CC BY
3Лекции и обзоры
Остеосаркопения (часть 2)
И.Л. Кляритская, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк, Ю.А. Мошко, В.В. Кривой, Е.И. Стилиди
Osteosarcopenia (part II)
I.L. Kliaritskaia, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak, Y.A. Moshko, V.V. Kryvy, E.I. Stilidi
ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», г. Симферополь
Ключевые слова: остеосаркопения, остеопороз, опорно-двигательный аппарат, профилактика, тактика лечения
Резюме
Остеосаркопения (часть 2)
И.Л. Кляритская, И.А. Иськова, Т.А. Цапяк, Ю.А. Мошко, В.В. Кривой, Е.И. Стилиди
Остеосаркопения - это прогрессирующий скелетно-мышечный синдром, который ассоциируется с падениями, переломами и преждевременной смертью. Множество факторов нездорового образа жизни (малоподвижный образ жизни, ожирение и неправильное питание) взаимодействуют с генетическими, механическими и эндокринными факторами риска, которые приводят к потере мышечной массы и костной ткани и слабости. Адекватное потребление белка и кальция, поддержание достаточного уровня витамина D и регулярные упражнения для укрепления мышц и костей являются важными нефармакологическими методами лечения, которые должны быть применены лечащим врачом. Терапевтические стратегии, оказывающие двойное воздействие на костную и мышечную ткани, имеют решающее значение в лечении остеосаркопении. Что касается фармакотерапии, деносумаб может оказывать двойное воздействие на мышечно-костный аппарат. Будущие исследования должны быть направлены на фармакологические препараты, оказывающие терапевтическое действие как на кости, так и на мышцы, и изучение эффективности препаратов, которые в настоящее время используются только при остеопорозе и саркопении, с точки зрения двойного воздействия на кости и мышцы
Кляритская Ирина Львовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». khra3@yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Иськова Ирина Александровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». Irinasimf@ yandex.ru, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Цапяк Татьяна Анатольевна, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-mail: tsapyak69@mail.ru
Мошко Юрий Александрович, кандидат медицинских наук, доцент ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины), доцент, кандидат медицинских наук E-maiI:chmtj@maiI.ru
Кривой Валерий Валентинович, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» Институт «Медицинская академия имени СИ. Георгиевского», кафедра терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейноймедицины), доцент, кандидат медицинских наук, E-maiI: vaIeny-kryvy@maiI.ru
Стилиди Елена Игоревна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии, гастроэнтерологии, кардиологии и общей врачебной практики (семейной медицины) факультета подготовки медицинских кадров высшей квалификации и дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского». aIeandreeva1@gmaiI. com, 295051, Республика Крым, г. Симферополь, б-р Ленина 5/7, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского
Abstract
Osteosarcopenia (part II)
I.L. Kliaritskaia, I.A. Iskova, T.A. Tsapyak, Y.A. Moshko, V.V. Kryvy, E.I. Stilidi
Osteosarcopenia is a progressive musculoskeletal syndrome which associates with falls, fractures and premature death. A myriad of lifestyle factors (sedentarism, obesity, and poor nutrition) interact via genetic, mechanical, and endocrine factors, which lead to muscle and bone loss and weakness. Adequate protein and calcium intake, maintaining sufficient vitamin D levels, and undertaking regular muscle and bone strengthening exercises are important nonpharmacological therapies for consideration by the treating clinician. Therapeutic strategies that have a dual effect on bone and muscle are critical in the management of osteosarcopenia. Regarding pharmacotherapies, denosumab may confer dual benefits on the muscle bone unit. Future research should be directed toward pharmacological agents with therapeutic actions on both bone and muscle and investigating the efficacy of agents that are currently used for osteoporosis and sarcopenia alone, in terms of a dual effect on bone and muscle.
Остеопороз и саркопения являются распространенными возраст-асоциированными заболеваниями, которые часто объединяются в общий синдром остеосаркопении. Среди стареющего населения распространённость этих заболеваний прогрессивно возрастает, а при наличии обоих компонентов остеосаркопении резко возрастают риски риск падений, переломов, инвалидности и преждевременной смерти.
Крайне важно сохранение и поддержание здоровья опорно-двигательного аппарата в пожилом возрасте, в котором происходят естественные процессы потери мышечной силы и массы, а также потеря костной ткани. Функция этих метаболически активных тканей выходит за рамки поддержания функциональной подвижности и социальной независимости пациента. Например, инсулинорезистент-ность скелетных мышц является фактором риска развития сахарного диабета II типа [1], а потеря мышечной массы и силы коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пожилых людей [2]. В свою очередь костная ткань является резервуаром мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в костном мозге и способствует хранению питательных веществ. Нарушение микроархитектоники кости приводит к истощению МСК [3]. Любое нарушение структуры или функции мышечной и костной ткани, приводит к снижению продолжительности жизни и увеличению зависимости от медицинского обслуживания, и росту расходов [4]. Затраты на лечение остеопоротических переломов значительные и обходится, например, Великобритании приблизительно в 4 миллиарда фунтов стерлингов в год [5]. В отличие от остеопороза, социально-экономические затраты на саркопениию изучены слабо, хотя в одном исследовании прямые затраты, связанные с саркопенией в США в 2000 году, оценивались в 18,5 миллиардов долларов [6, 7]. Недавний систематический обзор Вгиуе'ге О, Beaudart С, Ethgen О, Reginster
Locquet М., изучающий затраты на здравоохранение при саркопении, показал большую неоднородность между исследованиями, но в глобальном масштабе выявил тенденции к увеличению затрат
на здравоохранение для населения, страдающего саркопенией [7].
Двумя основными факторами риска развития остеосаркопении являются снижение физической активности и плохое питание, особенно низкое потребление белка, витамина D и кальция. Снижение физической активности приводит к потере минеральной плотности костной ткани (МПК) и мышечной массы из-за снижения стимуляции мышечных волокон и уменьшения механических сил, способствующих остеогенезу. Набор пика костной массы детерминирован генетически, в то время как потеря костной и мышечной массы связана с факторами окружающей среды. Из них особенно хорошо изучено негативное влияние употребления алкоголя и курения. Все мероприятия, предотвращающие осте-опороз и саркопению, включая прием витамина D, физические упражнения, отказ от чрезмерного употребления алкоголя, отказ от курения, отказ от или сведение к минимуму приема лекарств, снижающих плотность костной ткани и влияющие на снижение количества и силы мышц, также помогают предотвратить дальнейшую потерю плотности костной ткани и прогрессирование саркопении.
Немедикаментозные подходы к терапии остео-саркопении
Кальций
Роль кальция как важного структурного элемента костной ткани, и его важность для функционирования и сокращения мышц хорошо известна. Потребление кальция с пищей и пищевыми добавками приводит к незначительному увеличению минеральной плотности костной ткани, хотя убедительного влияния на риск перелома шейки бедра не наблюдалось [8]. Терапевтическая польза добавок кальция при саркопении продолжает изучаться. В современных рекомендациях рекомендован прием кальция в дозе 1000-1300 мг/сут с пищей для оптимального здоровья костей. Если потребление кальция с пищей ниже рекомендуемого уровня, пожилым людям рекомендуется принимать его в дозе 500-600 мг/сут. Рациональность приема высоких
доз кальция (> 2000 мг/сут) дискутируется в исследованиях, поскольку это связано с усилением сердечно-сосудистых побочных эффектов у пациентов в возрасте старше 50 лет [9].
Белок и белковые добавки.
Пищевой белок является источником костного и мышечного матрикса, благодаря его прямому воздействию на регуляторные белки и факторы роста, участвующие в функционировании костей и мышц, усваивается кальций, подавляется синтез паращитовидного гормона и высвобождение IGF-1. Фрамингемское исследование предоставило клинические доказательства о роли пищевого белка в поддержании здоровой костной ткани. Было доказано, что низкое потребление белка было связано с потерей костной массы в проксимальном отделе бедра и позвоночнике в течение 4 лет [10]. Низкое содержание белка в рационе 0,45 г/кг/день у пожилых людей, ассоциировано с возникновением атрофии мышечной ткани, а умеренное или высокое потребление белка ~ 1,1 г/кг/день у взрослых в возрасте 70-79 лет было связано с меньшей потерей мышечной массы [11,12]. В мета-анализе Coelho-Junior et al., в который были включены 8754 пациента в возрасте старше 74,5 лет, было доказано что очень высокое (>1,2 г/кг/день) и высокое потребление белка (> 1,0 г/кг/день) связано с лучшей физической работоспособностью нижних конечностей (ES = 0.18; 95% CI 0.01-0.35) и увеличением скорости ходьбы (ES = 0.06; 95% CI 0.02-0.11) по сравнению с потреблением белка менее 0,8 г/кг/день [13].
Учитывая эту связь между белком и силой костей и мышц, была предложена роль белковых добавок. В клинических исследованиях Koutsofta
et al. [14] и Wallace et al. [15] было продемонстрировано, что белковые добавки улучшают состояние костной ткани за счет увеличения МПК и снижения риска переломов. Аналогичным образом, белковые добавки (6-30 г/сут) в течение 3-24 месяцев помогали корректировать саркопению за счет увеличения мышечной силы в течение 12-24 недель у здоровых пожилых людей в сочетании с упражнениями с отягощением.
Рекомендуемая норма потребления белка с пищей составляет 0,8 г/кг в день для здорового населения, независимо от возраста или пола. Однако в пожилом возрасте возрастает потребность в белке костно-мышечной ткани, поэтому пациентам в возрасте 65 лет и старше требуется больше белка, чем рекомендовано (до 1,2 г/кг в день). В мета-анализе Wallace et al., включающим 29 клинических исследований, изучалось влияние низкого, умеренного и высокого содержания белка в пище на состояние пациентов с остеосаркопенией. Авторы пришли к выводу, что высокое потребление белка с пищей (выше рекомендуемого > 0,8 г/кг/день) у пожилых пациентов с остеопорозом было связано с сохранением МПК в поясничном отделе позвоночника и снижением риска перелома бедра.
Физические упражнения
Физическая активность оказывает сильное влияние как на костную, так и на мышечную ткань. Кость является динамичной тканью и реагирует на множество физических и динамических раздражителей, включая различные типы движений, растяжение и вибрацию. Эти силы играют важную роль в ремоделировании кости и мышечной ткани, поэтому их важно учитывать при лечении остеопении/ остеопороза и саркопении у пожилых людей [16].
Длительная иммобилизация является хорошо известным фактором риска потери плотности костной ткани, и метаанализ Howe TE, Shea B, Dawson LJ et al. продемонстрировал, что физическая активность оказывает значительное влияние на сохранение МПК в поясничном отделе позвоночника.
Кроме того, мета-анализ Rong K, Liu XY, Wu XH et al., в который включили 14 проспективных исследований, показал значительную обратную зависимость между повышением уровня физической активности и риском перелома шейки бедра у пожилых женщин [17]. Физические упражнения на протяжении всей жизни способствуют сохранению структуры и функций мышц, а увеличение физической активности в середине жизни снижает риск нарушения подвижности в дальнейшей жизни. Имеются данные, свидетельствующие о том, что силовые тренировки являются наиболее эффективной формой физических упражнений для улучшения мышечной силы и физической работоспособности у пожилых людей [18].
Упражнения с отягощениями играют также оказывают позитивное влияние на мышечную ткань при саркопении за счет прямого воздействия на мышцы. В недавнем метаанализе Vlietstra et al. изучалась роль физических упражнений на течение и исходы саркопении. Авторами были проанализированы результаты выполнения определенных физических упражнений в течение 3-6 месяцев и были получены результаты, показавшие улучшение улучшении некоторых оперативных показателей мышечной массы, силы и физических функций: сила разгибания колена (MD = 0,14; 95% ДИ 0,030,26; р < 0,01), время выполнения теста «Встань и иди» (MD = 0-1,67; 95% ДИ -2,43-0,91; р < 0,0001), аппендикулярная мышечная масса (MD = 0,45; 95% ДИ 0,03-0,87; р = 0,04) и мышечной массы ног (MD = 0,35; 95% ДИ 0,02-0,68; р = 0,04) [19]. Кроме того, было показано, что силовые упражнения 3 раза в неделю в течение 12-24 недель предотвращают потерю мышечной массы у пожилых людей с ожирением, придерживающихся диеты с ограничением калорий.
Витамин D
Витамин D хорошо известен как неотъемлемая часть физиологии костей и мышц благодаря его роли в абсорбции кальция и фосфатов, сократительной способности мышц, функции митохондрий и чувствительности к инсулину. Витамин D дей-
ствует как посредник в перекрестных связях между мышцами и костями, воздействуя на миокины (миостатин, VEGF, IGF-1, остеоглицин) и остеокины (склеростин, остеокальцин, FGF-23),
которые оказывают положительное влияние на кости и мышцы [20].
Во многих исследованиях уже описана связь низкого уровня витамина Э с остеопорозом и повышением риска переломов, однако влияние витамина Э на остеосаркопению или роль пищевых добавок витамина Э в лечении остеосаркопении еще не была оценена ни в одном исследовании. Клинических исследований, посвященных саркопении и витамину Э, немного, но немногочисленные результаты однозначно говорят о влиянии дефицита/недостаточности витамина Д на снижение мышечной массы и силы.
Недавнее эпидемиологическое исследование, проведенное австралийскими учеными Штат V, Ситт^ RG, Naganathan V. е1 а1. показало, влияние дефицита витамина Э на увеличение частоты сар-копении на протяжении 5 лет [21].
Роль добавок витамина Э в лечении остеопении, предотвращении падений и переломов в последнее время стала предметом споров. В настоящее время часто используемые добавки витамина Э (400-2000 МЕ) показывают положительный эффект в отношении профилактики риска падений, однако клинические исследования с болюсной дозой витамина Э неизменно выявляют повышенный риск падений. Адекватное потребление витамина Э связано с улучшением МПК, мышечной массы и функций; наблюдалась линейная положительная связь между МПК и уровнем 25(ОН)Э в сыворотке крови вплоть до уровня 75 нмоль/л.
В исследовании Rosendahl-Riise et а1. были получены данные, что добавка витамина Э улучшала физическую работоспособность, о чем свидетельствовал тест «Встань и иди» однако улучшение мышечной силы, измеряемое силой хвата за руку, было незначительным [22].
Идеальный уровень витамина Э должен составлять 50-60 нмоль/л с верхним пределом в 100 нмоль/л, только при недостаточном потреблении с пищей. Важно также отметить, что нет никаких доказательств того, что нагрузочные болюсные дозы оказывают положительное влияние на исходы падений или переломов [23].
Фармакологическое лечение
Лечение остеосаркопении фармакологическими препаратами является новой областью клинических исследований, в связи с тем, что остеосаркопе-ния является относительно новым заболеванием. Тем не менее, есть препараты, которые показали положительные терапевтические эффекты при остео-порозе и саркопении и их двойное воздействие как на прибавку МПК, так и на увеличение мышечной силы указывают на их возможное использование при остеосаркопении [24].
Деносумаб
Деносумаб - гуманизированное моноклональное антитело к RANKL (лиганду-активатору рецептора ядерного фактора-кВ). RANKL является компонентом основного сигнального пути остеокластогенеза — RANKL/RANK/OPG. Блокируя RANKL, деносумаб блокирует активацию остеокластов и приводит к последующему увеличению МПК. Предполагается, что деносумаб также оказывает действие на мышцы посредством блокирования RANK/RANKL, улучшая функцию мышц.
Доказательства эффективности деносумаба были получены в ходе исследования FREEDOM. Результаты исследования FREEDOM показали, что лечение деносумабом снижало риск переломов позвонков, невертебральных костей и шейки бедра в течение 36 месяцев [25]. Также было отмечено, что в группе, получавшей деносумаб, наблюдалось меньшее количество падений (4,5%) по сравнению с группой, не получавшей лечения (5,7%) (р= 0,02). В недавнем исследовании Bonnet et al. [26] было показано, что у женщин с постменопаузальным остео-порозом в сочетании с мышечной слабостью, которые получали лечение деносумабом более трех лет, отмечалось увеличение мышечной силы, что коррелировало с повышением МПК. Следует отметить, что в группе сравнения на фоне лечения бисфосфо-натами взаимосвязи между мышечной силой и МПК не отмечалось. Вероятнее всего, влияние деносу-маба на мышечную ткань происходит параллельно с антирезорбтивным действием в костной ткани и не является следствием замедления костного ре-моделирования. Данное специфическое действие деносумаба на мышцы, по-видимому, способствует снижению числа падений, что и наблюдалось в исследовании FREEDOM. Таким образом, применение деносумаба может быть новым подходом в лечении остеосаркопении. Необходимы дальнейшие исследования для изучения прямого влияния деносума-ба на мышечную массу и функциональные возможности.
Препараты тестостерона
Уровень тестостерона снижается с возрастом и считается важной причиной возрастного снижения костной массы и мышечной функции. Тестостерон оказывает свое воздействие на костную ткань опосредовано через эстрадиол и увеличивает минерализацию и прочность костей, а также увеличивает мышечную массу и силу за счет увеличения синтеза белка.
Хотя двойное влияние тестостерона на остео-саркопению не было доказано ни в одном исследовании, но известны их положительные эффекты отдельно на МПК и мышечную силу у мужчин с ги-погонадизмом [27]. Тестостерон улучшал мышечную массу и функции у пожилых людей (в возрасте 60-65 лет), а также у молодых людей (в возрасте 1935 лет), предполагается, что результаты не зависят от пола. Более того, сообщалось о положительном
влиянии тестостерона на мышечную силу у проживающих в домах престарелых (в возрасте старше 65 лет). Кроме того, прием тестостерона улучшил мышечную силу и скорость походки у пожилых людей (в возрасте старше 65 лет) и доказал свою безопасность при хронической сердечной недостаточности [28]. Таким образом, были получены положительные эффекты терапии тестостероном на повышение мобильности пациентов, но тем не менее снижения риска падений выявлено не было. Таким образом, препараты тестостерона могут рассматриваться в виде препаратов для лечения остеосарко-пении, но требуется дополнительные исследования, так как долгосрочные эффекты не изучены.
Селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARM)
Из-за боязни побочных эффектов при лечении тестостероном возрос интерес к исследованиям SARM. SARM, в отличие от тестостерона, с различной чувствительностью связываются с андрогенными рецепторами, обладают выраженным анаболическим эффектом преимущественно в мышечной и костной тканях, не влияя при этом на предстательную железу у мужчин и не вызывая андрогенизацию у женщин. Некоторые препараты из группы нестероидных SARM были опробованы при саркопении и включают LDG-4033, BMS-564929 в исследовании I фазы и энобосарм в испытаниях II фазы. Препараты показали дозозависимое увеличение мышечной массы, однако долгосрочные эффекты препаратов не изучены и требуют дальнейшего изучения. В настоящее время SARMs не имеют преимущества перед тестостероном [29].
Гормон роста
Нормальное старение связано со снижением уровня гормона роста и ИФР-1. Эффективность гормона роста в лечении остеопороза изучалась во многих РКИ. Недавний метаанализ семи РКИ и одного расширенного исследования показал, что он может играть роль в профилактике переломов при постменопаузальном остеопорозе, однако он не продемонстрировал положительного влияния на МПК [30].
Впервые в 1990 году было описано, что низкий уровень гормона роста способствует уменьшению мышечной массы тела и увеличению жировой ткани и было выявлено увеличение мышечной массы у пожилых мужчин на фоне приема препаратов гормона роста. Кроме того, при длительном применении вызывает развитие таких побочных эффектов, как синдром запястного канала, гинекомастию, боли в суставах и мышцах, отеки и гипергликемию.
Антитела к миостатину
Миостатин синтезируется в скелетных мышцах и ингибирует их избыточный рост. Дефицит мио-статина приводит к гипертрофии мышц и синтезу костной ткани. У мышей антитела к миостатину
увеличивали мышечную массу и силу. В испытаниях II фазы у пожилых людей (в возрасте старше 75 лет) с падениями в анамнезе антимиостатиновые антитела увеличивали мышечную массу тела и незначительно улучшали функциональные показатели, связанные с мышечной силой. Что касается роли антител к миостатину в отношении костной ткани, данные доклинических исследований на животных показали, что в сочетании с устойчивыми физическими нагрузками, антитела к миостатину повышали МПК, однако этот эффект не был подтвержден в клинических испытаниях. В настоящее время разработке находится несколько препаратов, которые представляют собой антитела к миостатину: стаму-лумаб (MYO-029), ландогрозумаб (LY2495655), тре-вогрумаб (REGN1033). Все препараты, блокирующие действие миостатина, находятся на начальных этапах клинических исследований, данное направление представляется наиболее перспективным для лечения остеосаркопении в будущем [31, 32, 33].
Остеосаркопения является недавно установленным комбинированным синдромом, ее этиология и влияние на клинические исходы у пожилых людей только начали выясняться. У пациентов с остео-саркопенией прогноз хуже, чем у взрослых либо с остеопенией/остеопорозом, либо только с сарко-пенией. Пациенты с остеосаркопенией нуждаются в постоянном наблюдении, включая повторную оценку риска падений и переломов, влияния на качество жизни и реакции на лечение. В настоящее время наибольшее влияние в ведение пациентов с саркопенией оказывают адекватное потребление белка и кальция, поддержание достаточного уровня витамина D, регулярные упражнения для укрепления мышц и костей, отказ от курения и алкоголя. В реальной клинической практике из лекарственных препаратов в качестве медикаментозного лечения остеосаркопении может рассматриваться деносу-маб, однако необходимо дальнейшее изучение его влияния на мышечную ткань. Будущие исследования должны быть направлены на фармакологические препараты, оказывающие терапевтическое действие как на костную, так и на мышечную ткань, и изучение эффективности препаратов, которые в настоящее время используются только при остео-порозе и саркопении, с точки зрения двойного воздействия.
Литература
1. DeFronqv, D. Tripathy, Skeletal muscle insulin resistance is the primary defectin type 2 diabetes, Diabetes Care. 32 (Suppl. 2) (2009) S157-163, https:lÍdoi.orgl10.2337ldc09-S302.
2. Keng, F. Gao, L.L.Y. Teo, W.S. Lim, R.S. Tan, W. Ruan, S.H. Ewe, W. Koh, A.S. Koh, Associations between skeletal muscle and myocardium in aging: a syndrome of "Cardio USarcopenia" J. Am. Geriatr. Soc. 67 (2019) 2568-2573, https/l doi.orgl10.1111ljgs.16132.
3. Ren, A. Ocampo, G.H. Liu, J.C. Izpisua Belmonte, Regulation of stem cell aging by metabolism and epigenetics, CellMetab. 26 (2017) 460-474, https:lldoi.orgl10. 1016lj.cmet.2017.07.019.
4. Greco, P. Pietschmann, S. Migliaccio, Osteoporosis and sarcopenia increase frailty syndrome in the elderly, Front. Endocrinol. (Lausanne) 10 (2019), https:fldoi.orgl10.3389lfendo.2019.00255.
5. Hernlund E, Svedbom A, Iverga" rd M et al. Osteoporosis in the Europe-
an Union: medical management, epidemiology and economic burden. A report prepared in collaboration with the International Osteoporosis Foundation (IOF) and the European Federation of Pharmaceutical Industry Associations (EFPIA). Arch Osteoporos 2013;8:136.
6. Janssen I, Shepard DS, Kat^marzyk PT, Roubenoff R. The healthcare costs of sarcopenia in the United States. J Am Geriatr Soc 2004;52:80-5.
7. Bruye" re O, Beaudart C, Ethgen O, Reginster JY, Locquet M. The health economics burden of sarcopenia: a systematic review. Maturitas
2019;119:61-9
8. Tai V, Leung W, Grey A, et al. Calcium intake and bone mineral density: systematic review and meta-analysis. BMJ 2015; 351: h4183.
9. Tankeu AT, Ndip Agbor V andNoubiap JJ. Calcium supplementation and cardiovascular M Fatima, SL Brennan-Olsen et al. journaLs.sagepub.com/ home/tab 13 risk: a rising concern. J Clin Hypertens 2017; 19: 640-646.
10. Hannan MT, Tucker KL, Dawson-Hughes B, et al. Effect of dietary protein on bone loss in elderly men and women: the Framingham osteoporosis study. J Bone Miner Res 2000; 15:2504-2512.
11. Castaneda C, Gordon PL, Fielding RA, et al. Marginal protein intake results in reduced plasma IGF-I levels and skeletal muscle fiber atrophy in elderly women. J Nutr Health Aging 2000; 4:85-90.
12. Houston DK Nicklas BJ, Ding J, et al. Dietary protein intake is associated with lean mass change in older, community-dwelling adults: the health, aging, and body composition (Health ABC) study. Am J Clin Nutr 2008;
13. Coelho-Junior HJ, Milano-Teixeira L, Rodrigues B, et al. Relative protein intake and physical function in older adults: a systematic review and meta-anal-ysis of observational studies. Nutrients 2018; 10. pii: E1330.
14. Koutsofta I, Mamais I and Chrysostomou S. The effect of protein diets in postmenopausal women with osteoporosis: systematic review of randomised controlled trials. J Women Aging 2019; 31: 117-139
15. Wallace TC andFrankenfeld CL. Dietary protein intake above the current RDA and bone health: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Nutr 2017; 36:481-496.
16. Moreira LD, Oliveira ML, Lirani-Galvao AP, et al. Physical exercise and osteoporosis: effects of different types of exercises on bone and physical function of postmenopausal women. Arq Bras Endocrinol Metabol 2014; 58: 514-522.
17. Rong K, Liu XY, Wu XH et al. Increasing level of leisure physical activity could reduce the risk of hip fracture in Michael A. Clynes et at. Increasing level of leisure
18. physical activity could reduce the risk of hip fracture in older women: a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Medicine
2016;95:e2984.
19. Lai CC, Tu YK, Wang TG, Huang YT, Chien KL. Effects of resistance training, endurance training and wholebody vibration on lean body mass, muscle strength and
20. physical performance in older people: a systematic review and network meta-analysis. Age Ageing 2018;47:367-73.
21. Vlietstra L, Hendrickx W and Waters DL. Exercise interventions in healthy older adults with sarcopenia: A systematic review and metaanalysis. Australas J Ageing 2018; 37: 169-183
22. Gunton JE, Girgis CM, Baldock PA, et al. Bone muscle interactions and vitamin D. Bone 2015; 80: 89-94
23. Hirani V, Cumming RG, Naganathan V, et al. Longitudinal associations between vitamin D metabolites and sarcopenia in older Australian men: the Concord health and aging in men project. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017; 73:131-138.
24. Rosendahl-Riise H, Spielau U, Ranhoff AH, et al. Vitamin D supplementation and its influence on muscle strength and mobility in communitydwell-ing older persons: a systematic review and meta-analysis. J Hum Nutr Diet
2017; 30: 3-15.
25. Duque G, Daly RM, Sanders K, et al. Vitamin D, bones and muscle: myth versus reality. Australas J Ageing 2017; 36(Suppl. 1): 8-13.
26. Fatima M, Brennan-Olsen S, Duque G. Therapeutic approaches to osteosarcopenia: insights for the clinician. Ther Adv Musculoskelet Dis. 201911:1759720X1986700. doi: 10.1177/1759720x19867009.
27. Cummings SR, Martin JS, McClung MR, et al. Denosumabforprevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009; 361: 756-765. 75.
28. Bonnet N, Bourgoin L, Biver E, et al. RANKL inhibition improves muscle strength and insulin sensitivity and restores bone mass. J Clin Invest 2019; 130: 1.
29. Irwig MS. Bone health in hypogonadal men. Curr Opin Urol 2014; 24:
30. Stout M, Tew GA, Doll H, et al. Testosterone therapy during exercise rehabilitation in male patients with chronic heart failure who have low testosterone status: a double-blind randomised controlled feasibility study. American Heart J 2012; 164: 893-901.
31. Morley JE. Pharmacologic options for the treatment of sarcopenia. Calcif Tissue Int 2016;98:319-333.
32. Barake M, Arabi A, Nakhoul N, et al. Effects of growth hormone therapy on bone density and fracture risk in age-related osteoporosis in the absence of growth hormone deficiency: a systematic review and meta-analysis. Endocrine
2018; 59: 39-49.
33. Tang L, Gao X, Yang X, et al. Combination of weight-bearing training and anti-MSTN polyclonal antibody improve bone quality in rats. Int J Sport Nutr Exerc Metab 2016; 26:516-524.
34. CamporezJPG, Petersen MC, Abudukadier A, et al. Anti-myostatin antibody increases muscle mass and strength and improves insulin sensitivity in old mice. J Gerontol A Biol Sci Med Sa 2016: 201525795.
35. Becker C, Lord SR, Studenski SA, et al. Myostatin antibody (LY2495655) in older weak fallers: a proof-of-concept, randomised, phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3:948-957.
