CC BY
31
Харасова З. М., Варданян Р. В., Петушкова Л. Ю., Белоусов К. А.
Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М. Ф. Владимирского
ОСТРЫЙ ЭРИТРОМИЕЛОЗ, РАЗВИВШИЙСЯ ПОСЛЕ ХИМИОЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ ПО ПОВОДУ ДВУХ СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЕЙ (ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО НАБЛЮДЕНИЯ)
Kharasova Z. M., Vardanyan R. V., Petushkova L. Y., Belousov K A.
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)
ACUTE ERYTHROMYELOSIS THAT DEVELOPED AFTER CHEMORADIOTHERAPY FOR TWO SOLID TUMORS (DESCRIPTION OF THE CLINICAL CASE)
Резюме. В описании клинического случая представлено наблюдение редкой формы острого миелобластного лейкоза (эритроми-елоза, М-6 вариант, С94.0 по МКБ). Особенностью клинического случая является его развитие у больной после предшествующей лучевой и многокомпонентной химиотерапии по поводу рака левой молочной железы и рака правого яичника. Морфологический атипизм бластных клеток не позволил сразу установить цитоморфологический диагноз острого эритромиелоза. Установление правильного диагноза стало возможным после проведения цитохимического исследования бластов костного мозга, которое выявило яркую РАS-позитивную реакцию в гранулярной форме. Дальнейшее имму-нофенотипическое исследование бластных клеток позволило подтвердить их миелоид-ную направленность в рамках миелодиспла-стического синдрома. Расширенная панель иммунофенотипических диагностических маркеров, включающих CD71, CD105, позволило подтвердить высокую экспрессию данных антигенов на опухолевых клетках. Это подтвердило миелоидную направленность бластов, а именно эритромиелоз. Учитывая тяжесть клинического состояния, больной, ей был проведен редуцированный курс «7 + 3», в сочетании с заместительной гемо-трансфузионной терапией эритроцитар-ной массой и тромбоконцентратом. В связи с признаками развития эзофагита были назначены антибактериальные и противогрибковые препараты. В связи с повышением уровня трансаминаз, гипербилирубинемией (прямая фракция), снижением общего белка, удлинением протромбинового времени в коагулограмме, для коррекции указанных
Resume. The clinical case description presents an observation of a rare form of acute myeloblastic leukemia (erythromyelosis, M-6 variant, C94. 0 according to the ICD). A special feature of the clinical case is its development in a patient after previous radiation and multicomponent chemotherapy for cancer of the left breast and cancer of the right ovary. Morphological atypia of blast cells did not allow to immediately establish a cytomorphological diagnosis of acute erythromyelosis. The correct diagnosis was made possible after a cytochemical study of bone marrow blasts, which revealed a bright RAS-positive reaction in a granular form. Further immunophenotypic study of blast cells allowed us to confirm their myeloid orientation within the framework of myelodysplastic syndrome. An expanded panel of immunophenotypic diagnostic markers, including CD71, CD105, confirmed the high expression of these antigens on tumor cells. This confirmed the myeloid orientation of the blasts, namely erythromyelosis. Taking into account the severity of the patient's clinical condition, she underwent a reduced course of 7 + 3, in combination with replacement blood transfusion therapy with erythrocyte mass and platelet concentrate. In connection with the signs of esophagitis, antibacterial and antifungal drugs were prescribed. Due to an increase in the level of transaminases, hyperbilirubinemia (direct fraction), a decrease in total protein, and an extension of the prothrombin time in the coagulogram, transfusions of freshly frozen plasma were performed to correct these disorders.
Key words. Acute erythromyelosis, cytochemistry, immunophenotype, clinical course.
нарушений проводились трансфузии свежезамороженной плазмы.
Ключевые слова. Острый эритромиелоз, цитохимия, иммунофенотип, клиническое течение.
Введение. Острый эритромиелоз относится к редким формам острого лейкоза, подварианту острого миелобластного лейкоза (ОМЛ). Согласно клиническим рекомендациям по острым миелоидным лейкозам от 2020 г., эритромиелоз рассматривается в разделе МКБ — С94.0 острая эритремия и эри-тролейкоз, по другому варианту классификации эта форма острого лейкоза обозначается как эритромиелоз [1]. По FAB классификации эритромиелоз относится к М6 — варианту ОМЛ. Для клинической практики важно установить факторы, влияющие на развитие ОМЛ. С высокой вероятностью можно говорить о воздействие внешних факторов, таких как облучение и химиотерапевтическое лечение предшествующих онкологических заболеваний. Как правило, считается, что лучевое воздействие и использование цитотоксических препаратов, таких как ингибиторы топоизо-меразы II, а также алкилирующих препаратов приводят к развитию ОМЛ [2]. Это связано с повреждением хромосом кроветворных клеток, подвергшихся облучению или химиоте-рапевтическому воздействию, что вызывает мутацию генов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку кроветворных клеток и формированию лейкемического клона. Это ведет к замещению нормального кроветворения лейкозными клетками, с развитием анемии, тромбоцитопении, нейтропении, что приводит к тяжелым клиническим проявлениям болезни, такими как геморрагический синдром, инфекционные осложнения.
Клинический случай:
Больная И., 42 лет, поступила в отделение клинической гематологии и иммунотерапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского 28.01.2021г с жалобами на выраженную слабость, головокружение, одышку, субфебриль-ную лихорадку.
С января 2021 г начала отмечать вышеперечисленные жалобы, в связи с чем, была госпитализирована в терапевтический стационар по месту жительства, при обследовании в общем анализе крови выявлена анемия, тромбоцитопения, лейкопения (гемоглобин
48 г/л, эритроциты 1,65 млн/мкл, тромбоциты 13 тыс/мкл, лейкоциты 3,5 тыс/мкл). В миелограмме выявлены крупные клетки с базофильной цитоплазмой, которые расценивались как плазматические клетки (52.2%). Проводилась гемокомпонентная, симптоматическая терапия. Для дообследования и лечения переведена в гематологическое отделение МОНИКИ.
Из анамнеза: В 2003 г у пациентки был диагностирован рак левой молочной железы, в ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н.Блохина проведено комбинированное лечение (радикальная резекция левой молочной железы + лучевая терапия 50Гр). Далее пациентка находилась на диспансерном учете у онколога по месту жительства.
В 2018 г. при плановом обследовании по месту жительства, по данным УЗИ выявлена опухоль правого яичника. По результатам гистологического исследования верифицирован рак правого яичника (аденокарцинома), выявлена герминальная мутация ВЯСА-1. В марте 2018 г. выполнена экстирпация матки с придатками, оментэктомия, тазовая лимфа-денэктомия. Пациентке проводилась 1 линия терапии по схеме «Паклитаксел + Карбопла-тин», 1 курс каждые 21 день, проведено 6 курсов ПХТ, затем прием Летрозола до 02.2019 г. По данным УЗИ выявлено прогрессирование, метастазы в брюшину, в лимфатические узлы брюшной полости. Переведена на 2-ую линию химиотерапии: «Гемцитабин + Цисплатин». С июля 2019 г. установлена ремиссия заболевания, в связи с чем пациентке рекомендован прием таргетного препарата Олапариб в монорежиме. В декабре 2020 г. перенесла новую коронавирусную инфекцию. После выздоровления пациентка самостоятельно отменила прием препарата.
При осмотре: Общее состояние тяжелое. Тяжесть состояния обусловлена анемическим синдромом, геморрагическим синдромом, опухолевой интоксикацией, прогрессирующим течением основного заболевания. Кожные покровы и видимые слизистые бледные. Генерализованный геморрагический синдром
(кожа, слизистые). Температура тела 36.50 С. Периферические лимфатические узлы не пальпируются. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 18 в 1 минуту. Тоны сердца приглушены, шумов нет. АД 90/60 мм. рт. ст. Пульс 83 ударов в 1 минуту, ритм правильный. Живот увеличен в объеме, печень и селезенку пропальпировать не предоставляется возможным. Диурез не снижен. Очаговой неврологической симптоматики нет.
Результаты лабораторных и инструментальных исследований:
Общий анализ крови от 29.01.2021 г.: гемоглобин 55.7 г/л, эритроциты 2.02 млн/мкл, тромбоциты 1 тыс/мкл, лейкоциты 5.6 тыс/мкл, бласты 1 %, миелоциты 0.5%, п/я 2.5%, с/я 75.5%, базофилы 0.5%, лимфоциты 14 %, моноциты 6 %, СОЭ 170мм/ч.
Общий анализ крови от 01.02.2021 г: гемоглобин 85.4 г/л, эритроциты 2.88 млн/мкл, тромбоциты 10 тыс/мкл, лейкоциты 2.2 тыс/мкл, бласты 1.5%, миелоциты 0.5 %, п/я 1 %, с/я 72 %, лимфоциты 19 %, моноциты 6 %, СОЭ 40 мм/ч.
Общий анализ крови от 12.02.2021 г.: гемоглобин 101.0 г/л, эритроциты 3.62 млн/мкл, тромбоциты 3 тыс/мкл, лейкоциты 0.9 тыс/мкл, бласты 1 %, с/я 40 %, лимфоциты 54%, моноциты 5%, СОЭ 100 мм/ч. Общий анализ крови от 17.02.2021г: гемоглобин 71.7г/л, эритроциты 2.34 млн/мкл, тромбоциты 2 тыс/мкл, лейкоциты 0.5тыс/мкл, с/я 21%, лимфоциты 76%, моноциты 3 %, СОЭ 170 мм/ч.
Биохимический анализ крови от 29.01.2021г.: билирубин общий 22.3 мкмоль/л, билирубин прямой 9.9 мкмоль/л, билирубин непрямой 12.4 мкмоль/л, общий белок 44 г/л, альбумин 26 г/л, мочевина 37.7ммоль/л, креатинин 140 мкмоль/л, глюкоза 7.2 ммоль/л, калий 4.8 ммоль/л, натрий 141 ммоль/л, кальций общий 2.15 ммоль/л, хлор 110.1 ммоль/л, железо 23.7 мкмоль/л, АЛТ 53 Ед/л, АСТ 38 Ед/л, альфа-амилаза 51 Ед/л, ЛДГ 2176 Ед/л, мочевая кислота 946 мкмоль/л. Биохимический анализ крови от 17.02.2021 г.: билирубин общий 24.3 мкмоль/л, билирубин прямой 7.9 мкмоль/л, билирубин непрямой 16.4 мкмоль/л, общий белок 50 г/л, альбумин 31г/л, мочевина 4.7 ммоль/л, креатинин 52 мкмоль/л, глюкоза 6.2 ммоль/л, калий 2.9ммоль/л, натрий 143 ммоль/л, кальций общий 2.10ммоль/л, хлор 106.1ммоль/л, железо 6.0мкмоль/л, АЛТ
10 Ед/л, АСТ 11 Ед/л, щелочная фосфатаза 247 Ед/л, ЛДГ 464 Ед/л, мочевая кислота 194 мкмоль/л.
Коагулограмма от 10.02.2021 г.: АЧТВ 23.8 сек, протромбиновое время 16 сек, протром-биновая активность по Квику 65 %, МНО 1.33, Фибриноген 3.93 г/л.
Общий анализ мочи от 29.01.2021 г.: цвет желтый, прозрачная, относительная плотность 1015, рН 5.00, белок, глюкоза, билирубин, лейкоциты, эритроциты не обнаружены.
В гемограмме при поступлении выявлена анемия, тромбоцитопения, после проведения редуцированного курса полихимиотерапии (ПХТ) наблюдается нейтропения 4 степени, анемия и тромбоцитопения. В настоящее время по данным показателей общего анализа крови сохраняется панцитопения. В биохимическом анализе крови при поступлении выявлена гипопротеинемия, гипербилирубинемия за счет прямой фракции, повышение уровня креатинина, мочевины и мочевой кислоты. После проведения курса ПХТ отмечена нормализация показателей функции почек, сохраняется гипербилирубинемия, гипопроте-инемия, также в коагулограмме- удлинение протромбинового времени, данные изменения связаны с нарушением функции печени.
Пациентке проведена пункция гребня подвздошной кости, с последующим цитологическим исследованием. По данным цитоморфо-логического исследования 60.6 % составляют опухолевые клетки (бластные клетки?) средней, небольшой и крупной генерации, с ядрами округлой формы, с нежной структурой хроматина, содержащими в единичных клетках множество разновеликих нуклеол (до семи), в части клеток ядра расположены эксцентрично, цитоплазма клеток базофильная, от небольшой до умеренной, без зернистости, отмечается вакуолизация ядра и цитоплазмы большинства клеток, расположение клеток диффузное (рис. 1). Гранулоцитарный росток 30.8%, эритрокариоцитарный росток 3%. В гранулоцитарном ряду — пельгероидность ядер отдельных нейтрофилов. Эритрокариоци-ты с небольшими признаками диспоэза (кари-орексис, мегалобластоидность ядер отдельных эритрокариоцитов). Мегакариоциты 0-1 в препаратах, имеются единичные тромбоциты.
По данным цитохимического исследования: Миелопероксидаза отрицательная, Гликоген положительный, гликоген диффузный в 1 % клеток, гликоген в 9 % клеток (рис. 2).
Рисунок 1. Скопление бластных клеток в пунктате костного мозга
ш
Рисунок 2. Выраженная гранулярная PAS-реакция в бластах костного мозга
При иммунофенотипическом исследовании клеток костного мозга: при иммуно-фенотипировании лимфоцитов имеет место незначительно увеличение популяции В-лимфоцитов с гетерогенной экспрессией СD19. Маркеры на В-лимфопролиферацию не выходят за рамки нормальной экспрессии. Четких данных за В-лимфопролиферативное заболевание не выявляется. В координатах
SSC/CD45, цитометрически выявляется область клеток с низкой гранулярностью = 25% от всех ядросодержащих клеток. Данная популяция имеет фенотип: CD34-, НЬА^Я +, CDl3-, CD33 + , CD15 + , CD117 + , CD14-, CD64-, CD4, CD5-, CD19-, что не исключает наличие миело-диспластического синдрома. При отдельном исследовании на множественную миелому, получено 0.65 % плазматических клеток.
При повторном иммунофенотипировании клеток костного мозга фенотип бластной популяции представлен: СЭ45 + , СЭ117 + , СЭ38 + , СЭ33 + , СЭ36 + , СЭ71+, СЭ105 + , СЭ4 + , СЭ7 + . Бластные клетки эритроидной направленности с аберрантной экспрессией СЭ7. Эритроидный ряд составляет 29 % от всех миелокариоцитов.
УЗИ органов брюшной полости и забрю-шинного пространства: Печень увеличена в размерах, правая доля толщина 14 см (норма 12 см), косой вертикальный размер 19 см (норма до 15 см), левая доля толщина 6.2см (норма до 6см), контуры ровные, четкие, эхо-генность средняя, структура умеренно неоднородная, очаговых образований достоверно не определяется. Сосудистый рисунок сохранен. Воротная вена не расширена. Селезенка увеличена в размерах 16.7 х 5.6 х 13 см обычной формы, средней эхогенности, однородной структуры. Увеличенных лимфатических узлов в брюшной полости и забрюшинном пространстве не обнаружено. В брюшной полости лоцируется свободная жидкость: под правой долей печени толщиной до 0.7см, над селезенкой до 0.6 см, по медиальному краю селезенки толщиной до 0.3 см, в правом латеральном канале до 4.1см, в левом латеральном канале до 7 см, в малом тазу до 11 см. Обращает на себя внимание наличие жидкости в плевральных полостях, справа толщиной слоя до 4.2 см (объем не менее 800 мл), слева толщиной до 3.6 см (объемом не менее 720 мл). Заключение: УЗИ признаки асцита, увеличения печени, увеличения селезенки, двухстороннего гидроторакса.
Электрокардиограмма от 29.01.2021 г. синусовая тахикардия 97-100 в 1 минуту. Нормальное направление электрической оси сердца. Изменения миокарда левого желудочка. Признаки синдрома ранней реполяри-зации желудочков.
Эхокардиография от 05.02.2021 г. Камеры сердца не расширены. Глобальная и сегментарная сократимость левого желудочка не нарушены. Диастолическая дисфункция левого желудочка на фоне выраженной тахикардии. Начальные склеротические изменения аортального клапана. Аортальная регургитация легкой степени. Остальные клапаны сердца не изменены, и их функция не нарушена. Асцит. Двусторонний гидроторакс.
Обоснование диагноза: Диагноз установлен на основании жалоб, физикального об-
следования, результатов цитохимического, иммунофенотипического исследования бластных клеток костного мозга.
Пациентке проведен 1 индукционный курс ПХТ по протоколу «7 + 3»: цитарабин по 200 мг в/в капельно 7 дней, дауноруби-цин 60 мг в/в капельно 1 день, на фоне симптоматической (аллопуринол, омепразол), гемокомпонентной (трансфузии эритроци-тарной взвеси, тромбоконцентрата, свежезамороженной плазмы), антибактериальной, противогрибковой, белково-заместительной терапии.
Заключение. Таким образом, представленное клиническое наблюдение показывает, что были объективные трудности для диагностики острого эритромиелоза (М-6 варианта ОМЛ). Анамнестические данные показали, что у больной имелись предпосылки для развития острого лейкоза. Они заключались в том, что больная получала комбинированное (хирургическое и лучевое) лечение в 2003 г. по поводу рака молочной железы. В течение 15 лет до 2018 г. признаков рецидива опухолевого процесса не наблюдалось. В 2018 г диагностирован рак правого яичника, по поводу чего получала химиотерапевти-ческие препараты (Гемцитабин, Цисплатин, Карбоплатин, Паклитаксел, Олапариб — в связи с выявленной мутацией ВЯСА-1).
Вторая трудность заключалась в том, что с помощью цитоморфологических исследований не удавалось провести дифференциальный диагноз между метастазами опухоли и лейкемическим процессом. Цитохимическое исследование опухолевых клеток указывало на эритроидную направленность бластов, поскольку выявлена выраженная РАS-реакция (гликоген в гранулярной форме). При первичном иммунофенотипическом исследовании бластов не было получено данных за точную линейную дифференцировку опухолевых клеток. Однако наличие таких маркеров как CD33, CD117, CD45, CD36, CD7, CD38, CD36 позволили исключить метастатический процесс и подтвердить миелоидную направленность опухолевых клеток, соответствующую МДС.
Повторное иммунофенотипическое исследование с включением дополнительных диагностических маркеров более точно показало эритроидную направленность опухолевых клеток на основании экспрессии СЭ71, СЭ105.
Особенностью клинического течения была тяжесть гематологических проявлений, что
потребовало постоянных трансфузий эри-троцитарной массы и тромбоконцентрата. Классическая полихимиотерапия ОМЛ по программе «7 + 3» была редуцирована в связи с исходной цитопенией.
Сложность введения заключалась так же в том, что были выявлены нарушения функции печени, которые выражались повышением концентрации прямого билирубина и снижением общего белка. При ультразвуковом исследовании печени, было отмечено увеличение ее размеров, что соответствовало биохимическим данным и свидетельствовало о ее патологии [3]. К нарушению функции
печени следует отнести изменения в коагу-лограмме, которые выражались удлинением протромбинового времени, что потребовало назначения свежезамороженной плазмы для коррекции протромбинового комплекса гемостаза. Больная находится в стабильном тяжелом состоянии на постоянной заместительной терапии компонентами крови, в сочетании с антибактериальной, противогрибковой терапией.
Данное наблюдение представляет интерес для практических врачей-гематологов в связи с трудностью диагностики острого миело-бластного лейкоза (эритромиелоза).
Конфликты интересов отсутствует
Источник финансирования
Исследование не имело источника финансирования Вклад авторов
Концепция и дизайн: все авторы Сбор и обработка данных: все авторы Предоставление материалов исследования: все авторы Анализ и интерпретация: все авторы Подготовка рукописи: все авторы Окончательное одобрение рукописи: все авторы
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Клинические рекомендации. Острые миелоидные лейкозы. 95 с. Old. oncology-association.ru
2. Goldin L. R., Kristinsson S. Y., LiangS. X., et al. Familiar aggregation of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes. // J Clin Oncol.— 2011.— Vol. 30.— P. 179-183
3. Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике.— Санкт-Петербург: Издательство «КМ>.— 1997.— 176 с.
