исследованию (ALL-MB 2008 или ALL-MB 2015).
2. Совпадение по иммунофенотипу.
3. Совпадение по результатам генетического анализа.
4. Совпадение возраста полных лет, если не удается найти пару, то:
a. для детей младше 10 лет — выбор наибольшего возможного возраста младше текущего;
b. для детей старше 10 лет — выбор наименьшего возможного возраста старше текущего.
5. Совпадение статуса ЦНС.
6. Совпадение группы риска.
7. Совпадение десятка инициального количества лейкоцитов (WBC), если не удается найти пару, то:
a. для WBC < 30 — наибольший возможный менее текущего;
b. для WBC > 30 и < 100 — любой ближайший из интервала 30—100;
c. для WBC > 100 — любой больше 100.
8. Размер селезенки (пальпаторно, из-под края реберной дуги):
a. если текущий < 4 см — любой < 4 см;
b. если текущий > 4 см — любой > 4 см.
9. Размер печени (пальпаторно, из-под края реберной дуги):
a. если текущий < 4 см — любой < 4 см;
b. если текущий > 4 см — любой > 4 см.
Случай считался подобранным при выполнении
всех 9 критериев.
Если была возможность подобрать более 2 пар, предпочтение отдавалось первым двум с наименьшими датами диагноза. Таким образом была сформирована когорта пациентов, различающихся только по одному признаку — наличию или отсутствию СД (1 пациент с СД-ОЛЛ против 2 с не-СД-ОЛЛ).
Результаты терапии ОЛЛ оценивали по числу пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия (ПР), количеству ранних смертей, рецидивов, летальных исходов в ПР и числу больных, находя-
щихся в продолжительной ПР (ППР), а также по показателям БСВ и ОВ, рассчитанным по методу Каплана—Майера [12] за 6-летний период. Для сравнения кривых выживаемости использовали непараметрический критерий log-rank [13]. Выживаемость рассчитывалась от даты диагностики ОЛЛ до даты наступления неблагоприятного события или даты последнего контакта с пациентом. При оценке БСВ событиями считались: смерть в индукции, смерть в ремиссии, рецидив, вторая опухоль, рефрактерность к терапии (non-responder). У пациентов, не достигших ремиссии, датой наступления события считалась нулевая точка (дата диагноза). При оценке ОВ событием являлась смерть по любой причине.
Оценку КЧР или ССЛ проводили согласно методике J. Kalbfleisch, R. Prentice [14, 15], с помощью специальной программы R. Для сравнения рисков использовали метод Грея.
При сравнении групп пациентов по категориальным признакам использовали критерий х2 или критерий Фишера.
Статистические вычисления были выполнены с помощью программ Prizma Graphpad, версия 3.0 (GraphPad Software Inc, Сан-Диего, США), STATISTICA, версия 6.0 (Statsoft Inc, Талса, США) и программы R, версия 3.4.0 (2017-04-21).
Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Всего в БД с января 2008 г. по декабрь 2020 г. были зарегистрированы 7198 первичных пациентов с ВП-ОЛЛ в возрасте от 1 года до 18 лет, получавших лечение в клиниках России и Белоруссии по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Из них с СД оказалось 135 (1,88 %) человек. Из общей группы из 8296 первичных пациентов были исключены пациенты с Т-клеточным ОЛЛ, так как среди них не оказалось ни одного больного с СД.
Инициальные характеристики и анализ результатов терапии [9] представлены в табл. 4, 5 и на рис. 1. Из табл. 4 видно, что различий в инициальных характеристиках между группами нет, т. е. группа сравнения подобрана качественно. Дальнейшая оценка результатов терапии проводилась в группе пациентов с СД и в группе сравнения (см. «Материалы и методы»).
Результаты терапии представлены в табл. 6. Обращает на себя внимание, что в группе пациентов с СД летальность была статистически значимо выше, чем в группе сравнения. Смерть в индукции составила 10,4 % и 1,9 % соответственно (р < 0,001); смерть в ремиссии — 8,1 % и 1,9 % соответственно (р < 0,001). При этом различий в частоте развития рецидивов не отмечено.
Кривые выживаемости и риска развития рецидивов и ССЛ представлены на рис. 1. БСВ пациентов с СД составила 67 ± 5 %, что существенно ниже, чем в группе сравнения (86 ± 2 %), р < 0,001. ОВ также была ниже и составила 76 ± 4 % против 91 ± 2 %, р < 0,001. В отношении КЧР статистически значимых
Таблица 4. Характеристика пациентов с СД-ОЛЛ и не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ результатов терапии (подобранных методом подбора пар) Table 4. Characteristics ofALL patients with DS and without DS included in treatment results analysis (by matched-pair method)
Характеристика
СД with DS
Не-СД without DS
n % n %
Всего Total 135 100 270 100
Gender
мальчики boys 66 48,9 132 48,9 0,916
девочки girls 69 51,1 138 51,1
Возраст, годы Age, years
< 3 26 19,3 53 19,6
> 3 < 10 96 71,1 191 70,7 0,996
> 10 13 9,6 26 9,6
Инициальный лейкоцитоз, х lff/л WBC initial, х 10>/L
< 30 103 76,3 206 76,3
> 30 < 100 25 18,5 50 18,5 1,000
> 100 7 5,2 14 5,2
Размеры селезенки, см от края реберной дуги Spleen size, cm
< 4 104 77,0 204 75,6 0,837
> 4 31 23,0 66 24,4
Наличие поражения ЦНС Initial CNS-involvement
да yes 4 3,0 6 2,2 0,910
нет no
131 97,0 264 97,8
Генетические перестройки* Genetics*
t(9;22) 1 0,7 2 0,7 0,539
t(12;21) 11 8,1 22 8,1 0,549
Протокол терапии Treatment protocol
ALL-MB 2008 44 32,6 88 32,6 0,910
ALL-MB 2015 91 67,4 182 67,4
Группа риска Risk group
SRG 72 53,3 144 53,3
ImRG 52 38,5 104 38,5 1,000
HRG 11 8,2 22 8,1
Примечание. * — генетические перестройки и ответ на 8-й и 15-й дни известны не у всех пациентов. Note. * — genetics, 8 and 15 day response only for patients with available data.
различий не получено, а вот риск ССЛ оказался существенно выше у пациентов с СД (18,7 ± 3,4 % против 3,8 ± 1,2 %;р < 0,001).
Сравнительный анализ результатов терапии в зависимости от выбранного протокола лечения представлен в табл. 6, 7 и на рис. 2—4. БСВ пациентов с СД в группе ALL-MB 2008 составила 64 ± 7 % против 85 ± 4 % в группе без СД (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 — 67 ± 7 % против 84 ± 4 % соответственно (р = 0,001). ОВ в группе ALL-MB 2008 составила 70 ± 7 % у детей с СД против 88 ± 4 % в группе «спорадических» ОЛЛ (р < 0,001), в группе ALL-MB 2015 -78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001).
В отношении КЧР статистически значимых различий не получено (13,7 ± 5,3 % у пациентов с СД против
10.2 ± 3,2 % в группе без СД на протоколе ALL-MB 2008; р = 0,39 и 14,8 ± 6,1 % у пациентов с СД против
12.3 ± 3,9 % в группе без СД на протоколе ALL-MB 2015; р = 0,96). ССЛ оказалась выше у пациентов с СД (20,5 ± 6,1 % против 4,5 ± 2,2 %; р = 0,004 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %; р < 0,001 в группе ALL-MB 2015). В структуре смертности среди пациентов, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008 (см. табл. 6), преобладала индукционная летальность (18 % при СД-ОЛЛ против 1 % при не-СД-ОЛЛ; р < 0,001). В группе ALL-MB
3
Таблица 5. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛи не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ (подобранных методом подбора пар) Table 5. Treatment results ofALL patients with DS and without DS included in analysis (by matched-pair method)
Характеристика Characteristic СД with DS Не-СД without DS p
n I % n % 1
Всего Total 135 loo 27o loo
Смерть в индукции Early death 14 1G,4 5 1,9 < G,GG1
Рефрактерность к терапии Non-responder 1 G,7 G G,G G,157
Достигли ПР CR achieved 12G 88,9 2б5 98,1 < G,GG1
Смерть в ремиссии Remission death 11 8,1 5 1,9 G,GG2
Рецидивы Relapses 14 1G,4 22 8,1 G,459
LFU 2 1,5 5 1,9 G,788
Находятся в ППР CCR 93 б8,9 233 8б,3 < G,GG1
Note. CR — complete remission; CCR — continuous complete remission; LFU — lost-to-follow-up.
E -o SÍ
loo
90 B0-70 : 60 50-4o 30-
2o loo
БСВ/EFS p < 0,00l
КЧР/CIR p = 0,54
o
Без СД, n = 270, 23B в ППР, B6 t 2 %
Without DS, n = 270,2B8 in complete long-term remission, 8612 %
C СД, n = 135, 96 в ППР, 67 t S %
With DS, n = 1BS, 96 in complete long-term remission, 671S %
C СД, n = l35, l4 рецидивов, l4 t 4 % With DS, n = 1BS, 14 relapses, 1414 %
Без СД, n = 270, 22 рецидива, l0 t 2 %
Without DS, n = 270,22 relapses, 10t 2 %
6B
Годы
Years
б
S-5
Ф Q-
loo 9o B0-70 60 50-4o 30-
2o lo o
OB/OS p < 0,00l
Кумулятивная частота ССЛ CIR TRD
Без СД, n = 270, 249 живы, 9l t 2 % Without DS, n = 270,249 alive, 91 12 %
C СД,n = l35, l00 живы, 76 t 4 % With DS, n = 1BS, 100 alive, 7614 %
p < 0,00l
C СД,n = l35, 9 умерли, lB,7 t 3,4 % With DS, n = 1BS, 9 died, 18.71 B.4 %
Без СД, n = 270, 5 умерли, 3,B t l,2 % Without DS, n = 270, S died, B.81 1.2 %
0
6B
Годы
Years
Рис. 1. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ и не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ (подобранных методом подбора пар): а — БСВ и КЧР; б — ОВ и кумулятивная частота ССЛ
Fig. 1. Treatment results of ALL patients with DS and without DS included in analysis (by matched-pair method): а — event-free survival (EFS) and cumulative incidence of relapse (CIR); б — overall survival (OS) and cumulative incidence of treatment-related death (CI TRD)
а
2
4
2
4
2015 статистически значимым событием оказалась смерть в ремиссии (10 % при СД-ОЛЛ против 1 % при .а не-СД-ОЛЛ; р < 0,001). Анализ посмертных эпикри-■Э зов умерших пациентов с СД-ОЛЛ показал, что все летальные исходы были связаны с неподдающимися контролю инфекционными осложнениями, развившимися на фоне индуцированной ХТ токсичностью. Из 9 больных, получавших терапию по ALL-MB 2015 ! и умерших в ремиссии, 5 проводилась консолидаци-онная терапия, 4 — поддерживающая. Сравнение кри-g вых выживаемости не показало преимуществ одного g протокола лечения перед другим (см. рис. 4), однако з сравнение по категориальным признакам выявило ряд отличий в результатах лечения по протоколам ! ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. По нашим данным, эффективность индукционной терапии (вероятность выхода в ПР) среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей
c СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения ППР также оказалась ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 — 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001.
Также стоит обратить внимание на то, что среди 44 пациентов с СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 33 ребенка не получали ПЭГ в индукции ремиссии. Сравнение кривых выживаемости не показало статистически значимых различий между этими группами (рис. 5). Анализ по категориальным признакам (табл. 8) выявил преимущества тотальной интеграции ПЭГ в индукционной фазе лечения за счет большей вероятности достижения ПР (78,79 % в группе ALL-MB 2008 без ПЭГ в индукции против 92,3 % в группе ALL-MB 2015; p = 0,0355) и ППР (51,52 % в группе ALL-MB 2008 без ПЭГ в индукции против 74,73 % в группе ALL-MB 2015; p = 0,014).
Таблица 6. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛи не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ (подобранных методом подбора пар) c учетом выбранного протокола лечения
Table 6. Treatment results ofALL patients with DS and without DS included in analysis (by matched-pair method) depending on selected treatment protocol
Характеристика Characteristic СД with DS Не-СД without DS
x % x %
Протокол терапии ALL-MB 2008 Treatment protocol ALL-MB 2008
Всего Total 44 100 88 100
Смерть в индукции Early death 8 18,18 1 1,13 < 0,001
Рефрактерность к терапии Non-responder 1 2,27 0 0,00 0,156
Достигли ПР CR achieved 35 79,54 87 98,86 < 0,001
Смерть в ремиссии Remission death 1 2,27 4 4,55 0,520
Рецидивы Relapses 7 15,9 8 9,09 0,245
LFU 2 4,55 2 2,27 0,473
Находятся в ППР CCR 25 56,82 73 82,96 0,002
Протокол терапии ALL-MB 2015 Treatment protocol ALL-MB 2015
Всего Total 91 100 182 100
Смерть в индукции Early death 7 7,69 9 4,95 0,363
Рефрактерность к терапии Non-responder 0 0,00 0 0,00 -
Достигли ПР CR achieved 84 92,3 173 95,05 0,363
Смерть в ремиссии Remission death 9 9,89 1 0,55 < 0,001
Рецидивы Relapses 7 7,69 12 6,59 0,737
LFU 0 0,00 1 0,55 0,479
Находятся в ППР CCR 68 74,73 159 87,36 0,009
Таблица 7. Сравнительные результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015
Table 7. Comparative treatment results of ALL patients with DS, who received therapy according to the protocols ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015
Характеристика ALL-MB 2008 ALL-MB 2015
Characteristic x 1 % x 1 % Р
Всего Total 44 100 91 100
Смерть в индукции Early death 8 18,18 7 7,69 0,070
Рефрактерность к терапии Non-responder 1 2,27 0 0.00 0,149
Достигли ПР CR achieved 35 79,54 84 92,3 0,018
Смерть в ремиссии Remission death 1 2,27 9 9,89 0,114
Рецидивы Relapses 7 15,9 7 7,69 0,143
LFU 2 4,55 0 0,00 0,041
Находятся в ППР CCR 25 56,82 68 74,73 < 0,001
100 9080-^ 70 ^ 60-
30 20 100
б
Без СД, n = 88, 75 в ППР, 85 ± 4 %
Without DS, n = 88,75 in complete long-term remission, 85 ± 4 %
БСВ/EFS p < 0,001
КЧР/C/R p < 0,39
C СД, n = 44, 28 в ППР, 64 ± 7 % I With DS, n = 44,28 in complete long-term remission, 64 ± 7 %
C СД, n = 44, 7 рецидивов, 13,7 ± 5,3 % With DS, n = 44,7relapses, 13.7 ± 5.3 %
Без СД, n = 88, 8 рецидива, 10,2 ± 3,2 % Without DS, n = 88,8 relapses, 10.2 ± 3.2 %
90-
80-
iS 70-
- if?
.0 ^ 60-
h ^
О 50-
ft 40-
CO 30-
20-
10-
0
Без СД, n = 8, 78 живы, 89 ± 3 % Without DS, n = 88,78 alive, 89 ± 3 %
C СД, n = 44, 31 живы, 70 ± 7 % With DS, n = 44,31 alive, 70 ± 7 %
OB/OS p < 0,009
Кумулятивная частота ССЛ CIR TRD
p < 0,004
C СД, n = 44, 9 умерли, 20,5 ± 6,1 % With DS, n = 44, 9 alive, 20.5 ± 6.1 %
Без СД, n = 88, 5 умерли, 4,5 ± 2,2 % Without DS, n = 88, 5 died, 4.5 ± 2.2 %
68 Годы
Years
68 Годы
Years
Рис. 2. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛи не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ (подобранныхметодом подбора пар), получавшихлеечние по протоколу ALL-MB 2008: а — БСВ и КЧР; б — ОВ и кумулятивная частота ССЛ
Fig. 2. Treatment results of ALL patients with DS and without DS included in analysis (by matched-pair method) who received therapy according to the ALL-MB 2008protocol: а — EFS and CIR; б — OS and CI TRD
а 100-,
90 80-^^ 70-ji ^ 60 ig 50 —1
ф О-
3020 10 0
OB/OS p < 0,001
Без СД, n = 182, 172 живы, 92 ± 3 % Without DS, n = 182, 172 alive, 92 ± 3 %
C СД, n = 91, 74 живы, 78 ± 6 % With DS, n = 91,74 alive, 78 ± 6 %
б
Кумулятивная частота ССЛ/С1 TRD p < 0,001
C СД, n = 91, 16 умерли, 18 ± 4,1 % With DS, n = 91,16 died, 18 ± 4.1 %
Без СД, n = 182, 10 умерли, 3,3 ± Without DS, n = 182,10 died, 3.3 ±
100-i 90 80, 70" ' 60'
3020 10 0
OB/OS p < 0,001
Без СД, n = 182, 172 живы, 92 ± 3 % Without DS, n = 182, 172 alive, 92 ± 3 %
C СД, n = 91, 74 живы, 78 ± 6 % With DS, n = 91,74 alive, 78 ± 6 %
Кумулятивная частота ССЛ/С1 TRD p < 0,001
C СД, n = 91, 16 умерли, 18 ± 4,1 % With DS, n = 91,16 died, 18 ± 4.1 %
Без СД, n = 182, 10 умерли, 3,3 ± 1,3 % ----•' Without DS, n = 182,10 died, 3.3 ± 1.3 %
68 Годы
Years
68 Годы
Years
Рис. 3. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ и не-СД-ОЛЛ, включенных в анализ результатов терапии (подобранных методом подбора пар), получавших лечение по протоколу ALL-MB 2015: а — БСВ и КЧР; б — ОВ и кумулятивная частота ССЛ
Fig. 3. Treatment results of ALL patients with DS and without DS included in treatment results analysis (by matched-pair method) who received therapy according to the ALL-MB 2015 protocol: а — EFS and CIR; б — OS and CI TRD
а
E -o Si
100 90 8070 % 60 5040 3020 100
БСВ/EFS p = 0,5
КЧР/C/R p = 0,96
0
ALL-MB 2015, n = 91, 68 в ППР, 67 ± 7 %
ALL-MB 2015, n = 91,68 in complete long-term remission, 67 ± 7 %
ALL-MB 2008, n = 44, 28 в ППР, 64 ± 7 %
ALL-MB 2008, n = 44,28 in complete long-term remission, 64 ± 7 %
ALL-MB 2008, n = 44, 7 рецидивов, 13,7 ± 5,3 % ALL-MB 2008, n = 44,7relapses, 13.7 ± 5.3 %
ALL-MB 2015, n = 91, 7 рецидивов, 14,8 ± 6,1 % ALL-MB2015, n = 91, 7relapses, 14.8 ± 6.1 %
68 Годы
Years
б
100 90 80, 70' ' 60'
3020 100
OB/OS p = 0,3
ALL-MB 2015, n = 91, 74 живы, 78 ± 6 % 1 ALL-MB 2015, n = 91, 74 alive, 78 ± 6 %
ALL-MB 2008, n = 44, 31 живы, 70 ± 7 % ALL-MB 2008, n = 44, 31 alive, 70 ± 7 %
Кумулятивная частота ССЛ C/ TRD
p = 0,66 ALL-MB 2008, n = 44, 9 умерли, 20,5 ± 6,1 %
ALL-MB 2008, n = 44, 9 died, 20.5 ± 6.1 %
ALL-MB 2015, n = 91, 16 умерли, 18 ± 4,1 % ALL-MB 2015, n = 91, 16 died, 18 ± 4.1 %
68 Годы
Years
Рис. 4. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015: а — БСВ и КЧР; б — ОВ и кумулятивная частота ССЛ
Fig. 4. Treatment results of ALL patients with DS who received therapy according to the ALL-MB 2008 and ALL-MB 2015 protocols: а — EFS and CIR; б — OS and CI TRD
а
50
40-
0
2
4
0
2
4
ÜS 50-
!■§ 40
!■§ 40
1,3 %
0
2
4
0
2
4
ё§ 50-
40
2
4
0
2
4
100 9080-^ 70 ^ 60-
30 20 100
б
ALL-MB 2015, n = 91, 68 в ППР, 67 ± 7 %
ALL-MB 2015, n = 91,68 in compíete long-term remission, 67 ±
БСВ/EFS p = 0,4
КЧР/С/Я p = 0,83
ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции), n = 33, 20 в ППР, 60 ± 9 % ALL-MB 2008 (withoutPEG-asparaginase in induction), n = 33,20 in complete long-term remission, 60 ± 9 %
ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции), n = 33, 6 рецидивов, 15,3 ± 6,4 % ALL-MB 2008 (without PEG-asparaginase in induction), n = 33,6 relapses, 15.3 ± 6.4 %
ALL-MB 2015, n = 91, 7 рецидивов, 14,8 ± 6,1 % ALL-MB2015, n = 91, 7relapses, 14.8 ± 6.1 %
100 9080, 70 % 60-
30 20 100
OB/OS p = 0,2
ALL-MB 2015, n = 91, 74 живы, 78 ± 6 % 1 ALL-MB 2015, n = 91, 74 alive, 78 ± 6 %
ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции), n = 33, 22 живы, 67 ± 8 %
ALL-MB 2008 (withoutPEG-asparaginase in induction), n = 33,22 alive, 67 ± 8 %
Кумулятивная частота ССЛ CI TRD
p = 0,63 ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции), n = 33, 7 умерли, 21,2 ± 7,2 %
ALL-MB 2008 without PEG-asparaginase in induction), n = 33,7 died, 21.2 ± 7.2 %
ALL-MB 2015, n = 91, 16 умерли, 18 ± 4,1 % ALL-MB 2015, n = 91, 16 died, 18 ± 4.1 %
68 Годы
Years
68 Годы
Years
Рис. 5. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции) и ALL-MB 2015: а — БСВ и КЧР; б — ОВ и кумулятивная частота ССЛ
Fig. 5. Treatment results of ALL patients with DS who received therapy according to the ALL-MB 2008 (without PEG-asparaginase in unduction phase) and ALL-MB 2015 protocols: а - EFS and CIR; б - OS and CI TRD
Таблица 8. Сравнительные результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ, получавших лечение по протоколам ALL-MB 2008 (без ПЭГ в индукции) и ALL-MB 2015
Table 8. Comparative treatment results of ALL patients with DS, who received therapy according to the protocols ALL-MB 2008 (without PEG-asparaginase in induction phase) and ALL-MB 2015
Характеристика ALL-MB 2008 ALL-MB 2015
Characteristic п 1 % x 1 % p
Всего Total 33 100 91 100
Смерть в индукции Early death 6 18,18 7 7,69 0,092
Рефрактерность к терапии Non-responder 1 3,03 0 0,00 0,095
Достигли ПР CR achieved 26 78,79 84 92,3 0,0355
Смерть в ремиссии Remission death 1 3,03 9 9,89 0,215
Рецидивы Relapses 6 18,18 7 7,69 0,092
LFU 2 6,06 0 0,00 0,017
Находятся в ППР CCR 17 51,52 68 74,73 0,014
Обсуждение
Первое упоминание о сочетании лейкемии и СД (в его нынешней трактовке) датировано 1930 г. в статье Брюстера и Кэннона «Острая лимфатическая лейкемия: история болезни 11-месячного монгольского идиота» [16]. Хотя, учитывая современные литературные данные и возраст пациента, мы осмелимся предположить, что в данной публикации речь шла не об ОЛЛ, а об ОМЛ, тем не менее именно с нее начинается история изучения лейкоза, ассоциированного с СД. В настоящее время анализ результатов лечения детей с СД-ОЛЛ проводится большинством крупных исследовательских групп, благодаря чему описаны биологические особенности СД-ОЛЛ:
— плохие результаты терапии, которые отмечены практически всеми исследовательскими группами [9, 17—23]. Единственная группа, опубликовавшая удовлетворительные результаты для небольшой выборки из 38 детей с СД-ОЛЛ, связала хорошие результаты терапии с индивидуальным подбором дозы внутривенного метотрексата и профилактикой лейковори-ном, в том числе после интратекальных введений [24];
— преобладающая доля ВП-ОЛЛ, при этом Т-кле-точные ОЛЛ и ОЛЛ из периферических (зрелых) В-лимфоцитов у пациентов с СД практически не встречаются [9, 17—23];
— редкая встречаемость типичных стратифицирующих ОЛЛ неблагоприятных и благоприятных генетических событий [9, 17—23].
Современные литературные данные свидетельствуют о патогенетической цепи, связанной с несколькими последовательными событиями, ассоциированными с трисомией 21: инициирующей роли гена ВУЯК1А [25], гиперэкспрессии гена ИМОЫ1 [26] и гиперэкспрессии рецептора СКЪР2 в большинстве случаев СД-ОЛЛ [27] с активацией СКЪР2-БТАТ-пу-ти. При этом непосредственная причина повышенной экспрессии СКРБ2 у пациентов с СД-ОЛЛ в настоящее время неизвестна. Только 30—50 % СД-ОЛЛ имеют мутации 1АК2, у 40—60 % СД-ОЛЛ встречаются мутации других киназ. Мутация в гене CRLF2 обнаруживается в 10 % случаев СД-ОЛЛ [28]. Чаще всего выявляются аномалии, приводящие к формированию химерного гена P2RY8-CRLF2 или к транслокации
.с
а
50
50
40-
40-
0
2
4
0
2
4
.с
с локусом IGH в 14q22.7 [27]. Однако значение влияния всех этих событий на прогноз при СД-ОЛЛ до конца неясно, но, по немногочисленным данным, не связано с неблагоприятным исходом [29] в отличие от BCR-ABLl-подобной лейкемии у не-СД-ОЛЛ пациентов [30]. Объяснение этого феномена может быть связано с естественным подавлением активированного JAK-2 у CRLF2-позитивных СД-ОЛЛ из-за аберраций с потерей функции в гене USP9X, о котором было сообщено O. Schwartzman et al. по результатам инте-гративного геномного анализа 25 случаев-ремиссий и рецидивов СД-ОЛЛ [31]. Таким образом, что с научной точки зрения нелогично, подавление «гиперсигнализации» CRLF2-STAT-пути может инициировать прогрессирование СД-ОЛЛ.
— значительная роль осложнений, связанных с токсичностью полихимиотерапии и, как следствие, высокой доли ССЛ в структуре выживаемости пациентов с СД-ОЛЛ [9, 17—23]. Вероятно, это связано с тем, что конституциональная дополнительная копия хромосомы 21 у детей с СД приводит к изменению метаболизма метотрексата [32, 33] и 6-меркаптопури-на [33]. Как известно, транспорт метотрексата внутрь клеток осуществляется с помощью восстановленного носителя фолиевой кислоты (reduced folat carrier, RFC) [34]. Ген, кодирующий RFC, локализован в критической области хромосомы 21 — 21q22.3 (ген RFC1, он же IFC1 или SLC19A1) [34]. В гипердиплоидных лимфобластах, содержащих дополнительные копии хромосомы 21, экспрессия гена происходит сильнее по сравнению с негипердиплоидными бластами, способствуя повышенному уровню образования полиглутаматов метотрексата [35, 36]. Повышенная экспрессия RFC1 может также привести к большему внутриклеточному транспорту метотрексата в различных тканях тела пациентов с СД (например, в желудочно-кишечном тракте), а также в лимфобластах, что способствует увеличению токсичности метотре-ксата у пациентов с СД. Усиление пуринового метаболизма при СД, приводящее к большей потребности в тетрагидрофолатах и повышенной чувствительности к метотрексату, также может происходить из-за активизации ферментных систем на хромосоме 21 [37], замыкая порочный круг, если говорить о чрезмерной токсичности метотрексата как патологическом состоянии. Важным является то, что одновременное введение метотрексата и 6-меркаптопурина приводит к большей биодоступности 6-меркаптопурина и увеличивает включение метаболита 6-меркаптопурина — 6-тиогуанина — в ДНК, что приводит к еще большему цитотоксическому эффекту [38].
Еще одной важной фенотипической особенностью людей с СД является ассоциированная с синдромом лейкопения [39], которую необходимо учитывать при индивидуальном подборе доз метотрексата и 6-мер-каптопурина во время проведения терапии.
Вероятно, важное значение также имеет и токсичность антрациклинов, хорошо проанализированная для пациентов с СД-ОМЛ [40]. Не исключено, что
решающим для СД является не кардиотоксичность антрациклинов, а индуцированная этой группой препаратов миелосупрессия.
Также высокую летальность можно связать с инициальными соматическими врожденными аномалиями и с ассоциированными с СД нарушениями иммунитета [41, 42]. Сегодня к ним относят Т- и В-клеточную лимфопению с заметным уменьшением количества наивных лимфоцитов, нарушения митоген-индуци-рованной пролиферации Т-клеток, снижение специфических ответов антител на иммунизацию и дефекты хемотаксиса нейтрофилов. Имеются ограниченные доказательства генетических аномалий, вторичных по отношению к трисомии хромосомы 21 и влияющих на иммунную систему, таких как потенциальные последствия гиперэкспрессии генов, в первую очередь SOD1 и RCAN1. Постулируется вторичный иммунодефицит из-за метаболических или пищевых факторов при СД, особенно дефиците цинка. Неиммунологические факторы, в том числе аномальные анатомические структуры (например, небольшой ушной канал, тра-хеомаляция) и гастроэзофагеальный рефлюкс, могут играть роль в увеличении частоты инфекций дыхательных путей. Молекулярные механизмы, приводящие к иммунным дефектам, наблюдаемым у людей с СД, и вклад этих иммунологических аномалий в повышенный риск инфекций требуют дальнейшего изучения.
В данной работе мы проанализировали инициальные характеристики, ответ на терапию и ее результаты у 135 пациентов с СД-ОЛЛ, зарегистрированных в БД исследовательской группы «Москва—Берлин» за 13 лет и получавших терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. Наша выборка примерно соответствует, а в некоторых случаях даже превосходит опубликованные в последние годы основными международными группами [9, 17—23].
Анализ результатов терапии по протоколу ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015 у пациентов с СД-ОЛЛ проведен нами в сравнении с группой, специально подобранной с помощью метода подбора пар ("match-pair"), таким образом была создана группа сравнения, которая полностью соответствует группе СД-ОЛЛ по всему набору инициальных характеристик. Учитывая ретроспективный характер нашей работы, этот способ является возможным аналогом рандомизации, что делает полученные данные статистически значимыми.
Результаты терапии среди пациентов СД-ОЛЛ, получавших лечение как по протоколу ALL-MB 2008, так и по протоколу ALL-MB 2015, в сравнении со «спорадическими» ОЛЛ являются неудовлетворительными и коррелируют с данными, которые были опубликованы большинством крупных исследовательских групп, включая «Москва—Берлин», ранее [9, 17-23].
БСВ пациентов с СД-ОЛЛ в группе ALL-MB 2008 составила 64 ± 7 % против 85 ± 4 % среди не-СД-ОЛЛ (р = 0,001), в группе ALL-MB 2015 - 67 ± 7 % про-
тив 84 ± 4 % соответственно (p = 0,001). ОВ в группе ALL-MB 2008 составила 70 ± 7 % у детей с СД против 89 ± 3 % у не-СД пациентов (р = 0,009), в группе ALL-MB 2015 — 78 ± 6 % против 92 ± 3 % соответственно (р < 0,001). Различия в выживаемости были обусловлены резким увеличением летальности на всех этапах терапии у пациентов с СД-ОЛЛ (риск ССЛ оказался выше у пациентов с СД: 20,5 ± 6,1 % против 4,5 ± 2,2 %; р = 0,004 в группе ALL-MB 2008 и 18 ± 4,1 % против 3,3 ± 1,3 %;р < 0,001 в группе ALL-MB 2015) без достоверного увеличения КЧР.
Сравнение групп по категориальным признакам выявило ряд отличий в результатах лечения по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015. По нашим данным, эффективность индукционной терапии (вероятность выхода в ПР) среди пациентов с СД, получавших терапию по протоколу ALL-MB 2008, против детей c СД-ОЛЛ, лечившихся по протоколу ALL-MB 2015, составила 80 % против 92 % соответственно (р = 0,018). Вероятность достижения ППР также оказалась ниже в группе ALL-MB 2008 по сравнению с ALL-MB 2015 — 57 % против 75 % соответственно; р < 0,001. По нашему мнению, снижение индукционной летальности связано с более качественным контролем над лейкемией за счет тотальной интеграции в рамках протокола ALL-MB 2015 ПЭГ в начале проведения индукционной терапии, что подтверди -лось большей вероятностью достижения ПР (78,79 % в группе ALL-MB 2008 без ПЭГ в индукции против 92,3 % в группе ALL-MB 2015; p = 0,0355) и ППР (51,52 % в группе ALL-MB 2008 без ПЭГ в индукции против 74,73 % в группе ALL-MB 2015; p = 0,014) по результатам проведенного статистического анализа.
Быстрое достижение ремиссии способствует снижению риска развития фульминантных септических состояний на фоне индуцированной терапией токсичности (особенно в отношении слизистых оболочек). При сравнении частоты смертей в ремиссии среди пациентов с СД-ОЛЛ, получавших терапию по протоколам ALL-MB 2008 и ALL-MB 2015, статистически значимых различий не выявлено (2,27 % против 9,89 %; p = 0,114). В целом результаты лечения СД-ОЛЛ по протоколу ALL-MB 2015 оказались лучше, чем по протоколу ALL-MB 2008, прежде всего за счет большего числа пациентов, достигших ПР и ППР.
В любом случае неудовлетворительные результаты терапии у пациентов с СД-ОЛЛ в связи с ее высокой токсичностью свидетельствует о том, что необходимо-
сти в дальнейшей интенсификации ХТ нет. Отсутствие различий в частоте развития рецидивов предполагает эффективность терапии особо низкой интенсивности у таких больных. Дальнейшая оптимизация терапии должна быть связана исключительно с поиском путей снижения летальности.
Одной из особенностей нашего протокола, наряду с редукцией ХТ, является интенсивное использование интратекальных введений химиопрепаратов, в том числе метотрексата. Одним из способов преодоления чрезмерной токсичности может стать введение в практику обязательного использования лейковори-на у таких пациентов при проведении интратекальной терапии. Также стоит проявлять особую осторожность при проведении подбора доз метотрексата и 6-мер-каптопурина, начинать подбор с редуцированных до 10—15 % доз, с очень постепенной эскалацией дозы до предельно переносимой для каждого конкретного пациента. Терапия любых оппортунистических заболеваний у пациента с СД-ОЛЛ требует настороженности на всех этапах лечения, включая поддерживающую терапию, и должна проводиться под контролем профильного специалиста (гематолога, детского онколога), способного своевременно распознать жиз-неугрожающие осложнения и провести необходимую коррекцию режима ХТ и сопроводительной терапии.
Заключение
Пациенты с СД-ОЛЛ, безусловно, являются отдельной группой среди всех пациентов с ОЛЛ в связи с уникальными биологическими особенностями, связанными как с лейкемией, так и с фенотипическими особенностями СД. Необходимы дальнейшие исследования по изучению молекулярно-генетических и других особенностей этой группы больных. Результаты терапии пациентов с СД-ОЛЛ на сегодняшний день остаются неудовлетворительными за счет высокой токсичности терапии и связанной с ней летальности даже на этапах поддерживающей терапии, что не характерно для «спорадического» детского ОЛЛ. Необходимы новые подходы к сопроводительной терапии с учетом имеющихся данных об особенностях фармакокинетики и метаболизма лекарственных препаратов у таких пациентов. Также необходимы новые исследования по использованию современных моле-кулярно-нацеленных препаратов и иммунотерапии, которые, не обладая высокой токсичностью, показывают свою эффективность в лечении ОЛЛ.
.с
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Ross J.A., Spector L.G., Robison L.L., Olshan A.F. Epidemiology of leukemia in children with Down syndrome. Pediatr Blood Cancer. 2005;44(1):8-12. doi: 10.1002/pbc.20165. PMID: 15390275.
2. Hasle H., Clemmensen I.H., Mikkelsen M. Risks of leukaemia and solid tumours in individuals with Down's syndrome. Lancet. 2000;355(9199):165-9. doi: 10.1016/S0140-6736(99)05264-2. PMID: 10675114.
3. Robison L.L. Down syndrome and leukemia. Leukemia. 1992;6 Suppl 1:5-7. PMID: 1532221.
4. Avet-Loiseau H., Mechinaud F., Harousseau J.L. Clonal hematologic disorders in Down syndrome. A review. J Pediatr Hematol Oncol. 1995;17(1):19-24. doi: 10.1097/00043426-199502000-00003. PMID: 7743232.
5. Zipursky A., Peeters M., Poon A. Megakaryoblastic leukemia and Down's syndrome: a review. Pediatr Hematol Oncol. 1987;4(3):211-30. doi: 10.3109/08880018709141272. PMID: 2978961.
6. Lange B. The management of neoplastic disorders of haematopoiesis in children with Down's syndrome. Br J Haematol. 2000;110(3):51-24. doi: 10.1046/j.1365-2141.2000.02027.x. PMID: 10997960.
7. Румянцева Ю.В., Карачунский А.И., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Шамардина А.В., Литвинов Д.В., Пономарева Н.И., Бойченко Э.Г., Дудкин С. А., Стренева О.В., Кондратчик К.Л., Мансурова Е.Г., Минкина Л.М., Лапотентова Е.С., Инюшкина Е.В., Юдина Н.Б., Павлова Г.П., Жуковская Е.В., Хлебникова О.П., Лагойко С.Н., Башарова Е.В., Денисов Р.Э., Злобина В.Д., Банщикова Е.С., Асланян К.С., Кондакова Е.В., Целоусова Е.В., Мякова Н.В., Туробова Т.В., Рыскаль О.В., Чипсанова Н.Ф., Варфоломеева С.Р., Румянцев А.Г. Эффективность протокола ALL-MB-2002 у детей с острым лимфобластным лейкозом. Терапевтический архив. 2010;82(7): 11-9. [Rumyantseva Yu.V., Karachunskiy A.I., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Shamardina A.V., Litvinov D.V., Ponomareva N.I., Boychenko E.G., Dudkin S.A., Streneva O.V., Kondratchik K.L., Mansurova E.G., Minkina L.M., Lapotentova E.S., Inyushkina E.V., Yudina N.B., Pavlova G.P., Zhukovskaya E.V., Khlebnikova O.P., Lagoiko S.N., Basharova E.V., Denisov R.E., Zlobina V.D., Banshchikova E.S., Aslanyan K.S., Kondakova E.V., Tselousova E.V., Myakova N.V., Turobova T.V., Ryskal O.V., Chipsanova N.F., Varfolomeeva S.R., Rumyantsev A.G. Effectiveness of the ALL-MB-2002 protocol in children with acute lymphoblastic leukemia. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive. 2010;82(7):11-9. (In Russ.)].
8. Валиев Т.Т., Шервашидзе М.А., Осипова И.В., Бурлуцкая Т.И., Попова Н.А., Осмульская Н.С., Алескерова Г.А., Сабанцев С.Л., Гордеева З.С., Батманова Н.А., Тренина М.Р., Бирлюкова Д.В., Киргизов К.И., Варфоломеева С.Р. Лечение острого лимфобласт-ного лейкоза у детей по протоколу ALL IC-BFM 2002: результаты мультицентрового ретроспективного исследования. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021;8(3):59-70.
doi: 10.21682/2311-1267-2021-8-3-59-70. [Valiev T.T., Shervashidze M.A., Osipova I.V., Burlutskaya T.I., Popova N.A., Osmulskaya N.S., Aleskerova G.A., Sabantsev S.L., Gordeeva Z.S., Batmanova N.A., Trenina M.R., Birlyukova D.V., Kirgizov K.I., Varfolomeeva S.R. Treatment of acute lymphoblastic leukemia in children by ALL IC-BFM 2002 protocol: results of multicenter retrospective study. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii = Russian Journal of Pediatric Hematology аnd Oncology. 2021;8(3):59-70. (In Russ.)].
9. Супрун Р.Н., Румянцева Ю.В., Быданов О.И., Жарикова Л.И., Лагойко С.Н., Лебедев В.В., Кондратчик К.Л., Асланян К.С., Алейникова О.В., Фечина Л.Г., Быкова Г.В., Пономарева Н.И., Мякова Н.В., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Казакова А.Н., Масчан А. А., Новичкова Г.А., Карачунский А.И. Острый лимфо-бластный лейкоз у детей с синдромом Дауна: опыт группы «Москва-Берлин». Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021;20(1):14-26.
doi: 10.24287/1726-1708-2021-20-1-14-26. [Suprun R.N., Roumiantseva Yu.V., Bydanov O.I., Zharikova L.I., Lagoiko S.N., Lebedev V.V., Kondratchik K.L., Aslanyan K.S., Aleynikova O.V., Fechina L.G., Bykova G.V., Ponomareva N.I., Myakova N.V., Popov A.M., Olshanskaya Yu.V., Kazakova A.N., Maschan A.A., Novichkova G.A., Karachunskiy A.I. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: "Moscow-Berlin" experience. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii =
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2021;20(1): 14—26. (In Russ.)].
10. Bene M.C., Castoldi G., Knapp W., Ludwig W.D., Matutes E., Orfao A., van't Veer M.B. Proposals for the immunological classification of acute leukemias. European Group for the Immunological Characterization of Leukemias (EGIL). Leukemia. 1995;9(10):1783-6. PMID: 7564526.
11. Новикова И. А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология. 2018;13(1):73—82. doi: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-73-82. [Novikova I.A., Verzhbitskaya T.Yu., Movchan L.V., Tsaur G.A., Belevtsev M.V., Popov A.M. Russian-Belarusian multicenter group standard guidelines for childhood acute lymphoblastic leukemia flow cytometric diagnostics. Onkogematologiya = Oncohematology. 2018;13(1):73-82. (In Russ.)].
12. Kaplan E.L., Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc. 1958;53:457-81.
13. Mantel N. Evaluation of survival data and two new rank order statistics arising in its consideration. Cancer Chemother Rep. 1966;50(3):163—70. PMID: 5910392.
14. Kalbfleisch J., Prentice R. The Statistical Analysis of Failure Time Data. Wiley, New York, 2002.
15. Cortese G., Andersen P.K. Competing risks and time-dependent covariates. Biom J. 2010;52(1):138—58. doi: 10.1002/bimj.200900076. PMID: 20029852.
16. Brewster H.F., Cannon H.E. Acute lymphatic leukemia: report of case in eleventh month mongolian idiot.
New Orl Med Surg J. 1930;82:872-3.
17. Dördelmann M., Schrappe M., Reiter A., Zimmermann M., Graf N., Schott G., Lampert F., Harbott J., Niemeyer C., Ritter J., Dörffel W., Nessler G., Kühl J., Riehm H. Down's syndrome in childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical characteristics and treatment outcome in four consecutive BFM trials. Berlin-Frankfurt-Münster Group. Leukemia. 1998;12(5):645-51.
doi: 10.1038/sj.leu.2400989. PMID: 9593260.
18. Chessells J.M., Harrison G., Richards S.M., Bailey C.C., Hill F.G., Gibson B.E., Hann I.M. Down's syndrome and acute lymphoblastic leukaemia: clinical features and response to treatment. Arch Dis Child. 2001;85(4):321-5. doi: 10.1136/adc.85.4.321. PMID: 11567943.
19. Whitlock J.A., Sather H.N., Gaynon P., Robison L.L., Wells R.J., Trigg M., Heerema N.A., Bhatia S. Clinical characteristics and outcome of children with Down syndrome and acute lymphoblastic leukemia: a Children's Cancer Group study. Blood. 2005;106(13):4043-9.
doi: 10.1182/blood-2003-10-3446. PMID: 16109782.
20. Zeller B., Gustafsson G., Forestier E., Abrahamsson J., Clausen N., Heldrup J., Hovi L., Jonmundsson G., Lie S.O., Glomstein A., Hasle H.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute leukaemia in children with Down syndrome:
a population-based Nordic study. Br J Haematol. 2005;128(6):797-804. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05398.x. PMID: 15755283.
21. Maloney K.W., Carroll W.L., Carroll A.J., Devidas M., Borowitz M.J., Martin P.L., Pullen J., Whitlock J.A., Willman C.L., Winick N.J., Camitta B.M., Hunger S.P. Down syndrome childhood acute lymphoblastic leukemia has a unique spectrum of sentinel cytogenetic lesions that influences treatment outcome: a report from the Children's Oncology Group. Blood. 2010;116(7):1045-50.
doi: 10.1182/blood-2009-07-235291. PMID: 20442364.
22. Maloney K.W., Wood B., Whitlock J.A., Loh M., Raetz E.A., Winick N. Event free and overall survival for children with Down syndrome and B-lymhoblastic leukemia in Children's Oncology Group trials AALL0232 and AALL0331. Pediatr Blood Cancer. 2014;61(S1):S4 abstract # 4009.
23. Buitenkamp T.D., Izraeli S., Zimmermann M., Forestier E., Heerema N.A., van den Heuvel-Eibrink M.M., Pieters R.,
Korbijn C.M., Silverman L.B., Schmiegelow K., Liang D.C., Horibe K., Arico M., Biondi A., Basso G., Rabin K.R., Schrappe M., Cario G., Mann G., Morak M., Panzer-Grümayer R., Mondelaers V.,
Lammens T., Cavé H., Stark B., Ganmore I., Moorman A.V., Vora A., Hunger S.P., Pui C.H., Mullighan C.G., Manabe A., Escherich G., Kowalczyk J.R., Whitlock J.A., Zwaan C.M. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014;123(1):70-7. doi: 10.1182/blood-2013-06-509463. PMID: 24222333.
24. Athale U.H., Puligandla M., Stevenson K.E., Asselin B., Clavell L.A., Cole P.D., Kelly K.M., Laverdiere C., Leclerc J.M., Michon B., Schorin M.A., Sulis M.L., Welch J.J.G., Harris M.H., Neuberg D.S., Sallan S.E., Silverman L.B. Outcome of children and adolescents with Down syndrome treated on Dana-Farber Cancer Institute Acute Lymphoblastic Leukemia Consortium protocols 00-001 and 05-001. Pediatr Blood Cancer. 2018;65(10):e27256. doi: 10.1002/pbc.27256.
25. Thompson B.J., Bhansali R., Diebold L., Cook D.E., Stolzenburg L., Casagrande A.S., Besson T., Leblond B., Désiré L., Malinge S., Crispino J.D. DYRK1A controls the transition from proliferation to quiescence during lymphoid development by destabilizing Cyclin D3. J Exp Med. 2015;212(6):953-70. doi: 10.1084/jem.20150002.
26. Lane A.A., Chapuy B., Lin C.Y., Tivey T., Li H., Townsend E.C., van Bodegom D., Day T.A., Wu S.C., Liu H., Yoda A., Alexe G., Schinzel A.C., Sullivan T. J., Malinge S., Taylor J.E., Stegmaier K., Jaffe J.D., Bustin M., te Kronnie G., Izraeli S., Harris M.H., Stevenson K.E., Neuberg D., Silverman L.B., Sallan S.E., Bradner J.E., Hahn W.C., Crispino J.D., Pellman D., Weinstock D.M. Triplication of a 21q22 region contributes to B cell transformation through HMGN1 overexpression and loss of histone H3 Lys27 trimethylation. Nat Genet. 2014;46(6):618-23. doi: 10.1038/ng.2949.
27. Mullighan C.G., Collins-Underwood J.R., Phillips L.A., Loudin M.G., Liu W., Zhang J., Ma J., Coustan-Smith E., Harvey R.C.,
Willman C.L., Mikhail F.M., Meyer J., Carroll A.J., Williams R.T., Cheng J., Heerema N.A., Basso G., Pession A., Pui C.H., Raimondi S.C., Hunger S.P., Downing J.R., Carroll W.L., Rabin K.R. Rearrangement of CRLF2 in B-progenitor- and Down syndrome-associated acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet. 2009;41(11):1243-6. doi: 10.1038/ng.469.
28. Hanada I., Terui K., Ikeda F., Toki T., Kanezaki R., Sato T., Kamio T., Kudo K., Sasaki S., Takahashi Y., Hayashi Y., Inukai T., Kojima S., Koike K., Kosaka Y., Kobayashi M., Imaizumi M., Mitsui T., Hori H., Hara J., Horibe K., Nagai J., Goto H., Ito E. Gene alterations involving the CRLF2-JAK pathway and recurrent gene deletions in Down syndrome associated acute lymphoblastic leukemia in Japan. Genes Chromosomes Cancer. 2014;53(11):902-10. doi: 10.1002/gcc.22201.
29. Buitenkamp T.D., Pieters R., Gallimore N.E., van der Veer A., Meijerink J.P., Beverloo H.B., Zimmermann M., de Haas V., Richards S.M., Vora A.J., Mitchell C.D., Russell L.J., Schwab C., Harrison C.J., Moorman A.V., van den Heuvel-Eibrink M.M., den Boer M.L., Zwaan C.M. Outcome in children with
Down's syndrome and acute lymphoblastic leukemia: role of IKZF1 deletions and CRLF2 aberrations. Leukemia. 2012;26(10):2204-11. doi: 10.1038/leu.2012.84.
30. Tran T.H., Loh M.L. Ph-like acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016;2016(1):561-6. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.561. PMID: 27913529.
31. Schwartzman O., Savino A.M., Gombert M., Palmi C., Cario G., Schrappe M., Eckert C., von Stackelberg A., Huang J.Y., Hameiri-Grossman M., Avigad S., te Kronnie G., Geron I., Birger Y., Rein A., Zarfati G., Fischer U., Mukamel Z., Stanulla M., Biondi A.,
Cazzaniga G., Vetere A., Wagner B.K., Chen Z., Chen S.J., Tanay A., Borkhardt A., Izraeli S. Suppressors and activators of JAK-STAT signaling at diagnosis and relapse of acute lymphoblastic leukemia in Down syndrome. Proc Natl Acad Sci USA. 2017;114(20):E4030-9. doi: 10.1073/pnas.1702489114.
32. Taub J.W. Relationship of chromosome 21 and acute leukemia in children with Down syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. 2001;23(3):175-8. doi: 10.1097/00043426-200103000-00012. PMID: 11305722.
33. Ostergaard A., Bohnstedt C., Grell K., Degn M., Zeller B., Taskinen M., Hafsteinsdottir S., Bjorgvinsdottir H., Heyman M., Hoogerbrugge P., Schmiegelow K.; Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology (NOPHO). Acute lymphoblastic leukemia and Down syndrome: 6-mercaptopurine and methotrexate metabolites during maintenance therapy. Leukemia. 2021;35(3):863-6.
doi: 10.1038/s41375-020-0946-2.
34. Mikkelsen T.S., Thorn C.F., Yang J.J., Ulrich C.M., French D.,
Zaza G., Dunnenberger H.M., Marsh S., McLeod H.L., Giacomini K., Becker M.L., Gaedigk R., Leeder J.S., Kager L., Relling M.V., Evans W., Klein T.E., Altman R.B. PharmGKB summary: methotrexate pathway. Pharmacogenet Genomics. 2011;21(10):679-86. doi: 10.1097/FPC.0b013e328343dd93. PMID: 21317831.
35. Belkov V.M., Krynetski E.Y., Schuetz J.D., Yanishevski Y., Masson E., Mathew S., Raimondi S., Pui C.H., Relling M.V., Evans W.E. Reduced folate carrier expression in acute lymphoblastic leukemia:
a mechanism for ploidy but not lineage differences in methotrexate accumulation. Blood. 1999;93(5):1643-50. PMID: 10029593.
36. Zhang L., Taub J.W., Williamson M., Wong S.C., Hukku B., Pullen J., Ravindranath Y., Matherly L.H. Reduced folate carrier gene expression in childhood acute lymphoblastic leukemia: relationship to immunophenotype and ploidy. Clin Cancer Res. 1998;4(9):2169-77. PMID: 9748136.
37. Peeters M., Poon A. Down syndrome and leukemia: unusual clinical aspects and unexpected methotrexate sensitivity. Eur J Pediatr. 1987;146(4):416-22. doi: 10.1007/BF00444952. PMID: 2958283.
38. Hedeland R.L., Hvidt K., Nersting J., Rosthej S., Dalhoff K., Lausen B., Schmiegelow K. DNA incorporation of 6-thioguanine nucleotides during maintenance therapy of childhood acute lymphoblastic leukaemia and non-Hodgkin lymphoma. Cancer Chemother Pharmacol. 2010;66(3):485-91.
doi: 10.1007/s00280-009-1184-5.
39. Roberts I., Izraeli S. Haematopoietic development and leukaemia in Down syndrome. Br J Haematol. 2014;167(5):587-99.
doi: 10.1111/bjh. 13096.
40. O'Brien M.M., Taub J.W., Chang M.N., Massey G.V., Stine K.C., Raimondi S.C., Becton D., Ravindranath Y., Dahl G.V.; Childre's Oncology Group Study POG 9421. Cardiomyopathy in children with Down syndrome treated for acute myeloid leukemia:
a report from the Children's Oncology Group Study POG 9421. J Clin Oncol. 2008;26(3):414-20. doi: 10.1200/JCO.2007.13.2209.
41. Baird P. A., Sadovnick A.D. Life expectancy in Down syndrome.
J Pediatr. 1987;110(6):849-54. doi: 10.1016/s0022-3476(87)80395-5. PMID: 2953876.
42. Levin S. The immune system and susceptibility to infections in Down's syndrome. Prog Clin Biol Res. 1987;246:143-62. PMID: 2958878.
a
in igi
Статья поступила в редакцию: 25.04.2022. Принята в печать: 06.06.2022. Article was received by the editorial staff: 25.04.2022. Accepted for publication: 06.06.2022.
