CC BY
32
Савин А.О., Клинушкина Е.Ф., Опарина Н.В., Чуксина Ю.Ю., Митина Т.А., Голенков А.К.
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф.Владимирского
ОСТРЫЙ ЛЕЙКОЗ ИЗ ПЛАЗМОЦИТОИДНЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК (ОПИСАНИЕ РЕДКОГО КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ)
Savin A.O., Klinushkina E.F., Oparina N.V., Chuksina Yu.Yu., Mitina T.A., GolenkovA.K.
Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow
ACUTE LEUKEMIA FROM PLASMACYTOID DENDRITIC CELLS (DESCRIPTION OF A RARE CLINICAL OBSERVATION)
Резюме. Описанное наблюдение представляет собой редкую форму острого лейкоза из плазмоцитоидных дендритных клеток. Особенностью данного случая является трудность иммуно-фенотипической диагностики, выраженные цитогенетические нарушения, отсутствие поражения кожи, что отличает представленное наблюдение от описаний данной формы лейкоза другими авторами. Отличительной особенностью является также длительная фаза миелодисплазии, предшествующая типичная картина острого лейкоза и прогрессирующее течение заболевания, резистентное к стандартным программам лечения острого лейкоза.
Ключевые слова. Острый лейкоз, дендритная клетка, имму-нофенотипирование, химиотерапия, цитогенетика
Abstract. The described observation is a rare acute leukemia from plasmacytoid dendritic cells. The peculiarity of this case is the difficulty of immunophenotypic diagnostics, pronounced cytogenetic disorders, the absence of the presented observation of this leukemia by other authors. A distinctive feature is also a prolonged phase of myelodysplasia, a previous typical picture of acute leukemia and a progressive course of diseases that is resistant to standard treatment programs for acute leukemia.
Keywords. Acute leukemia, dendritic cell, immunophenotyping, chemotherapy, cytogenetics
Введение. Острый лейкоз из плазмоцитоидных дендритных клеток (ОЛПДК) является редкой формой острого лейкоза (ОЛ). За период наблюдения в течение пяти лет, по данным нашей клиники, среди 180 случаев ОЛ, вариант ОЛПДК диагностирован у 2 больных (1,1%). Эта форма лейкоза включена в классификацию ВОЗ [1].
Согласно современным представлениям, касающихся основ кроветворения [2], плазмоцитоидная дендритная клетка (ПДК) происходит из общего лимфоидного предшественника отдела стволовых клеток (СК) под влиянием интерлейкинов 1,3,4,7, фактора некроза опухоли-а и FLT-3 лиганда. Другой тип ДК возникает из ми-елоидного отдела СК из предшественника макрофагов под влиянием фактора некроза опухоли-а, GmCSF, интерлейкина 4.
ДК выполняют важную функцию в организме человека, являясь одновременно элементами врожденного и адаптивного иммунитета. Функция врожденного иммунитета обеспечивает защиту от патогенов за счет продукции цитокинов, таких как интерлей-кин-12, интерферон I типа, активирование других лимфоцитов, таких как NK, NKT, уб Т-клетки. Врожденный ответ инициируется через распознающий шаблонный рецептор, который идентифицирует эволюционно-стабильную антигенную детерминанту микробов, паразитов и вирусов [2]. Он также может активироваться при повреждении тканей и опухолевыми клетками.
Активированные ДК после взаимодействия с NK также принимают участие в реакциях адаптивного иммунитета в процессе презентации антигенов на Т-лимфоцитах. Учитывая важную функцию ДК в реакциях врожденного и адаптивного иммунитета, высокую цитокиновую активность, их опухолевое перерождение с образованием бластов, как правило, сопровождается тяжелым клиническим течением.
В связи с редкостью ОЛПДК, описание новых случаев этого заболевания, в дополнение к имеющимся [4], представляет большой интерес, так как дает возможность расширить наши представления о вариантах клинического течения, особенностях иммунофенотипической, ци-тогенетической диагностики и выборе оптимального лечения.
Клинический случай. Пациент А., 65 лет, находился в ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского с 11.10.2021г. по 15.10.2021г. с диагнозом: острый лейкоз из плазмоцитоидных дендритных клеток
Жалобы при поступлении на выраженную слабость, головокружение, оссалгии.
Из анамнеза: при плановом обследовании в гемограмме 2017г. впервые выявлена лейкопения 2,6х109/л. В июне 2018 г. лечение по поводу рака предстательной железы Т2ШМ0 (дистальная лучевая терапия (суммарная очаговая доза 54 Гр) + гормональная терапия по схеме максимальной андрогенной блокады). В гемограмме от 03.06.2019 г.: гемоглобин 141 г/л, эритроциты 4,74х1012/л, тромбоциты 185х109/л, лейкоциты 2,3х109/л, палочкоядерные нейтрофи-лы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 22%, эозинофилы 1%, моноциты 5%, лимфоциты 70%, СОЭ 7 мм/час.
10.06.2019 г. консультирован гематологом КДЦ МОНИКИ, установлен диагноз лейкопения, рекомендован контроль общего анализа крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и тромбоцитов 1 раз в 1-3 месяца, при прогрессировании лейкопении менее 2,0 х109/л - проведение стернальной пункции для исключения мие-лодисплазии. При динамическом наблюдении уровень лейкоцитов периферической крови составлял 2,3-2,5 х109/л
Контроль гемограммы в динамике от 16.04.2021г.: гемоглобин 128 г/л, эритроциты 4,37 х 1012/л, тромбоциты 148 х109/л, лейкоциты 1,9 х109/л, абсолютное число нейтрофилов 0,2 х109/л.
13.05.2021 г. повторно консультирован гематологом КДЦ МОНИКИ, рекомендовано проведение стернальной пункции.
Цитологическое исследование аспирата костного мозга от 03.06.2021г.: исследование пунктата костного мозга из грудины показало умеренную клеточность с метаплазией бластными клетками (71,4%). Бласты преимущественно средних генераций, в основном правильные по форме, морфологически полиморфные с нежносетчатым строением ядерного хроматина, наличием 1-2 и более разнокалиберных нуклеол. В части бластов ядра с более плотной и грубой структурой хроматина. Цитоплазма небольшой и умеренной величин с присутствием в небольшой части азурофиль-ной зернистости, а в единичных бластах видны палочки Ауэра. Азу-рофильная зернистость в части бластов сливается и образует более крупные блоки в виде телец. Нормальные ростки кроветворения сужены. Эритропоэз нормобластический. Встречаются единичные макрофаги.
Установлен диагноз острого лейкоза, 08.06.2021 г. Пациент госпитализирован в отделение клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ.
Объективный статус: Общее состояние средней тяжести. ECOG
КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
3. Сознание ясное. Кожные покровы и видимые слизистые бледноваты. Высыпаний, геморрагий, отеков нет. Температура тела на момент осмотра в пределах нормальных значений. При пальпации периферической лимфаденопатии нет. ЧДД 17 в 1 минуту. При ау-скультации дыхание везикулярное, с жестким оттенком, хрипов нет. ЧСС 68. АД 115/78 мм. рт. ст. PS 68. Язык влажный, чистый. Гиперплазия десен. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень +2 см от края реберной дуги, селезенка +3 см от края реберной дуги. Физиологические отправления без особенностей. Очаговой неврологической симптоматики нет.
При обследовании:
Гемограмма от 08.06.2021г.: гемоглобин 105 г/л, эритроциты 3,48 х 1012/л, тромбоциты 146х109/л, лейкоциты 1,5х109/л, бласты 16%, палочкоядерные нейтрофилы 1%, сегментоядерные нейтро-филы 20%, моноциты 15%, лимфоциты 48%, СОЭ 13 мм/час.
Цитологическое исследование аспирата костного мозга от 08.06.2021г.: Пунктат костного мозга из грудины небольшой кле-точности с бластной метаплазией (44,8%) и лимфоцитозом (35,2%). Бласты небольших и средних генераций, правильной округлой формы, морфологически полиморфные с огрублением ядерного хроматина с едва заметными нуклеолами. Цитоплазма узкая с наличием в части из них гранул розового цвета. Эритропоэз нормо-бластический. Мегакариоциты не обнаружены.
Цитохимическое исследование бластов костного мозга от 08.06.2021г.: миелопероксидаза положительная в 7%, гликоген диффузный положительный в 60%, диффузно-гранулярный в 33%
Иммунофенотипическое исследование бластов костного мозга от 08.06.2021г.: при иммунофенотипировании клеток костного мозга выявляется бластная популяция с гетерогенной экспрессией CD45, составляющая 65,75% от всех ядросодержащих клеток с фенотипом: CD34-, TdT-, НЬЛ^+, CD38-, CD10-, МРО+, CD13-, CD33+, CD117+, CD15-, CD65-, CD64-, CD14-, CD4-, CD56+, CD5-, CD7-, CD19-, cytCD22+, CD79a+, CD11c-, CD11b-. Данный иммунофенотип может соответствовать острому миелобластному лейкозу с созреванием (М2). Выявлена аберрантная экспрессия антигенов СD56, cytCD22, CD79a. Экспрессия некоторых маркеров В-клеточной линии может свидетельствовать о дополнительной поломке в гене РАХ5.
В биохимическом анализе крови от 08.06.2021г. отмечено повышение уровня железа до 38,2 мкмоль/л (норма 10,2-28,6 мкмоль/л). Коагулограмма крови, общий анализ мочи от 08.06.2021 г. без патологических отклонений. Серологические RW/ВИЧ/HBsAg, апй-НСУ негативны от 08.06.2021г.
Качественное определение мутаций FLT3 ^/ТГО от
Рисунок 1. Бластные клетки преимущественно крупных размеров, с умеренным и высоким ядерно-цитоплазматическоим соотношением, 1-2 нечеткими нуклеолами, базофильной цитоплазмой, агранулярные. Большая часть бластных клеток с большими цитоплазматическими выростами, встречаются многоядерные бластные клетки.
21.06.2021г.: мутации не обнаружены
08.06.2021г. верифицирован диагноз: острый миелобластный лейкоз (М2 по ФАБ), впервые выявленный. Диагноз сопутствующий: Рак предстательной железы Т2ШМ0 (дистальная лучевая терапия (суммарная очаговая доза 54Гр) + гормональная терапия по схеме максимальной андрогенной блокады). Неалкогольная жировая болезнь печени, стеатоз. Цереброваскулярное заболевание 2Б стадии на фоне атеросклероза магистральных артерий головы, правосторонняя пирамидная недостаточность, вестибуло-атакти-ческий синдром, синдром гидроцефалии, субкомпенсация. Хронический гастрит. Язвенная болезнь желудка, вне обострения.
С 08.06.2021г. по 14.06.2021г. проведен 1-й индукционный курс химиотерапии по схеме "7+3" (цитарабин 100 мг №7, доксорубицин 80 мг). Дозы цитостатиков редуцированы в связи с коморбидно-стью. В гемограмме при выписке 01.07.2021г.: гемоглобин 89 г/л, эритроциты 2,96* 1012/л, тромбоциты 444*109/л, лейкоциты 0,5 *109/л, палочкоядерные нейтрофилы 1%, сегментоядерные нейтрофилы 40%, моноциты 6%, лимфоциты 38%, СОЭ 26 мм/час.
13.07.2021г. пациент повторно госпитализирован в отделение клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ для продолжения специфической терапии.
При обследовании:
Гемограмма от 13.07.2021г.: гемоглобин 99 г/л, эритроциты 3,37* 1012/л, тромбоциты 184*109/л, лейкоциты 1,2*109/л, палочкоядерные нейтрофилы 3%, сегментоядерные нейтрофилы 42%, моноциты 13%, эозинофилы 1%, лимфоциты 41%, СОЭ 66 мм/час.
Цитологическое исследование аспирата костного мозга от 15.07.2021г.: пунктат костного мозга умеренной клеточности с бластной метаплазией (18,2%) и расширением эритроидного ростка (57,2%). Бластные клетки крупных и средних размеров, морфологически полиморфные, правильной округло-овальной формы с нежным строением ядерного хроматина, наличием 1-2 и более разнокалиберных нуклеол. Цитоплазма от небольшой и умеренной до широкой величин с присутствием в небольшой части из них азу-рофильной зернистости, а в единичных палочки Ауэра. Эритропоэз нормобластический, с чертами мегалобластоидности. Мегакарио-циты 7-5-6-3 и свободно лежащие группы тромбоцитов.
С 13.07.2021г. по 15.07.2021г. проведен 2-й индукционный курс химиотерапии по схеме "7+3" (цитарабин 100 мг №3, доксорубицин 20 мг). Количество введений и дозы цитостатиков редуцированы в связи с нейтропенией 4 степени (в гемограмме от 16.07.2021г. абсолютное число нейтрофилов 0,02).
09.08.2021г. пациент планово госпитализирован в отделение клинической гематологии и иммунотерапии МОНИКИ для проведения третьего курса химиотерапии.
Гемограмма от 10.08.2021г.: гемоглобин 126 г/л, эритроциты 4,3* 1012/л, тромбоциты 92*109/л, лейкоциты 1,9*109/л, бласты 6%, метамиелоциты 0,5%, палочкоядерные нейтрофилы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 51%, моноциты 12,5%, лимфоциты 28%, СОЭ 80 мм/час.
Цитологическое исследование аспирата костного мозга от 10.08.2021 г.: пунктат костного мозга из аспирата грудины для исследования достаточно большой клеточности с бластной метаплазией (54,6 %) и расширением эритроидного ростка (30%). Бластные клетки крупных и средних размеров, морфологически полиморфные, в основном правильной формы с высоким ядерно-цитоплазматическим соотношением. Ядра бластов нежной структурой хроматина с наличием 1-2-3 и более разнокалиберных нуклеол. Цитоплазма небольшой и умеренной величин с присутствием в некоторых бластов азурофильной зернистости, а в единичных видны палочки Ауэра. Эритропоэз нормобластический. Мегакариоциты 59-43-51 и свободно лежащие группы тромбоцитов.
С 10.08.2021г. по 16.08.2021г. проведен 3-й индукционный курс химиотерапии по схеме "7+3" (цитарабин 100 мг №7, доксорубицин 90 мг).
В межкурсовом промежутке пациент консультирован в НМИЦ Гематологии, где при обследовании выявлено:
Цитологическое исследование аспирата костного мозга от 06.09.2021г.: пунктат костного мозга гиперклеточный. Инфильтрация костного мозга бластными клетками 50,2%. Бластные
клетки преимущественно крупных размеров, с умеренным и высоким ядерно-цитоплазматическоим соотношением, 1-2 нечеткими нуклеолами, базофильной цитоплазмой, агранулярные. Большая часть бластных клеток с большими цитоплазматическими выростами, встречаются многоядерные бластные клетки. Гранулоци-тарный росток сужен 16,8%. Эритроидный росток расширен 31,4%. Признаки дисплазии в гранулоцитарном, эритроидном и мегакари-оцитарном ростках менее 50%. Среди мегакариоцитов встречаются единичные одноядерные формы.
Иммунофенотипическое исследование бластов костного мозга от 06.09.2021г.: фенотип бластной популяции: CD45+, HLA-Drbright+, NG2+, CD38+, CD33+, CD36+, CD71+, CD10+, CD20+, CyCD79a+, CD4+, CD56+, CD123bright+. Заключение: иммунофенотип опухолевой популяции соответствует бластным плазмацитоидным дендритным клеткам с коэкспрессией NG2, iCD79a, CD20, CD10, CD33.
По результатам проведенного дообследования произведен пересмотр диагноза и верифицирован диагноз: острый лейкоз из плазмоцитоидных дендритных клеток.
При плановой госпитализации в сентябре 2021г.:
Гемограмма от 16.09.2021г.: гемоглобин 128 г/л, эритроциты 4,14 х 1012/л, тромбоциты 41х109/л, лейкоциты 9,15х109/л, бласты 58,5%, миелоциты 2%, метамиелоциты 0,5%, палочкоядерные ней-трофилы 2,5%, сегментоядерные нейтрофилы 24%, моноциты 3%, эозинофилы 1%, лимфоциты 8,5%, СОЭ 66 мм/час. В биохимическом анализе крови от 16.09.2021г. отмечено повышение уровня лактат-дегидрогеназы до 1631 ед/л (норма 110-210 ед/л), С-реактивного белка до 116,71 мг/л (0-5 мг/л). В коагулограмме от 16.09.2021г. отмечена гиперфибриногенемия до 7,84 г/л (2,8-4,7 г/л).
С 16.09.2021г. по 20.09.2021г. проведен 4-й курс химиотерапии по схеме децитабин+цитарабин (децитабин 35 мг №5, цитарабин 200 мг №3).
В гемограмме на момент выписки от 28.09.2021г.: гемоглобин 86 г/л, эритроциты 2,89х 1012/л, тромбоциты 29х109/л, лейкоциты 1,11х109/л, бласты 42%, миелоциты 1%, палочкоядерные нейтрофилы 4%, сегментоядерные нейтрофилы 40%, эозинофилы 1%, лимфоциты 12%, СОЭ 75 мм/час.
При плановой госпитализации в октябре 2021г. объективно отмечалось нарастание гепатоспленомегалии (пальпаторно печень +4см, селезенка +5 см от края реберной дуги).
В гемограмме от 11.10.2021г.: гемоглобин 87 г/л, эритроциты 3,09х 1012/л, тромбоциты 11х109/л, лейкоциты 23,4х109/л, бласты 88%, миелоциты 1%, сегментоядерные нейтрофилы 1%, эозинофилы 0,5%, лимфоциты 9,5%, СОЭ 57 мм/час. В биохимическом анализе крови от 11.10.2021г. отмечено повышение уровня лактатде-гидрогеназы до 2355 ед/л (110-210 ед/л), С-реактивного белка до 126,55 мг/л (0-5 мг/л). В коагулограмме от 11.10.2021г. отмечена гиперфибриногенемия до 7,14 г/л (2,8-4,7 г/л).
В дополнение к проведенному обследованию выполнено стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) периферической крови №13421/2021 от 08.11.2021г.: СЦИ выполняли на клетках периферической крови в соответствии с общепринятым протоколом. Для визуализации бэндинга хромосом использовали GTG-метод дифференциального окрашивания. Анализировали 20 метафазных пластинок. Для визуализации метафазных GTG-окрашенных хромосом использовали микроскоп Nikon Eclipse Ci (Nikon Corporation, Япония) с программным обеспечением ВидеоТестКарио 3.1 (Видеотест, Россия). Результаты исследований записаны в соответствии с Международной цитогеномной номенклатурой. Резуль-
таты: 44~48, XX -2, del(3). Й11.2), -7, deг(17), -18, -21, -22, +2таг, тс[ср13]/46,Щ7]. При сЦи выявлен околодиплоидный клон клеток с множественными комплексными численными и структурными перестройками хромосом, включая моносомии по хромосомам 2,7,18,21,22, делецию длинного плеча хромосомы 3, морфологически измененную хромосому 17, а также два малых, неидентифици-руемых хромосомных маркера.
С 11.10.2021г. по 15.10.2021г. проводился 5-й курс химиотерапии по схеме децитабин+цитарабин (децитабин 35 мг №4, цитара-бин 100 мг №4) без гематологического и клинического улучшения. В связи со сложной эпидемиологической обстановкой пациент выписан 15.10.2021г. При выписке рекомендован прием гидроксикар-бамида под контролем общего анализа крови.
Заключение. Представлено наблюдение редкого случая ОЛПДК с акцентом на клинические проявления болезни, цитоморфологи-ческую, иммунофенотипическую, цитогенетическую диагностику. По клинической картине заболевание характеризовалось как ОЛ, развившийся из миелодиспластического синдрома, по типу одно-ростковой цитопении в течение 44 месяцев [5].
Трудность диагностики заключалась в интерпретации данных иммунофенотипического исследования костного мозга, которое включало трактование как острый миелобластный лейкоз с коэк-спрессией лимфоидных антигенов. При повторном иммунофеноти-пическом исследовании костного мозга с использованием дополнительных диагностических моноклональных антител, выявлен ключевой признак дендритных бластов, которым является яркая экспрессия CD123.
Согласно данным литературы [4], иммунофенотипическая картина ОЛПДК характеризуется экспрессией CD45, CD56, CD123 и другими антигенами без наличия линейных антигенов лимфоидного, миелоидного и макрофагального типов. Иммунофенотипическая диагностика в представленном случае характеризуется наличием ключевых признаков с наличием коэкспрессии В-клеточных и ми-елоидных маркеров. При цитогенетическом исследовании выявлен околодиплоидный клон клеток с множественными комплексными численными и структурными перестройками хромосом.
В клинической картине не были представлены симптомы кожной патологии, которые описывают при этом типе лейкоза. Болезнь характеризовалась тяжелым клиническим течением от момента диагностики ОЛ до выхода из-под наблюдения. Проводимое лечение антрациклинами+Ага-С и в дальнейшем дакогеном не оказали клинического эффекта, по-видимому, по двум причинам: 1) сниженные дозировки противоопухолевых препаратов, связанные с тяжелой коморбидностью 2) возможная резистентность плазмоцитоидных дендритных бластов к применяемым противоопухолевым препаратам.
Конфликты интересов отсутствует
Источник финансирования: Исследование не имело источника финансирования
Вклад авторов
Концепция и дизайн: все авторы
Сбор и обработка данных: все авторы
Предоставление материалов исследования: все авторы
Анализ и интерпретация: все авторы
Подготовка рукописи: все авторы
Окончательное одобрение рукописи: все авторы
ЛИТЕРАТУРА
1. Facchetti F., Jones D.M., Petrella T. Blastic plasmacytoid dendritic cells neoplasm. In: Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al., eds. WHO Classification of Tumours of
Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th Edition. International Agency for Research on Cancer// Lyon. - 2008. - Vol. 2. - P. 145-147
2. Kondo M., Wagers A.J., Manz M.G. et al. Biology of hematopoietic stem cells and progenitors: implications for clinical application// Annu Rev Immunol. - 2003. - Vol.
21. - P. 759
3. Beutler B.A., TLRs and innate immunity// Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 1399-1407.
4. Kopeczi J., Benedek E., Kakucs E. et al. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasia - a rare type of acute leukemia // Revista Romana de Medicina de Laborator. - 2014.
- Vol. 22, N.1.
5. Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Современная терапия больных неходжкинскими лимфомами // Вестник гематологии - 2006 - Т. 2. №1- с.10-21.
