CC BY
678
РОССИЙСКИЙ ВЕСТНИК ПЕРИНАТОЛОГИИ И ПЕДИАТРИИ
приложение
3.2008
ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ДЕТЕЙ
(Пособие для врачей)
С.О. Ключников, О.В. Зайцева, И.М. Османов, А.И. Крапивкин, Е.С. Кешишян, О.В.Блинова, О.В. Быстрова
Министерство здравоохранения РФ, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии, Российский государственный медицинский университет, Московский государственный медико-стоматологический
университет
ИЗДАТЕЛЬСТВО «МЕДКНИГА»
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) — самые распространенные инфекционные болезни детского возраста. Значительное число респираторных инфекции протекает легко и не требует проведения серьезных лечебных мероприятий. Однако высокая температура у ребенка и кашель являются причиной частого обращения к врачу. Определенная доля респираторных инфекций представляет реальную угрозу здоровью для жизни маленького пациента и требует своевременной терапии.
Развитие медицинской науки и практики, внедрение новых методов диагностики и успехи фармакологии значительно изменили наши представления об ОРЗ, расширили диагностические возможности и возможности терапии. В настоящее время большое внимание уделяется не только эффективности, но и безопасности лечения. Поэтому в данном руководстве нами наиболее полно рассмотрены современные аспекты терапии и профилактики ОРЗ у детей.
Острые респираторные заболевания (ОРЗ) являются серьезной проблемой здравоохранения из-за их широкой распространенности как у детей, так и у взрослых. ОРЗ составляют около 90% всей инфекционной патологии детского возраста, это самые частые заболевания в амбулаторной практике: более 80% всех вызовов педиатров на дом обусловлены ОРЗ. Наиболее высокий уровень заболеваемости респираторными инфекциями отмечается у детей дошкольного возраста, посещающих организованные коллективы. Высокая частота инфекций дыхательной системы у детей обусловлена особенностями созревания иммунной системы ребенка, высокой контагиозностью вирусных инфекций, нестойким иммунитетом к ряду возбудителей, разнообразием серо- и биотипов пневмотропных бактерий (пневмококков, стафилококков, гемофильной палочки). ОРЗ у детей в настоящее время представляют не только медицинскую, но и социально-экономическую проблему.
ОРЗ — группа разнородных по этиологии и локализации поражения инфекционно-воспалительных заболеваний с преимущественным поражением органов дыхания, имеющих похожие механизмы развития и много общих клинических проявлений. По локализации ОРЗ принято разделять на заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей. К инфекционным заболеваниям верхних отделов дыхательных путей относят ринит, ринофарингит, фарингит, рино-синусит и синусит, тонзиллит, отит, эпиглотит. Трахеит, бронхит и пневмония являются заболеваниями нижних отделов респираторного тракта. Ларингит занимает промежуточное положение.
Описанное выше деление инфекционной патологии дыхательных путей не случайно. Лимфоидная ткань глотки и слизистые оболочки голосовых связок являются естественным барьером на пути проникновения микроорганизмов, в норме колонизирующих носо- и ротоглотку, в нижние отделы дыхательных путей. Слизистые трахеи и бронхов здорового человека практически свободны от микрофлоры. Это различие при определенной схожести клинической картины заболеваний респираторного тракта во многом определяет различия в этиологии и механизмах развития заболеваний различных его отделов.
ОРЗ вызываются огромным числом возбудителей, с учетом отдельных серотипов их насчитывается около 300 видов. Основными возбудителями ОРЗ являются так называемые респираторные вирусы: на их долю приходится до 90% всех заболеваний у детей. Приблизительно в 10% случаев острые респираторные инфекции имеют бактериальную или вирусно-бактериальную природу. Одним из самых частых возбудителей ОРЗ является риновирус. Этот вирус — причина, по крайней мере, 25—40% всех острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Наряду с риновирусами возбудителями ОРВИ являются аденовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус) и, в период эпидемических вспышек, вирусы гриппа. Могут встречаться и другие возбудители. В последние годы большое внимание уделяют коронавирусам. В раннем детском возрасте значительна роль РС-ви-русной инфекции, которая может вызывать тяжелые заболевания, особенно у детей первого полугодия жизни. В более позднем возрасте РС-инфекция имеет меньшее значение, вызывая заболевания в основном у ослабленных и иммунокомпрометированных пациентов.
Этиологическими факторами развития бактериального инфекци-онно-воспалительного процесса в дыхательных путях являются так называемые респираторные патогены: пневмококки (Str. pneumoniae), гемолитические стрептококки группы А (чаще Str. pyogenis и viridans), гемофильная палочка, микоплазма пневмонии, хламидофила пневмонии, моракселла катарралис.
Стафилококки и представители группы кишечных грамотрица-тельных бактерий, такие как кишечная палочка, клебсиелла и др., при заболеваниях дыхательных путей, развившихся в домашних (амбулаторных) условиях, встречаются довольно редко — не более чем в 2—5% случаев. Причем заболевания стафилококковой этиологии чаще осложняют тяжелый грипп, ветряную оспу или другие вирусные инфекции. Кроме того, стафилококки и грамотрицательные возбудители кишечной группы могут стать причиной заболеваний у часто болеющих и часто леченных антибиотиками детей с нарушенным микробиоценозом верхних дыхательных путей. При хронических синуситах, обострении хронического тонзиллита в этиологии обострений значительна роль анаэробных возбудителей инфекции, таких как бактероиды, пептострептококки, фузобактерии и коринобактерии.
Клиническая симптоматика ОРЗ вирусной этиологии в основном сходна: катаральные явления, насморк, кашель, повышение температуры. Однако имеются и характерные, в определенной степени, синдромы, позволяющие по клиническим данным предположить этиологию заболевания (табл.1).
Грипп диагностируют на основании внезапного начала, выраженного озноба, повышения температуры тела до высоких цифр, сим-
Таблица 1. Дифференциальная диагностика ОРВИ
Признаки Грипп. Изменчивая антигенная структура Парагрипп. Стабильная антигенная структура РС-инфекция Аденовирусная инфекция Риновирусная инфекция
Инкубационный период Часы—сутки 2—7 дней, чаще 3—4 ДНЯ 3—7 дней 2—12 дней 2—3 дня
Начало заболевания Острое, максимум уже на 2-й день Постепенное, максимальная температура чаще на 3-й день Постепенное Острое, постепенное появление симптомов Острое
Ведущий клинический Интоксикация, бывает Катар, синдром крупа, Катаральный, дыха- Катар, поражение Катар, обильные синдром круп быстро проходит, тельная недостаточ- лимфоидной ткани слизистые выделения
если нет осложнений ность, обструктивный ротоглотки, коньюн- износа
бронхит, поражение кгивит, «гранулезный
нижних дыхательных фарингит»
путей
Выраженность ин- Сильная Слабая или умерен- Умеренная или Умеренная Слабая
токсикации ная слабая
Длительность инток- 2—5 дней, 1—3 дня, 3—8 дней, 8—10 дней, 1—2 дня
сикации, болезни 7—10 дней 7—10 дней до 2—3 нед 3—4 нед
Температура 39°С и выше, но может 37—38°С, может дли- Субфебрильная, то- 38 —39°С,реже40°С Нормальная или
быть и субфебрильной тельно сохраняться гда нормальная ко 2—Здню, субфебрильная
3—5 дней длительная
Катаральные явления Умеренные, присоеди- С 1-го дня, осиплость Выражены, посте- Сильно с 1-го дня С 1-го дня болезни
няютсяпозднее голоса пенное нарастание
Ринит Серозные, слизистые Затруднение Заложенность Обильное Обильное
или сукровичные носового носа, слизисто-серозное серозное отделяе-
выделения до 50% дыхания, необильное отделяемое; мое; носовое дыха-
случаев заложенность серозное резко затруднено ние затруднено или
носа отделяемое носовое дыхание отсутствует
Таблица 1 (продолжение)
Грипп.
Признаки Изменчивая антигенная
структура
Парагрипп. Стабильная антигенная структура
РС-инфекция
Аденовирусная инфекция
Риновирусная инфекция
Кашель Сухой, мучительный,
надсадный, с болями за грудиной до 7— 10-го дня болезни; на 3-й сутки влажный
Изменения слизи- Слизистые глотки и стых оболочек глотки миндалин синюшны, умеренно гипереми-рованы, инъекция сосудов
Сухой, «лающий», может сохраняться длительное время (иногда до 12—21 дня болезни)
Гиперемия зева, мягкого неба, задней стенки глотки, фарин-готонзиллиг
Физикальные признаки поражения легких
Ведущий синдром
респираторных
поражений
Отсутствуют, при на- Отсутствуют личии бронхита сухие рассеянные хрипы
Трахеит, сегментарный отек легких
Увеличение лимфати- Отсутствует ческих узлов
Ларингит
Углочелюстные, заднешейные, реже подмышечные увеличены и умеренно болезненны
Сухой,
приступообразный продолжительный до 3 нед, может сопровождаться болями за грудиной
Слабая
гиперемия слизистых оболочек
Рассеянные сухие и редко влажные среднепузырчатые хрипы; признаки пневмонии
Бронхит, бронхиолит; возможен бронхоспазм
Отсутствует
Влажный
Сухой, першение в глотке
Слабая гиперемия
Умеренная гиперемия, отечность, гиперплазия фолликул миндалин и задней стенки глотки
Отсутствуют, при на- Отсутствуют личии бронхита сухие рассеянные хрипы
Ринофарингит, Ринит
конъюнктивит и/или тонзиллит, с 1-го дня серозные выделения из носа
Может быть полиа- Отсутствует денит
Таблица 1 (окончание)
Признаки Грипп. Изменчивая антигенная структура Парагрипп. Стабильная антигенная структура РС-инфекция Аденовирусная инфекция Риновирусная инфекция
Увеличение печени и селезенки Отсутствует Отсутствует Могут быть симптомы токсического гепатита Отмечается Отсутствует
Поражение глаз Инъекция сосудов склер Отсутствует Отсутствует Конъюнктивит, кератоконъюнкгивит Инъекция сосудов конъюнктив склер, век; слезотечение
Поражение других внутренних органов Отсутствует Могут быть экзантема, иногда диарея. Почки, печень, селезенка (вирусемия) Отсутствует
Течение Острое Подострое Подострое, иногда затяжное Затяжное, волнообразное Острое
Кровь 1-й день нейтральный лейкоцитоз, влево, 2-й день лейкопения, лимфоцитоз; СОЭ N Вначале умеренный лейкоцитоз, позже лейкопения и небольшое повышение СОЭ Умеренный лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево, до 5 % атипичных моноцитов, небольшое повышение СОЭ 1-е дни небольшой лейкоцитоз с нейтро-филозом, лимфо-пения, небольшое повышение СОЭ
Осложнения
Бакт. флора: отиты, синуситы, гнойный ларинготрахеоброн-хит, очаговая или сегмент, пневмония; менингит, энцефалит, полирадикулоневрит
Пневмония, ангина, синуситы, отит (присоед бакт. инф.); синдром крупа
Отит, синусит, пневмония, круп, исход в БА
Вторичная бакт. инф.; средний отит, синуситы, очаговые полисегментарные пневмонии
Отиты,
трахеобронхит,
пневмония,
синуситы
птомов интоксикации (адинамия, головная боль, миалгии), а также сухого кашля с болями за грудиной, однако катаральные явления со стороны ротоглотки могут отсутствовать или быть слабовыражены.
Парагрипп протекает тоже с острой лихорадкой, но катаральные явления в виде фаринготонзиллита или синдрома крупа значительно выражены.
Для аденовирусной инфекции характерны высокая лихорадка, симптомы катара дыхательных путей, гиперплазии лимфоидной ткани ротоглотки и шейных лимфоузлов, а также поражение глаз (конъюнктивит). Клинические симптомы развиваются постепенно, что может обусловливать длительную лихорадку (до 7—14 дней).
Риновирусная инфекция проявляется обильными слизистыми выделениями из носа, легким недомоганием и покашливанием (в основном из-за стекания слизи по задней стенке глотки). Температура тела при данной инфекции не превышает субфебрильных цифр или нормальная.
РС-инфекцию диагностируют на основании клинической картины бронхиолита с выраженным обструктивным синдромом, с выраженной гипоксией при умеренной температурной реакции, а также при соответствующем эпидемическом анамнезе.
Особое внимание в детской популяции уделяется группе так называемых «часто болеющих детей», их особенностью является высокая чувствительность к респираторной вирусной инфекции. Критерии выделения групп часто болеющих детей приведены в табл. 2. Как правило, инфекции респираторного тракта у этой группы детей носят смешанный вирусно-бактериальный характер. Среди часто болеющих детей более половины страдают хроническими заболеваниями носоглотки и гиперплазией элементов лимфоглоточной ткани носоглотки. Полученные в последние годы данные свидетельствуют о том, что иммунная система часто болеющих детей хотя и не имеет грубых первичных и приобретенных дефектов, но характеризуется крайней
Таблица 2. Критерии включения детей в группу часто болеющих (В. Ю. Альбиц-кий, А. А. Баранов, 1986)
Возраст детей Частота ОРЗ (число эпизодов в год)
До 1 года жизни >4
До 3 лет >6
От 4 до 5 лет >5
Старше 5 лет >4
8
напряженностью процессов иммунного реагирования, нарушением межклеточной кооперации и недостаточностью резервных возможностей. Безусловно, такое состояние иммунной системы является фактором высокого риска развития осложнений.
Другой группой высокого риска неблагоприятного течения инфекций респираторного тракта являются дети первого года, особенно первых 6 мес жизни. Ребенок этого возраста характеризуется физиологической морфофункциональной незрелостью дыхательного тракта и иммунной системы, а также неустановившимся еще микробиозом слизистых верхних дыхательных путей, который у взрослого представляет собой мощный естественный противоинфекционный барьер.
Современные аспекты терапии ОРЗ у детей
Существует ошибочное мнение, что ОРЗ можно не лечить — заболевание «пройдет» самостоятельно. Однако респираторные инфекции без адекватного лечения часто принимают осложненное или хроническое течение, легкий насморк может закончиться тяжелой пневмонией или синуситом. ОРЗ могут вызвать и обострение хронических заболеваний, таких как бронхиальная астма, гломерулонефрит, заболевания сердца и др. Своевременная терапия ОРЗ способствует более быстрому выздоровлению и предупреждает развитие осложнений. Безусловно, лечение ОРЗ должно быть комплексным и строиться индивидуально в каждом конкретном случае.
Учитывая вирусную и вирусно-бактериальную этиологию ОРЗ, основу этиотропной терапии должны составлять противовирусные и антибактериальные средства. Тем не менее, как показали многочисленные клинические исследования, назначение этих групп препаратов требует строго дифференцированного подхода.
Противовирусная терапия. Известно, что до настоящего времени не существует высокоэффективных и безопасных химиопрепаратов в отношении большинства респираторных вирусов. Так, римантадин (Ремантадин)1 и Альгирем (сочетание римантадима с альгинатом) обладают активностью в основном только по отношению к вирусу гриппа А, поэтому показанием к их назначению является установленная или высоко вероятная гриппозная этиология болезни в сочетании с высоким риском неблагоприятного исхода заболевания. При тяжелой (угрожающей жизни) РС-инфекции, протекающей с явлениями бронхиолита или пневмонии, используется нуклеотидный аналог гуанозина — рибавирин, который вводится ингаляционно (через не-булайзер) в течение 18 ч в дозе до 20 мг/мл в сутки 3—7 дней. Однако
1 В скобках приводятся наиболее распространенные коммерческие названия лекарственных препаратов.
следует помнить, что рибаверин, как и римантадин, дает достаточно большое число побочных эффектов, среди которых анемия, поражение печени и почек. Поэтому его назначение может быть оправдано только тяжелым течением вирусной инфекции и высоким риском неблагоприятного (летального) исхода болезни.
Достаточно широкое применение при вирусных респираторных инфекциях нашли препараты интерферона и иммуномодуляторы. Препараты интерферона эффективны в лечении ОРЗ, их использование препятствует развитию и прогрессированию инфекционного процесса. Чаще препараты интерферона детям с ОРВИ вводят ректально или местно, в виде мазей, капель, геля, ингаляций. В последние годы человеческий лейкоцитарный интерферон для профилактики и лечения ОРЗ у детей стали использовать реже, наиболее эффективными и безопасными у детей являются препараты рекомбинантного интерферона (виферон, гриппферон). При этом установлено, что комбинация рекомбинантного интерферона-а2Ъ с витаминами С и Е (Виферон) дает более выраженный противовирусный и иммуномодулирующий эффекты, обладает мембраностабилизирующей и антиоксидантной активностью. Виферон можно назначать детям с первых дней жизни, в том числе недоношенным. Показанием к использованию интерфе-ронов является широкий спектр респираторных вирусных инфекций: рино-, корона-, РС- и аденовирусные инфекции, грипп и парагрипп.
Иммунокорригирующие и иммуномодулирующие препараты при ОРЗ оказывают как профилактическое, так и лечебное действие. Имеются убедительные данные о высокой эффективности при лечении детей с гриппом и ОРВИ индукторов эндогенного интерферона (амиксин, арбидол, циклоферон). При этом арбидол может быть использован у детей с 2-летнего возраста, циклоферон разрешен для применения у детей старше 4 лет, амиксин — только у детей старше 7 лет. Из группы индукторов синтеза интерферона у детей старше 6 мес жизни применяют гомеопатический препарат Анаферон детский, действие которого основано на введении сверхмалых доз антител к интерферону-у.
Безусловно, синтетические иммуностимуляторы, препараты тими-ческого происхождения и некоторые другие оказывают выраженное действие на иммунную систему, однако решение о необходимости их применения, особенно у детей, должно приниматься только после уточнения типа дисфункции иммунной системы и при наличии четких клинико-иммунологических показаний. При этом сама терапия должна проводиться при обязательном клиническом мониторинге и иммунологическом контроле. В то же время назначение растительных адаптогенов (например, препаратов из эхинацеи пурпурной), бактериальных лизатов и их синтетических аналогов (бронхомунал,
ИРС-19, ликопид и др), рибомунила (в состав которого входят не ли-заты бактерий, а их рибосомы и фрагменты клеточной стенки, что повышает его эффективность и безопасность) не требует предварительного иммунологического обследования, эти препараты характеризуются хорошей переносимостью, что позволяет значительно расширить возможности фармакологической иммунокоррекции, в том числе и при оздоровлении часто болеющих детей.
Антибактериальная терапия системными антибиотиками при ОРЗ малоэффективна и показана не более чем в 10% всех случаев заболевания. Назначение системного антибиотика без должных оснований повышает риск побочных явлений, нарушает микробиоценоз, способствует снижению иммунитета и распространению лекарственной резистентности. Местная антибактериальная терапия обеспечивает непосредственное воздействие на очаг инфекции, создает оптимальную концентрацию препарата и не имеет системных побочных эффектов. Одним из лучших местных антибактериальных препаратов для лечения ОРЗ у детей и взрослых является фюзафюнжин (Биопарокс), который уникален благодаря своему двойному действию: антибактериальному и противовоспалительному. Биопарокс можно использовать у детей с 2,5 лет, он не противопоказан беременным и кормящим женщинам. Противовоспалительное действие позволяет оценить клинический эффект препарата уже в первые часы его применения: уменьшается отек слизистых, восстанавливается носовое дыхание, уменьшается боль в горле. Противовоспалительное действие обеспечивает эффективность биопарокса при всех вирусных респираторных инфекциях, включая грипп. С другой стороны, биопарокс обладает высокой антибактериальной активностью в отношении большинства бактериальных возбудителей респираторных инфекций. Применение биопарокса предупреждает бактериальную и грибковую суперинфекцию при ОРЗ. Назначение биопарокса эндоназально уменьшает необходимость в использовании местных сосудосуживающих препаратов, которые при частом применении вызывают выраженную сухость и нарушают защитный барьер слизистой оболочки носа.
Показанием к назначению системных антибиотиков является развитие явно бактериального воспалительного процесса в дыхательных путях (гнойного среднего отита, гнойного синусита, острого бактериального тонзиллита (ангины), паратонзиллита, эпиглоттита, об-структивного ларингита с явлениями стеноза гортани 2-3-й степени, острого гнойного трахеобронхита/бронхита, пневмонии). На бактериальную природу респираторной инфекции с большой вероятностью указывают: длительная, более 3 дней, фебрильная лихорадка; одышка без бронхообструкции; асимметрия хрипов; появление гнойных налетов и гнойного или слизисто-гнойного отделяемого; наличие лейко-
цитоза, нейтрофилеза со сдвигом влево. Системная антибактериальная терапия, как правило, антибиотиками макролидами показана при респираторных инфекциях, вызванных «атипичными» возбудителями (хламидиями, микоплазмами, легионеллами и пр.).
«Золотым стандартом» антибактериальной терапии ОРЗ бактериальной природы является назначение р-лактамных антибиотиков: пенициллинов и цефалоспоринов 1-3-го поколения. Из группы пе-нициллинов при респираторной инфекции в основном используется амоксициллин (флемоксин), который оказывает бактерицидное действие на стрептококки, включая стрептококк пневмонии (пневмококк), некоторые виды стафилококков и грамотрицательных бактерий, включая гемофильную палочку и моракселлу катарралис. Ампициллин, ранее широко используемый в практическом здравоохранении, в настоящее время теряет свое значение в связи с нарастанием резистентности к нему респираторных патогенов, а также из-за невысокой биодоступности (низкой всасываемости из желудочно-кишечного тракта). Другой широко известный антибиотик пеницилли-нового ряда — оксациллин — обладает узким спектром воздействия: он в основном подавляет рост и размножение стафилококков. Поэтому его использование ограничивается только теми случаями, когда с большой вероятностью можно думать именно о стафилококковой этиологии болезни.
Но все пенициллины легко разрушаются бета-лактамазами пневмококка, гемофильной палочки и моракселлы. Так называемые ингибиторзащищенные пенициллины: амоксициллин клавуланат (аугментин, амоксиклав, флемоклав) за счет введения в их формулу ингибитора бета-лактамаз клавулановой кислоты обладают намного более высокой эффективностью по отношению к таким возбудителям, как гемофильная палочка и моракселла катарралис. По отношению к пневмококку они также более активны. Но препараты пенициллино-вой группы не оказывают воздействия на внутриклеточные возбудители — хламидии, микоплазмы, легионеллу. Кроме того, они нередко вызывают аллергические реакции и оказывают неблагоприятное воздействие на кишечный микробиоценоз.
Наряду с р-лактамными антибиотиками большое место в лечении респираторной инфекции занимают макролидные препараты, которые активны в отношении большинства видов стрептококков, включая пневмококки, части штаммов стафилококков, атипичных возбудителей, а также таких возбудителей инфекционных заболеваний детского возраста, как коклюш и дифтерия. Доказана низкая эффективность макролидов в отношении гемофильной палочки. В то же время антибиотики этой группы не влияют на кишечные бактерий, энтерококки и ряд анаэробов, что делает их интактными по отношению к аэробно-
му и анаэробному компонентам нормального биоценоза кишечника. То есть макролиды не способны оказывать сколько-нибудь заметного влияния на микрофлору кишечника, нарушать ее колонизационную резистентность, вызывать дисбактериоз кишечника. Для макролидов характерна хорошая клиническая переносимость, они редко вызывают аллергические реакции, им присуща уникальная способность накапливаться не просто в тканях, а внутриклеточно, в концентрациях, в несколько раз превышающих их содержание в крови. В результате этого достигается бактерицидный эффект препаратов против группы внутриклеточных возбудителей.
Если противовирусная и антибактериальная терапия представляют собой этиотропное лечение, то противовоспалительная терапия — патогенетическое направление терапии. Воспалительный процесс в дыхательных путях, по крайней мере, в острой стадии вирусной инфекции, развивается классическим образом: в ответ на вирусную агрессию происходят сосудистые изменения, связанные с вазодилатацией, увеличением проницаемости эндотелия, экссудацией. Это приводит к отеку тканей, высвобождению медиаторов воспаления и изменению секреции слизистой дыхательных путей, чаще — к значительному повышению секреции слизи (гиперсекреция). В конечном итоге нарушается проходимость дыхательных путей, снижается мукоцилиарный клиренс и создаются предпосылки для развития осложнений (обструкция, отек слизистой оболочки тракта и легочной паренхимы, развитие бактериального инфекционного процесса). Таким образом, противовоспалительная терапия является необходимым направлением патогенетической терапии острых инфекций респираторного тракта.
В медицинской практике давно применяются две основные группы противовоспалительных лекарственных средств — кортикосте-роидные препараты и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства. В настоящее время также предложен новый противовоспалительный препарат с преимущественным воздействием на слизистую дыхательного тракта — фенспирида гидрохлорид (Эреспал).
Препарат эреспал имеет выраженную тропность к органам дыхания. Противовоспалительный эффект эреспала способствует улучшению мукоцилиарного клиренса и разрешению кашля, уменьшает действие основных патогенетических факторов респираторных инфекций, которые способствуют развитию воспаления, гиперсекреции слизи, гиперреактивности и обструкции бронхов. Препарат хорошо переносится детьми различных возрастных групп, включая новорожденных, и, как правило, не вызывает побочных эффектов.
Нестероидные противовоспалительные препараты — НПВП (за исключением ибупрофена) в связи с особенностями их фармакологи-
ческого воздействия и большим числом побочных проявлений применяются в педиатрии только при наличии весомых показаний, в основном в ревматологии. Ибупрофен (Нурофен для детей) нашел широкое применение в терапии респираторных заболеваний у детей начиная с трехмесячного возраста. Противовоспалительное действие ибупро-фена основано на подавлении синтеза простагландинов, что снижает степень вазодилатации и соответственно уменьшает отек тканей. Помимо этого, имеются данные, что ибупрофен способствует повышению синтеза эндогенного интерферона, т. е. дает противовирусный эффект. Кроме того, препарат обладает анальгетической и жаропонижающей активностью. Это позволило широко рекомендовать ибу-профен в терапии острой стадии вирусной инфекции у детей. Использование Нурофена для детей наиболее оправдано при респираторной инфекции, протекающей с выраженной лихорадкой, миалгиями и болью в горле и/или ушах.
Применение кортикостероидов, системных и топических, при лечении инфекционной патологии респираторного тракта ограничено. Они показаны главным образом при выраженных аллергических проявлениях, при тяжелых, жизнеугрожающих ситуациях, например при стенозе гортани 2-3-й степени или при тяжелом бронхообструктив-ном синдроме.
Противокашлевая терапия занимает большое место в лечении инфекций респираторного тракта у детей. Для воспалительных заболеваний респираторного тракта характерно изменение вязкости мокроты и снижение мукоцилиарного клиренса. Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия не обеспечивают необходимого дренажа, развивается кашель. Следовательно, кашель — защитный рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей.
Целью рациональной терапии кашля является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности (вязкости) и увеличение тем самым эффективности кашля. Для этого используют лекарственные средства, стимулирующие отхаркивание (фитопрепараты, щелочные растворы), и муколитики (бромгексин, амброксол, ацетилцистеин и др.). Эти препараты улучшают мукоцилиарный клиренс и тем самым способствуют уменьшению воспаления слизистых оболочек респираторного тракта.
Средства, стимулирующие отхаркивание, рефлекторно усиливают секрецию слизистых желез бронхов, увеличивают объем бронхиального секрета. Фитопрепараты традиционно очень широко используются в лечении заболеваний органов дыхания у детей. Лекарственные растения оказывают мягкое терапевтическое действие, усиливают эффективность комплексной терапии, имеют незначительные побочные эффекты. Фитотерапия эффективна, физиологична, непереноси-
мость отмечается нечасто. Некоторые фитопрепараты, применяемые в пульмонологии, обладают не только отхаркивающим свойством, но и другими лечебными свойствами: бронхолитическим, противовоспалительным, мукокинетическим и др. В то же время следует помнить, что лекарственные средства этой группы могут значительно увеличить объем бронхиального секрета, который маленькие дети не в состоянии самостоятельно откашлять, а это может привести к значительному нарушению дренажной функции легких и реинфицированию. Следует отметить, что успех фитотерапии зависит от качества сырья и технологии его переработки. В настоящее время в терапии респираторных заболеваний у детей как в нашей стране, так и в Европе, наиболее часто используют фитопрепараты проспан (активное вещество: сухой экстракт листьев лекарственного плюща Hedera helix) и брон-хипрет, оказывающие комплексное, в том числе бронхолитическое и противовоспалительное действие.
Муколитические препараты (бромгексин, амброксол, ацетилци-стеин, карбоцистеин и др.) воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, не увеличивая существенно ее количество. Некоторые из препаратов этой группы имеют несколько лекарственных форм, обеспечивающих различные способы доставки лекарственного вещества (оральный, ингаляционный, эндо-бронхиальный и пр.), что чрезвычайно важно в комплексной терапии болезней органов дыхания у детей. Назначение муколитиков показано и при болезнях ЛОР-органов, сопровождающихся выделением слизистого и слизисто-гнойного секрета (риниты, синуситы).
В то же время механизм действия отдельных представителей этой группы различен, поэтому муколитики обладают разной эффективностью. Ацетилцистеин (АЦЦ, Н-АЦ-ратиофарм, Флуимуцил), кроме муколитического, обладает выраженным антиоксидантным свойством, разжижает гной. Важной особенностью амброксола (Ам-бробене, Лазолван, Амброгексал и др.) является его способность увеличивать содержание сурфактанта в легких, блокируя распад и усиливая синтез и секрецию сурфактанта. Этот муколитик предпочтительнее у пациентов с бронхообструкцией и хроническими заболеваниями легких. Карбоцистеин (Мукобене, Мукосист, Флудитек и др.) обладает выраженным мукорегуляторным свойством.
Подавление кашля с использованием истинных противокаш-левых препаратов у детей возникает крайне редко, применение их с патофизиологических позиций, как правило, оправдано нечасто. К противокашлевыми препаратам относят лекарственные средства как центрального действия (наркотические — кодеин, дионин, морфин и ненаркотические — глаувент, пакселадин, тусупрекс, синекод), так и периферического действия (либексин).
Необходимость в подавлении кашля возникает только тогда, когда он нарушает самочувствие и состояние больного. Например, когда у ребенка имеет место непродуктивный, сухой, навязчивый кашель. В педиатрической практике успешно применяется комбинированный препарат Коделак фито, в состав которого входят кодеин (в субтерапевтической дозе) и экстракты лекарственных трав (термопсис, чабрец, солодка). Препарат оказывает комплексное воздействие: противокашлевое, отхаркивающее, противовоспалительное, спазмолитическое, репаративное.
Эффектами противокашлевых средств периферического действия являются увлажнение и уменьшение раздражения слизистой, снижение вязкости бронхиального секрета, которые достигаются при использовании аэрозолей и паровых ингаляций. Увлажняющий эффект также может быть достигнут интраназальным применением теплого физиологического раствора или специальных солевых лекарственных средств (Аква-марис, Салин, Физиомер).
Препараты с опосредованным противокашлевым действием (анти-гистаминные, противоотечные, бронхолитики, противовоспалительные) имеют весьма ограниченные показания для лечения собственно кашля. Например, антигистаминные препараты 1-го поколения не рекомендуется применять при лечении кашля у детей, так как их «высушивающее» действие на слизистую бронхов усиливает непродуктивный кашель, вызываемый и без того вязким характером секрета. В силу тех же причин у детей не применяются оральные противо-отечные средства (деконгестанты), используемые при остром рините и кашле у взрослых.
Противоотечные интраназальные препараты (интраназальные деконгестанты) в некоторых случаях назначают детям при рините. Насморк — наиболее частый симптом ОРВИ, отражающий преимущественную гиперсекрецию и отек слизистой носа. Но при этом не исключается наличие гиперсекреции и отека всей слизистой носоглотки, включая и придаточные полости носа. В результате уменьшается просвет носовых ходов, евстахиевой трубы, воздушность придаточных полостей. Это вызывает у взрослых чувство «заложенности», а у детей нарушает носовое дыхание и может стать причиной нарушения сна и аппетита, отказа от грудного вскармливания. Отек слизистой также приводит к нарушению дренажа носовых пазух и полости среднего уха, что способствует повышению в них давления. Создаются условия для активизации условно-патогенной флоры, возникает риск развития таких осложнений, как бактериальный синусит, острый средний отит.
С целью устранения этих неприятных проявлений острой респираторной инфекции верхних дыхательных путей у детей используются только местные деконгестанты. Тактика их выбора и исполь-
зования претерпела в последние годы серьезные изменения. Ушли в прошлое препараты, содержащие адреналин и эфедрин, предпочтение отдается имидазолинам. К ним относятся симпатомиметики ок-симетазолин (Називин), ксилометазолин (Ринонорм, Галазолин, От-ривин, Ксемилин, Гриппостад рино, Длянос, Риностоп), тетризолин (Тизин), нафазолин (Нафтизин, Санорин). Они вызывают местную вазоконстрикцию слизистой, благодаря этому уменьшаются гиперемия и отек, снижается секреция слизи, восстанавливается отток слизи из параназальных синусов, их воздушность, нормализуется давление в пазухах и евстахиевой трубе, улучшается аэрация среднего уха. Однако несмотря на сходный механизм действия, симпатомиметики для местного применения имеют существенные различия, которые и определяют их клиническую эффективность (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика интраназальных деконгестантов, используемых у де-
Препарат Продолжительность действия Разрешенный возраст применения
Нафазолин (Нафтизин, 4—6 часов С 2 лет в концен-
Санорин) трации 0,025%
Тетризолин (Тизин)
Ксилометазолин (Ринонорм, Галазолин, Отривин) 8—10 часов С 2 лет
Лихорадка у детей с ОРЗ
Повышение температуры тела является наиболее частым и одним из самых важных симптомов заболеваний детского возраста. Лихорадочные состояния у детей — наиболее распространенный повод обращений к врачу, хотя нередко многие родители пытаются снизить повышенную температуру тела у детей самостоятельно, применяя жаропонижающие лекарственные средства. Лечение безрецептурными препаратами, безусловно, также требует контроля, особенно с точки зрения безопасности терапии. Поэтому вопросы терапии лихорадочных состояний до настоящего времени являются актуальными проблемами педиатрии.
В настоящее время известно, что в ответ на воздействие различных патогенных раздражителей происходит перестройка температурного гомеостаза, направленная на повышение температуры тела с целью
усиления естественной реактивности организма. Такое повышение температуры называют лихорадкой. Лихорадка рассматривается как защитно-приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящих к повышению температуры тела и стимулирующих естественную реактивность организма. Биологическое значение лихорадки заключается в повышении иммунной защиты. Повышение температуры тела приводит к повышению фагоцитоза, увеличению синтеза интерферонов, активации и дифференцировке лимфоцитов и стимуляции антителогенеза. Повышенная температура тела препятствует размножению вирусов, кокков и других микроорганизмов. Однако защитно-приспособительный характер лихорадки сохраняется только при относительно небольшом повышении температуры. Гипертермия может стать одним из неблагоприятных патогенетических факторов течения болезни, а порой и причиной фатального исхода.
Особо следует отметить, что даже при одинаковом уровне гипертермии лихорадка у детей может протекать по-разному. Так, если теплоотдача соответствует теплопродукции, это свидетельствует об адекватном течении лихорадки и клинически проявляется относительно нормальным самочувствием ребенка, розовой или умеренно гиперемированной окраской кожи, влажной и теплой на ощупь («розовая лихорадка»). Этот тип лихорадки часто не требует применения жаропонижающих средств.
В случае, когда при повышенной теплопродкуции теплоотдача неадекватна из-за нарушения периферического кровообращения, течение лихорадки прогностически неблагоприятно. Клинически при этом отмечаются выраженный озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Эти дети, как правило, нуждаются в назначении жаропонижающих препаратов в сочетании с сосудорасширяющими и антигистаминными средствами (или нейролептиками).
Одним из клинических вариантов неблагоприятного течения лихорадки является гипертермическое состояние, которое у детей раннего возраста в большинстве случаев обусловлено инфекционным воспалением и сопровождается выраженным токсикозом. При этом отмечается стойкое (6 ч и более) и значительное (выше 40°С) повышение температуры тела, сопровождающееся нарушением микроциркуляции, метаболическими расстройствами и прогрессивно нарастающей дисфункцией жизненно важных органов и систем. Развитие лихорадки на фоне острых микроциркуляторных обменных нарушений, лежащих в основе токсикоза, приводит к декомпенсации терморегуляции с резким нарастанием теплопродукции, неадек-
ватно сниженной теплоотдачей. Все это связано с высоким риском развития метаболических нарушений и отека мозга и требует срочного применения комплексной неотложной терапии.
Жаропонижающая терапия, особенно у детей раннего возраста, претерпела в последние годы значительные изменения. В соответствии с рекомендациями ВОЗ «Лечение лихорадки при острых респираторных инфекциях у детей» (WHO, 1993) и отечественными рекомендациями жаропонижающие препараты следует назначать, когда температура у ребенка превышает 390С (измеренная ректально) или 38,50С (измеренная субаксиллярно). Исключение составляют дети с риском развития фебрильных судорог, дети с тяжелым заболеванием легочной или сердечно-сосудистой системы и дети первых 2 мес жизни.
При выборе анальгетиков-антипиретиков для детей особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В настоящее время только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств.
Необходимо отметить, что неопиоидные анальгетики (анальгетики-антипиретики) до настоящего времени остаются одними из наиболее применяемых лекарственных средств, в том числе и в педиатрии. Эта группа препаратов обладает уникальным сочетанием жаропонижающего, противовоспалительного, анальгезирующего, а также анти-тромботического механизмов действия, которые потенциально позволяют контролировать основные симптомы многих заболеваний. Одновременно присутствия такого спектра положительных эффектов не наблюдается ни у одной другой группы лекарственных средств. Однако несмотря на некоторые общие свойства, препараты из группы анальгетиков-антипиретиков различаются как по эффективности, широте терапевтического спектра, так и по степени вероятности развития нежелательных реакций. В настоящее время наиважнейшим условием применения лекарственных средств у детей является отсутствие значимых (серьезных) побочных реакций, доказанных проведенными крупномасштабными клиническими исследованиями.
Первое научное сообщение о жаропонижающем действии препарата, полученного из ивовой коры, было сделано еще в середине XVIII века. Позже было установлено, что активным началом этого препарата является салицин. Постепенно синтетические аналоги салицина (салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота) полностью заменили в терапевтической практике природные соединения. В дальнейшем изучение роли биологически активных эндогенных
соединений в развитии воспаления, начатое в 30-х годах прошлого столетия, привело к созданию нескольких фармакологических групп неопиоидных анальгетиков, которые разделяют на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и «простые анальгетики» (ацетаминофен). Ацетаминофен (парацетамол) не входит в группу НПВП, поскольку практически не обладает противовоспалительным свойством.
Основной механизм действия анальгетиков-антипиретиков, определяющий их эффективность, — подавление активности циклоокси-геназы — фермента, регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Установлено, что существуют два изофермента циклооксигеназы. Так, циклоокси-геназа-1 направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление физиологических функций: образование проста-гландинов, оказывающих цитопротективное действие на слизистую желудка, на регуляцию функции тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. Циклооксигеназа-2 образуется только при воспалительных процессах под влиянием цитокинов. При воспалении метаболизм арахидоновой кислоты значительно активизируется, повышается синтез простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных радикалов, оксида азота и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления. Блокада анальгетиками-антипиретиками циклооксигеназы в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему эффекту (центральное действие лекарственного средства), а снижение содержания простагландинов в месте воспаления — к противовоспалительному действию и, за счет уменьшения болевой рецепции, к обезболивающему (периферическое действие).
Анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность неопиоидных анальгетиков доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам «медицины доказательств» (уровень А). Во всем мире ежегодно НПВП потребляет более 300 млн человек. Их широко применяют при лихорадочных состояниях, острых и хронических болях, ревматических заболеваниях и многих других. Примечательно, что большинство пациентов используют безрецептурные лекарственные формы.
Несмотря на высокую эффективность анальгетиков-антипиретиков, использование их у детей не всегда безопасно. Так, в 70-е годы прошлого столетия появились убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты (аспирин) при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея, характеризующегося токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов, преимущественно печени и головного мозга. Ограничения, введенные в США на применение ацетилсалициловой кислоты у де-
тей, привели к значительному снижению числа случаев синдрома Рея: с 555 в 1980 г. до 36 — в 1987 г. и 2 — в 1997 г. Кроме того, ацетилсалициловая кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно-кишечного тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12 лет, что нашло отражение в национальном формуляре (2000). Приказом Фармакологического комитета РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных инфекциях разрешено с 15-летнего возраста. Вместе с тем под строгим контролем врача ацетилсалициловая кислота у детей может применяться при ревматических заболеваниях.
Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других антипиретиков. Так, амидопирин из-за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры лекарственных препаратов. Анальгин (метамизол, дипирон) может угнетать кроветворение вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому ограничению его использования во многих странах мира (International Agranulocytosis and Aplastic Anaemiа Study Group, 1986). Однако в ургентных ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном периоде и других, не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное использование анальгина и мета-мизолсодержащих препаратов. При температуре свыше 400С используют литическую смесь внутримышечно, которая обычно включает 0,5 — 1,0 мл 2,5% раствора аминазина, 0,5 — 1,0 мл раствора хлоропи-рамина (супрастина) и 10% раствор анальгина — 0,2 мл на 10 кг массы тела.
Предполагают, что угнетение активности циклооксигеназы-2 является одним из важных механизмов клинической эффективности анальгетиков, а циклооксигеназы -1 — их токсичности (прежде всего в отношении желудочно-кишечного тракта). В связи с этим, наряду со «стандартными» (неселективными) НПВП, которые в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ циклооксигеназы, были созданы селективные ингибиторы циклооксигеназы-2. Однако и эти препараты оказались не лишены побочных эффектов. Установлено, что селективный НПВП нимисулид (Найз и Нимулид) обусловливает значительно более высокую частоту развития серьезных побочных эффектов при сравнении с ибупрофеном и парацетамолом в средних терапевтических дозах. Использование нимисулида для лечения лихорадочного и болевого синдромов в педиатрической практике недопустимо, так как риск развития возможных побочных реак-
ций намного выше, чем у ибупрофена и парацетамола. В европейских странах (в том числе в Швейцарии, Италии, Франции, Португалии, Греции, Ирландии) нимисулид не разрешен для использования у детей моложе 12 лет. Применение нимисулида в России возможно по рекомендации врача (регламентируется рецептурный отпуск препарата) у детей старше 2 лет, но назначение целесообразно только при необходимости осуществления длительной противовоспалительной терапии, что обычно имеет место в ревматологии.
Обсуждая безопасность лекарственных средств, необходимо помнить, что широкомасштабные исследования их эффективности и безопасности проводятся, как правило, с оригинальным препаратом, а не с его «копиями» (генериками). Профиль безопасности оригинальных препаратов хорошо изучен и достаточно высокий, однако это не всегда относится к генерикам. Так, из всех препаратов ибупрофена у детей с 3-месячного возраста без рецепта можно использовать только Нурофен для детей (оригинальный препарат), в то время как Ибуфен (генерик) разрешен только у детей старше года.
Таким образом, при выборе анальгетиков-антипиретиков для детей особенно важно ориентироваться на высокоэффективные препараты с наименьшим риском возникновения побочных реакций. В настоящее время только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств. Парацетамол и ибупрофен могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3-месячного возраста — без рецепта). Рекомендованные разовые дозы: парацетамол — 15 мг/кг, ибупрофен — 7,5—10 мг/кг (в лекарственных формах, предназначенных для детей). Повторное использование антипиретиков возможно не ранее, чем через 4—5 ч (Нурофен суспензия для детей действует до 8 ч), но не более 4 раз в сутки.
Надо отметить, что механизм действия ибупрофена и парацетамола несколько различен. Парацетамол (Панадол, Калпол и пр.) оказывает жаропонижающее, анальгезирующее и очень незначительное противовоспалительное действие, так как блокирует циклооксигеназу преимущественно в ЦНС и не обладает периферической активностью. Имеются качественные изменения метаболизма парацетамола у детей разного возраста, которые зависят от зрелости системы цитохрома Р-450. Кроме того, задержка выведения препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и почек. Рекомендуемая суточная доза 50 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. Так, компанией «ГлаксоСмитКляйн Консьюмер Хелскер», строго
контролирующей безопасность парацетамола, в течение 2003 г. было зарегистрировано 106 случаев побочных эффектов парацетамола у взрослых (примерно 1 случай на 1 млн употреблявших препарат), из них 34 (20%) — серьезных, и 107 случаев побочных эффектов у детей (примерно 1 случай на 127,1 тыс. получивших препарат детей), из них 8 (7%) — серьезных. Побочные эффекты чаще всего обусловлены неправильным дозированием препарата или передозировкой (иногда преднамеренной) и связаны с поражением печени. Описан случай фулминантной печеночной недостаточности с гипогликемией, коагу-лопатией при хроническом превышении родителями дозы парацетамола (150 мг/кг) в течение нескольких дней. При наличии у ребенка недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и редуктазы глута-тиона назначение парацетамола может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую анемию. Однако терапевтические дозы парацетамола, как правило, безопасны, что позволяет широко использовать его в педиатрической практике в качестве жаропонижающего средства.
Ибупрофен (Нурофен, Нурофен для детей, Ибуфен и пр.) — нестероидный противовоспалительный препарат, обладающий выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и противовоспалительным свойствами. Ибупрофен был синтезирован в конце 50-х годов прошлого века группой ученых под руководством д-ра Стюарта Адамса. Создание препарата было результатом упорного поиска лекарственного средства для лечения хронических воспалительных заболеваний, которое, помимо выраженных терапевтических эффектов, обладало бы низким риском желудочно-кишечной токсичности. Впервые ибупрофен стал использоваться в 1969г как средство для лечения ревматоидного артрита. В дальнейшем акцент в его применении сместился на терапию лихорадки и острой боли. Хорошая переносимость, предсказуемость побочных эффектов, низкий риск развития серьезных осложнений при возможных передозировках в сочетании с выраженным противовоспалительным, анальгетиче-ским и жаропонижающим эффектом послужили причиной его широкого распространения в педиатрической практике.
Ибупрофен блокирует циклооксигеназу как в ЦНС, так и в очаге воспаления (периферический механизм), что и обусловливает его не только антипиретический, но и противовоспалительный эффект. В результате уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы, в том числе и интерлейкина-1 (эндогенного пирогена). Снижение концентрации интерлейкина-1 также способствует нормализации температуры. Ибупрофен проявляет двойное болеутоляющее действие — периферическое и центральное. Болеутоляющее действие проявляется уже в дозе 5 мг/кг и существенно более выражено, чем
у парацетамола. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних отитах, зубной боли, боли при прорезывании зубов у младенцев, а также для купирования поствакцинальных реакций.
В большинстве исследований продемонстрировано, что ибупрофен так же эффективен при лихорадке, как и парацетамол. В других исследованиях показано, что жаропонижающий эффект ибупрофена в дозе 7,5 мг/кг выше, чем у парацетамола в дозе 10 мг/кг и ацетилсалициловой кислоты в дозе (10 мг/кг). Это проявлялось большим снижением температуры через 4 ч и у большего числа детей. Такие же данные были получены в двойном слепом исследовании в параллельных группах при повторном приеме ибупрофена 7 и 10 мг/кг и парацетамола 10 мг/кг у детей от 5 мес жизни до 13 лет. Однако следует отметить, что в настоящее время внесено изменение рекомендуемой дозы парацетамола с 10—15 мг/кг до 15 мг/кг — не более 4 раз в сутки с интервалом не менее 4 ч, что обоснованно, поскольку эта доза является более эффективной при сохранении профиля безопасности препарата.
В многочисленных мультицентровых исследованиях показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами, даже при длительном их использовании частота неблагоприятных явлений оказалась сравнима и составила приблизительно 8—9 %. При кратковременном использовании ибупрофена у детей до 2 лет частота развития побочных эффектов, не связанных с поражением желудочно-кишечного тракта, не отличается от таковой для парацетамола.
Известно, что побочные эффекты при приеме НПВП отмечаются преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта (абдоминальные боли, диспепсический синдром, НПВП-гастропатия), реже — в виде аллергических реакций, склонности к кровотечениям, крайне редко отмечается нарушение функции почек. Ибупрофен признан наиболее безопасным представителем класса НПВП при дозировке у взрослых до 1200 мг в сутки. Важно, что при передозировке ибупрофена риск развития необратимых повреждений внутренних органов (в том числе печени) незначителен. Передозировка характеризуется гастроинтести-нальными симптомами, нарушениями со стороны ЦНС, уменьшением почечной выделительной функции, судорогами и эпизодами апноэ. Из накопленного опыта ясно, что в случаях острой передозировки токсические эффекты были слабо выраженными и не требовали специфической терапии. Несмотря на то, что концентрация ибупрофена в крови напрямую не коррелирует со степенью выраженности симптомов интоксикации, развитие симптомов острого отравления у детей происходит при применении ибупрофена в дозе более 400мг/кг, т.е. в 10 раз превышающей максимальную суточную дозу.
Ибупрофену посвящены достаточно многочисленные большие рандомизированные сравнительные клинические испытания, которые не выявили серьезных побочных явлений, в частности со стороны почек и печени. Nicolas Moore и соавт., проводившие крупномасштабное исследование PAIN с использованием средней суточной дозы ипуброфена 1,2 г у взрослых, отметили наличие нежелательных явлений при применении ибупрофена с частотой, сопоставимой с таковой при использовании плацебо (2,4 и 2,1% соответственно). Вместе с тем авторы подчеркнули, что при увеличении дозы препарата для создания противовоспалительного эффекта общая частота неблагоприятных явлений, преимущественно со стороны желудочно-кишечного тракта, возрастала до 22%, однако серьезные побочные эффекты практически отсутствовали.
Известно, что аспирин и НПВП могут провоцировать бронхоспазм у лиц с аспириновой непереносимостью, так как угнетают синтез про-стагландина Е2, простациклина и тромбоксанов и способствуют увеличению синтеза лейкотриенов. Парацетамол не оказывает влияния на синтез этих медиаторов аллергического воспаления, однако брон-хоконстрикция возможна и при приеме парацетамола, что связывают с истощением системы глутатиона в респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты. В то же время в крупном международном исследовании было показано, что при использовании ибупрофена и парацетамола у 1879 детей с бронхиальной астмой госпитализированы были только 18 детей, из них сходное число получали парацетамол и ибупрофен (19 детей), что и свидетельствует об относительной безопасности этих лекарственных средств у детей с бронхиальной астмой. При бронхиолите у детей первых 6 мес жизни ибупрофен и парацетамол также не оказывали бронхоспастического действия. Непереносимость аспирина у детей встречается довольно редко, но в этих случаях применение НПВП, безусловно, противопоказано.
Таким образом, ибупрофен и парацетамол являются препаратами выбора в качестве жаропонижающих средств у детей, а ибупрофен также широко используется с противовоспалительной и анальгети-ческой целью (при боли умеренной интенсивности). Очевидно, что педиатрам и родителям достаточно часто приходится решать вопрос, какой препарат предпочесть. В этой связи представляет интерес исследование DOVER, проведенное в Великобритании в 2006 г. DOVER — мультицентровое рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное исследование по изучению эффективности и безопасности применения у детей базисных анальгетиков-антипиретиков — ибупрофена и парацетамола. В исследовании приняли участие 300 детей в возрасте от 3 мес до 12 лет с лихорадочными состояниями. Ибупрофен и парацетамол назначались в разовой дозе
10 мг и 15 мг на 1 кг массы тела соответственно. Данное исследование подтвердило эквивалентную жаропонижающую эффективность и высокую безопасность ибупрофена и парацетамола при применении их в вышеуказанных дозах. Однако родители детей оценили ибу-профен как более эффективный и предпочтительный к применению препарат, особенно при купировании болевых симптомов. Авторы делают вывод, что ибупрофен является препаратом первого выбора у детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности, а также при сочетании лихорадки и боли. Допустимо применение и парацетамола (ацетаминофена), однако его обезболивающий эффект значительно ниже, даже при максимально высокой разовой дозе (15 мг на 1 кг массы тела). Оптимальным в педиатрической практике является назначение оригинального препарата ибупрофена — Нурофен для детей.
Ниже представлены некоторые особенности использования ибу-профена и парацетамола в практике педиатра широкого профиля (за исключением применения НПВП в детской ревматологии).
Аллергические заболевания у детей в настоящее время являются одними из самых распространенных, частота их постоянно увеличивается. Аллергия, как преморбидный фон, у этой группы пациентов нередко определяет особенности течения состояний, протекающих с лихорадкой, и, кроме того, повышает риск возникновения аллергических реакций на применяемые медикаменты.
Течение лихорадки у детей с аллергическими заболеваниями имеет свои особенности. Во-первых, у этих больных имеется склонность к выраженному и затяжному течению лихорадки, что обусловлено высоким уровнем интерлейкина-1 у пациентов с атопией и, следовательно, патологическим, «замкнутым» кругом его синтеза, особенно в острый период аллергической реакции. Во-вторых, дети, предрасположенные к атопии, имеют высокую вероятность развития лихорадки лекарственного генеза (так называемая «аллергическая лихорадка»). В-третьих, необходимо учитывать, что на фоне обострения аллергии может отмечаться повышение температуры не инфекционного характера. Назначение жаропонижающих препаратов (анальгетиков-антипиретиков) детям с аллергическими заболеваниями и реакциями требует строгого врачебного контроля. Целесообразно в комплексное лечение лихорадочных состояний детям с аллергическими заболеваниями наряду с жаропонижающими включать и антигистаминные препараты.
С проблемой терапии острой боли умеренной интенсивности врач-педиатр широкого профиля встречается достаточно часто. Боль у детей нередко сопровождает некоторые инфекционно-воспалитель-ные заболевания (острый отит, ангину, фарингит, острые респираторные инфекции), возникает, наряду с лихорадкой, в раннем пост-
прививочном периоде. Боль беспокоит младенцев при прорезывании зубов, а детей более старшего возраста — после экстракции зуба. Болевой синдром, даже незначительной интенсивности, не только ухудшает самочувствие и настроение ребенка, но и замедляет репаративные процессы и, как следствие, выздоровление. Необходимо подчеркнуть, безусловно, главную роль этиотропного и патогенетического подхода к лечению заболеваний, сопровождающихся болью. Но успешней результат терапии будет там, где наряду с патогенетическими методами лечения болезни применяется адекватное обезболивание.
Механизм формирования боли достаточно сложен, но наиболее важную роль в нем играют вещества простагландинового и кининово-го ряда, которые являются прямыми нейрохимическими медиаторами боли. Уменьшение продукции медиаторов боли и/или снижение ре-цепторной чувствительности (например, за счет блокады болевых рецепторов) обусловливают анальгетические эффекты терапии. Кроме того, воспалительный отек, как правило, усиливает болевой синдром.
В практике педиатра общего профиля основными препаратами для купирования острой боли умеренной интенсивности являются неопиоидные анальгетики, в то время как опиоидные анальгетики остаются ведущей группой в лечении острой боли, обусловленной хирургическим вмешательством, тяжелой травмой. Блокада анальгетиками-антипиретиками циклооксигеназы в ЦНС приводит к аналь-гезирующему эффекту центрального генеза, а снижение содержания простагландинов в месте воспаления — к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой рецепции к обезболивающему периферическому действию.
Клинические исследования свидетельствуют, что ибупрофен и в меньшей степени парацетамол являются препаратами выбора в терапии острой боли умеренной интенсивности у детей. Своевременная и адекватная сопроводительная обезболивающая терапия приносит облегчение больному ребенку, улучшает его самочувствие и способствует его более быстрому выздоровлению.
Профилактика и лечение поствакцинальных реакций у детей. Поствакцинальные реакции — ожидаемые состояния, указанные в наставлениях к вакцинам. Поствакцинальные реакции встречаются достаточно часто, их не следует путать с осложнениями вакцинации, развитие которых чаще всего непредсказуемо и отражает индивидуальную реакцию ребенка или нарушение техники вакцинации. Хорошо известной поствакцинальной реакцией у детей является гипертермия после иммунизации. Кроме того, на месте введения вакцины могут появляться гиперемия, припухлость, боль умеренной интенсивности, что также иногда сопровождается повышением температуры, недомоганием и головной болью. Гипертермия и местные реакции
после иммунизации рассматриваются как показание для назначения ибупрофена. Так как поствакцинальные реакции предсказуемы, при проведении прививки АКДС уместно профилактически рекомендовать ребенку ибупрофен в течение 1—2 дней после вакцинации.
Опыт применения Нурофена у детей
С целью изучения клинической эффективности ибупрофена у детей при некоторых инфекционно-воспалительных заболеваниях, сопровождающихся лихорадкой и/или болевым синдромом, в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии, на кафедре детских болезней № 3 Российского государственного медицинского университета и на кафедре педиатрии Московского государственного медико-стоматологического университета проведено открытое мультицентровое неконтролируемое исследование, в котором применяли Нурофен для детей ^ЫИ Benkinseг, UK) у 189 пациентов с ОРВИ и у 10 детей с ангиной в возрасте от 3 мес до 12 лет. Почти половина пациентов имели отягощенный преморбидный фон (преимущественно хронические заболевания бронхолегочной системы, ЛОР-органов и аллергические заболевания, в том числе у 35 детей ОРВИ протекала на фоне бронхиальной астмы легкой и средней степени тяжести без указаний на аспириновую непереносимость). У 28 детей отмечались клинические проявления острого обструктивного бронхита, у 19 детей были проявления острого среднего отита и у 94 пациентов ОРВИ сопровождалась выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 165 детей заболевание протекало с высокой лихорадкой, требующей жаропонижающей терапии, 24 детям с субфебрильной температурой нурофен назначали только с болеутоляющей целью.
Суспензия Нурофен для детей назначалась в стандартной разовой дозировке от 5 до 10 мг/кг 3—4 раза в сутки, что чаще составляло от 2,5 до 5 мл суспензии на прием (использовали мерные ложки). Длительность приема 1—3 сут. Изучение клинического состояния включало оценку жаропонижающего и болеутоляющего действия, эффективности и длительности жаропонижающего и обезболивающего действия, продолжительности курса нурофена, регистрацию нежелательных явлений.
Препарат Нурофен давал быстрый и стабильный жаропонижающий эффект, приводящий в среднем за первый час к снижению аксиальной температуры на 1,12°С. У 148 детей получен хороший жаропонижающий эффект уже после приема первой дозы препарата. Большинству детей нурофен назначали не более 2 дней. У 4 детей жаропонижающий эффект был минимальным и кратковременным, у этих пациентов использовалась литическая смесь парентерально.
Снижение интенсивности боли после начальной дозы нурофена отмечалось через 30—60 мин, максимальное действие наблюдалось через 1,5—2 ч. Длительность обезболивающего эффекта составила от 4 до 8 ч (в среднем по группе 4,9±2,6 ч). Адекватное обезболивающее действие отмечено у подавляющего большинства пациентов. После первого приема препарата назначение нурофена оказалось эффективным у половины детей, удовлетворительный эффект был отмечен у 28% пациентов и только у 16,6% больных обезболивающий эффект не был достигнут в первые часы после начала терапии. Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект отметили 75% больных, удовлетворительное уменьшение боли зарегистрировано в 25% случаев.
Нурофен для детей обладает хорошими вкусовыми качествами и хорошо переносится детьми самого разного возраста. Побочных эффектов со стороны органов пищеварения, развития аллергических реакций, усиления или провокации бронхоспазма не наблюдалось, в том числе и у детей с отягощенным преморбидным фоном и риском аллергических реакций. Ни у одного из пациентов прием нурофена не был прекращен по причине нежелательных явлений.
Проведенное нами исследование показало, что Нурофен для детей (ибупрофен) оказывает выраженное и быстрое жаропонижающее, обезболивающее и противовосплительное действие у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. Применение препарата у наблюдавшихся детей было эффективным и безопасным. Полученный опыт свидетельствует, что наряду с этиотропной и патогенетической терапией заболевания целесообразно проведение рациональной сопроводительной терапии. Своевременная и адекватная терапия анальгетиками-антипиретиками облегчает состояние больного ребенку, улучшает его самочувствие и способствует более быстрому выздоровлению.
Необходимо еще раз подчеркнуть, что в настоящее время основным критерием выбора жаропонижающих средств, используемых у детей, являются безопасность и эффективность. Только ибупрофен и парацетамол на сегодняшний день полностью отвечают критериям безопасности и эффективности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения для использования в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств. Безусловно, ибу-профен и парацетамол являются одними из наиболее применяемых лекарственных средств в педиатрической практике. Это препараты выбора у детей в качестве жаропонижающих средств. Однако при наличии у ребенка боли умеренной интенсивности или при сочетании лихорадки и болевого синдрома, а также при развитии поствакцинальных реакций предпочтение следует отдать ибупрофену. Ориги-
нальный препарат Нурофен для детей может назначаться без рецепта детям с 3-месячного возраста, а при необходимости более раннего назначения — только под контролем врача. Однако при назначении любого анальгетика-антипиретика нужно внимательно определять дозу, избегать использования комбинированных препаратов, содержащих более чем одно жаропонижающее средство. Недопустимо курсовое применение антипиретиков без уточнения причин лихорадки.
Таким образом, лечение ОРЗ у детей является актуальной, но непростой задачей. Комплексная терапия должна строиться с учетом основных этиологических и патогенетических факторов заболевания, а использование современных фармакологических препаратов обеспечивает эффективность лечения. При тяжелом и/или осложненном течении ребенок нуждается в госпитализации. В то же время своевременное проведение профилактических мероприятий может существенно уменьшить частоту респираторных инфекций у детей.
Наилучшей системой профилактики ОРЗ у детей, безусловно, является формирование собственного адекватного иммунного ответа. Способствуют этому здоровый образ жизни, рациональный режим дня, полноценное питание, разнообразные программы закаливания.
Профилактика респираторных инфекций предусматривает ограничение контактов ребенка с больными гриппом и ОРВИ, проведение санитарно-гигиенических мероприятий, сокращение использования городского транспорта и увеличение времени пребывания ребенка на воздухе. Частая респираторная заболеваемость тесно связана с пассивным курением, поэтому прекращение его — важное условие лечения и профилактики.
Основными методами повышения сопротивляемости ребенка инфекционным агентам служит закаливание. Закаливание — это система мероприятий, направленных на повышение устойчивости генетически предопределенных механизмов защиты и приспособление организма ко многим факторам с тем, чтобы суточные и сезонные, периодические и внезапные изменения температуры, атмосферного давления и т.д. не вызывали резких изменений в растущем организме. В основе закаливания лежит тренировка вазомоторных механизмов адекватной реакции на холодовые воздействия.
Систематическое контрастное воздушное или водное закаливание сопровождается повышением устойчивости организма к температурным колебаниям окружающей среды и повышением иммунной реактивности организма. Адаптационные возможности ребенка хорошо поддаются тренировке. Использование любых методов закаливания совершенствует работу аппарата терморегуляции и расширяет возможности приспособления организма к изменившимся температурным
условиям. Закаливание не требует очень низких температур, важна контрастность воздействия и систематичность проведения процедур. Хорошо закаливают воздействия на подошвы ног и постепенно — на всю кожу туловища и конечностей. Максимальная длительность закаливающих процедур не должна превышать 10—20 мин, гораздо важнее его регулярность и постепенность. Закаливающие процедуры хорошо сочетать с проведением гимнастики и массажа грудной клетки. Закаливание после нетяжелого ОРЗ можно возобновить (или начать) через 7—10 дней, при заболевании с длительностью температурной реакции более 4 дней — через 2 нед, а после 10-дневной лихорадки — через 3—4 нед. Эффективность закаливания можно оценить не ранее, чем через 3—4 мес, а максимальный эффект наблюдается через год от начала регулярных процедур.
Одним из самых важных профилактических мероприятий является вакцинация. Частые ОРВИ не могут быть поводом для отвода от прививок. По окончании ОРВИ, как и других острых заболеваний, прививки возможно проводить через 2—3 нед после нормализации температуры. Для специфической профилактики гриппа у детей рекомендуются субъединичные и сплит-вакцины: Гриппол (Россия), Агриппал S1, Бегривак (Германия), Ваксигрип (Франция), Инфлювак (Нидерланды), Флюарикс (Германия). Иммунитет вырабатывается через 14 дней после вакцинации, он кратковременный (6—12 мес) и типоспецифич-ный, что требует ежегодных прививок. Профилактическая эффективность 70—90%, и при заражении другими разновидностями гриппа заболевание протекает в более легкой форме. Прививочные реакции и осложнения у сплит-вакцин, как правило, отсутствуют.
Вакцинация против инфекции Haemophilus influenzae включена в календарь прививок грудных детей всех развитых и многих развивающихся стран, так как вакцинация против Hib-инфекции позволяет снизить заболеваемость менингитом и тяжелой бактериальной пневмонией. Эта вакцинация, хотя и не включена в национальный календарь прививок России, но рекомендована Министерством здравоохранения РФ для использования.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ОРЗ остаются самыми частыми и самыми распространенными инфекционными болезнями детского возраста. Значительное число респираторных инфекций протекает легко и не требует проведения серьезных лечебных мероприятий. Однако такие проявления, как высокая температура у ребенка и кашель, служат причиной частого обращения к врачам. В то же время хоть и незначительная, но все же определенная доля респираторных инфекций представляет реальную
угрозу здоровью маленького пациента и требует решительных мер, а порой — проведения реанимационной терапии и хирургического лечения. Наконец, нельзя забывать, что ряд инфекционных заболеваний респираторного тракта могут оставить след на всей дальнейшей жизни ребенка, определяя на долгие годы неудовлетворительное качество его здоровья.
Развитие медицинской науки и практики, внедрение новых методов диагностики и успехи фармакотерапии значительно изменили наши представления об известных болезнях и их природе, расширили диагностические и терапевтические возможности. В настоящее время большое внимание уделяется не только эффективности, но и безопасности лечения. Поэтому в данном руководстве нами наиболее полно рассмотрены современные аспекты терапии и профилактики ОРЗ у детей.
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА:
1. Альбицкий В.Ю., Баранов А.А. Часто болеющие дети. Клинические и социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов 1986.
2. Богомильский М.Р., Чистякова В.Р. Детская оториноларингология. М: Гэ-отар-мед 2001; 431.
3. Ветров В.П., Длин В.В. и соавт. Рациональное применение антипиретиков у детей. Пособие для врачей. М: 2002;23.
4. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и принципах жаропонижающей терапии. Рус мед журн 2003; 11:№1(173): 31-37.
5. Зайцева О.В. Бронхообструктивный синдром у детей раннего возраста. Аллергология и иммунология в педиатрии 2004;1: 40-51.
6. Зайцева О.В., Щербакова М.Ю. Острые респираторные заболевания у детей: современные аспекты лечения и профилактики. Пособие для врачей. М: 2003.
7. Зайцева О.В.Препараты интерферона в повседневной практике врача. Медицинская кафедра 2002;2:50-58.
8. Заплатников А.Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. М: 2003.
9. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь—декабрь 2001 г. Эпидемиол инфекц бол 2002; 3:64.
10. Коровина Н.А., Заплатников А.Л. и соавт. Лихорадка у детей. Рациональный выбор жаропонижающих лекарственных средств. Руководство для врачей. М: 2000; 67.
11. Коровина Н.А., Заплатников А.П. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. Руководство для врачей. М:2001; 44.
12. Лебедева Р.Н., Никода В.В. Фармакотерапия острой боли М: АИР-АРТ 1998;184.
13. Лоурин М.И. Лихорадка у детей. Пер. с англ. М: Медицина 198; 255.
14. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика/ Научно-практическая программа Союза педиатров России. М: Международный фонд охраны здоровья матери и ребенка 2002; 69.
15. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство под ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М: 2003; 506.
16. Самсыгина Г.А. и соавт. Инфекции респираторного тракта у детей раннего возраста. М: 2005; 238
17. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Пособие для врачей. М: 2000;37.
18. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день. Справочник по лекарственной терапии. М: 2002; 252.
19. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. М: Гэ-отар-мед 2004.
20. Федеральное руководство для врачей по использованию лекарственных средств (формулярная система): выпуск 1. М: Гэотар-мед 2000;975.
21. Aksoylar S., et al. Evaluation of sponging and antipyretic medication to reduce body temperature in febrile children. Acta Paediatrica Japonica 1997; 39: 215— 217.
22. Autret E., et al. Evaluation of ibuprofen versus aspirin and paracetamol on efficacy and comfort in children with fever. EurJ Clin 1997; 51: 367—371.
23. Bartlett J.G.//Management of respiratory tract infection; 3rd Ed. Philadelphia; 2001; 178 - 182.
24. Bertin L., Pons G., et al. Randomized, double-blind, multicenler, controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr 1991, 119(5): 811-4.
25. Bosek V., Migner R. Year book of pain. 1995;144 - 147.
26. Czaykowski D., et al. Evaluation ofthe antipyretic efficacy of single dose ibuprofen suspension compared to acetaminophen elixir in febrile children. Pediatric Research, April 1994; 35:4:2: 829.
27. Dower Stady "Ibuprofen versus paracetamol in pediatric fever: objective and subjective findings from a randomized, blinded study" UK Current medical research and opinion 2007; 23:9.
28. Henretig F.M. Clinical safety of OTC analgesics 1996, Special report: 68-74.
29. Kelley M.T., Walson P.D, Edge H. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of ibuprofen isomers and acetaminophen in febrile children. Clin Pharmacol Ther 1992; 52: 181-9.
30. Lesko S.M., Mitchell A.A. An assessment of the safety of pediatric ibuprofen: a practitioner-based randomized clinical trial. JAMA 1995; 273:929-33.
31. Lesko S.M., Mitchell A.A. Renal function after short-term ibuprofen use in infants and children. Pediatrics 1997;100:954-7.
32. MacPherson R.D. New directions in pain management. Drags of Today. 2002: 3(2):135-145.
33. McQuay H.J., Moore R.A. An evidence-based resource for pain relief. Oxford University Press 1998: p.264.
34. Nicolas Moore et all, Исследование PAIN, Cl. Drug Investigation, 1999:08,18(2):89-98.
35. Sidler J., et al. A double-blind comparison of ibuprofen and paracetamol in juvenile pyrexia. Br J Clin Pract. 1990; 44(Suppl. 70): 22-25.
36. The management of fever in young children with acute respiratory infections in developing countries/ WH0/ARI/93.90/, Geneva 1993.
37. Van der Walt J.H., Roberton D.M. Anaesthesia and recently vaccinated children. Paediatr Anaesth 1996; 6 (2): 135-41.
38. Center for Disease Control: National Reye syndrome Surveillance - United States. New England J Med 1999; 340.1377.
