CC BY
0
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151. REVIEW
А.С. Панкратов1' 2, И.С. Фадеева3, Ю.Б. Юрасова4, В.М. Гринин1, И.В. Черкесов1, В.В. Коршунов1
1 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация 2 Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Москва, Российская Федерация 3 Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино-на-Оке, Московская область, Российская Федерация 4 Национальный медицинский исследовательский центр травматологии и ортопедии имени Н.Н. Приорова,
Москва, Российская Федерация
Остеоиндуктивный потенциал частично деминерализованного костного матрикса и возможности его использования в клинической практике
На сегодняшний день аутотрансплантаты считаются оптимальным материалом для костной пластики. Однако их забор и клиническое использование связаны с целым рядом серьезных недостатков, в связи с чем в реконструктивной хирургии ведется поиск альтернативных подходов к получению материалов. Пересадка кости от другого человека (аллоостеопластика) представляется самым естественным и логичным вариантом замены аутокости. С 1965 г. в клинической практике используются аллогенные имплантаты 143 частично деминерализованного костного матрикса, сочетающие остеоиндуктивное и остеокондуктивное действие. Однако клинические результаты применения данного материала оказались неоднозначными, что связано прежде всего со значительной вариабельностью остеопластического потенциала различных его образцов. По этой причине в клинической практике предпочтение отдается порой образцам недеминерализованной аллокости, дольше сохраняющим свою структуру. В настоящей работе рассмотрены факторы, влияющие на остеоиндуктивную активность частично деминерализованного костного матрикса, связанные как с технологическими вопросами его получения, так и с клиническими условиями применения. Обсуждены проблемы возможного совершенствования данного материала в целях его дальнейшего использования в медицинской практике.
Ключевые слова: остеоиндукция, аллоостеопластика, костные морфогенетические протеины, эктопический остеогенез, деминерализованный костный матрикс
Для цитирования: Панкратов А.С., Фадеева И.С., Юрасова Ю.Б., Гринин В.М., Черкесов И.В., Коршунов В.В. Остеоиндуктивный потенциал частично деминерализованного костного матрикса и возможности его использования в клинической практике. Вестник РАМН. 2022;77(2):143-151. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1722
A.S. Pankratov1' 2, I.S. Fadeeva3, Yu.B. Yurasova4, V.M. Grinin1, I.V. Cherkesov1, V.V. Korshunov1
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation 2 Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Moscow, Russian Federation 3 Institute of Theoretical and Experimental Biophysics RAS, Pushchino-on-Oka, Moscow Region, Russian Federation 4 National Medical Research Center for Traumatology and Orthopedics Named after N.N. Priorov,
Moscow, Russian Federation
The Osteoinductive Potential of Partially Demineralized Bone Matrix and the Possibility of Its Use in Clinical Practice
Today autografts are considered to be an optimal material for bone grafting. However, the collection of material and it's clinical use is associated with several serious drawbacks, and therefore, in reconstructive surgery, a search for alternative treatment approaches is being conducted. A bone transplant from another person (allo-osteoplasty) is the most natural and logical option for replacing an autobone. Since 1965, allogeneic implants of a partially demineralized bone matrix combining osteoinductive and osteoconductive action have been used in clinical practice. However, the clinical results of the use of this material turned out to be ambiguous, which is due, first of all, to the significant variability of the osteoplastic potential of its various samples. For this reason, in clinical practice, sometimes preference is given to samples of non-demineralized allobone, which retain it's structure longer. In this paper, we consider factors affecting the osteoinductive activity of a partially demineralized bone matrix, related both to the technological issues of its preparation and to the clinical conditions of use. Issues of the possible improvement of this material were discussed with a view to its further use in medical practice.
Keywords: osteoinduction, allo-osteoplasty, bone morphogeneticproteins, ectopic osteogenesis, demineralized bone matrix
For citation: Pankratov AS, Fadeeva IS, Yurasova YuB, Grinin VM, Cherkesov IV, Korshunov VV. The Osteoinductive Potential of Partially Demineralized Bone Matrix and the Possibility of Its Use in Clinical Practice. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143—151. doi: https://doi.org/10.15690/vramn1722
DOI: https://doi.org/10.15690/vramn1722
НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2022. — Т. 77. — № 2. — С. 143-151.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151.
Введение
В мире ежегодно выполняется более 2 млн операций, связанных с использованием тех или иных методов замещения костных дефектов [1], значительно различающихся между собой по размерам, пространственной конфигурации, вероятности развития воспалительного процесса и степени функциональной нагрузки, приходящейся на данную область.
Традиционно своего рода «золотым стандартом» остеопластики считается пересадка собственной кости, желательно губчатой, подвергающейся быстрой васку-ляризации. Однако забор донорского материала связан с нанесением пациенту дополнительной травмы, порой превышающей объем основного вмешательства, значительным увеличением времени операции и необходимостью дополнительных разрезов. Кроме того, следует учитывать нестойкость пересаженного трансплантата к инфекции. В области донорских зон возможно развитие серьезных осложнений, требующих длительного лечения и повторных хирургических вмешательств. Так, при заборе аутотрансплантата из наиболее популярного донорского участка — гребня подвздошной кости частота таких осложнений, по данным E.D. Arrington et al. [2], составляет 5,8%. К ним относятся перелом крыла под-144 вздошной кости, грыжа содержимого брюшной полости через резецированный участок, невриты, глубокие гематомы и инфекционные процессы. Общее же количество осложнений при аутоостеопластике, по сообщениям некоторых авторов, может доходить до 50% [1]. Аутокость не всегда адекватно восстанавливает участки скелета, имеющие сложную пространственную конфигурацию. Показания к пересадке собственной ткани резко ограничены в раннем детском возрасте, а также у лиц с сопутствующей патологией.
Все перечисленное вынуждает разрабатывать альтернативные подходы. Пересадка кости от другого человека (алло остеопластика) представляется самым естественным и логичным вариантом замены аутокости. Впервые данную методику использовал W. Macewen в 1881 г., описавший случай пересадки фрагментов нативной костной ткани от одного ребенка, больного рахитом, другому [3]. Но распространение получила кость, взятая преимущественно у лиц, погибших в результате случайных травм, и утратившая клинически значимую иммуногенность благодаря различным методам консервирования. Их классификация представлена в табл. 1.
При этом, однако, следует отметить, что полученный материал фактически превращается в изделие, на которое
таблица 1. Классификация аллогенных костных имплантатов
распространяются соответствующие стандарты технологического процесса изготовления. Поэтому мы считаем обоснованным применять термин «аллогенный имплан-тат» вместо «трансплантат», под которым подразумевается пересадка нативной биологической ткани или органа.
Долгое время считалось, что аллогенная кость значительно уступает аутотрансплантатам, так как способна выполнять только роль остеокондуктора, т.е. каркаса для новообразованной костной ткани, не обладающего собственной остеогенной потенцией. Эта позиция коренным образом изменилась в 1965 г. благодаря открытию M.R. Urist, который случайно обнаружил, что после обработки фрагментов компактной кости 0,6 Н раствором соляной кислоты и имплантации их в мышечные карманы экспериментальным животным (кроликам и крысам) происходит образование новой костной ткани (эктопический остеогенез) [4]. Наблюдаемый феномен получил название «остеоиндукция», т.е. такое воздействие на мезенхималь-ные стволовые клетки (МСК), при котором происходит их дифференцировка с приобретением фенотипа клеток костной ткани.
Открытие M.R. Urist привело к созданию нового биоматериала — частично деминерализованного костного матрикса (ДКМ). С этого момента прошло более полувека. Соответственно, возникает необходимость подведения итогов применения этого материала в медицинской практике и оценки дальнейших перспектив его использования, учитывая накопленные за истекшие десятилетия результаты, а также значительное возрастание спектра костнопластических средств.
Цель настоящей работы — определить значение, которое, по данным литературы, придается остеоиндуктивно-му потенциалу частично деминерализованного костного матрикса для клинической практики на современном этапе развития костнопластической хирургии.
Материал и методы. Проведен анализ литературы по базам данных РИНЦ, Medline (PubMed), Google Scholar с 1965 по 2021 г. Анализировались публикации, посвященные деминерализованному костному матриксу, деминерализованному костному аллогенному имплантату (трансплантату), эффекту остеоиндукции.
Общая характеристика частично деминерализованного костного матрикса
Первая попытка деминерализации образцов костной ткани, предназначенных для пересадки, была предпринята еще в 1889 г. [5]. Однако всерьез данный принцип
Неорганическая кость: коллагенсодержащая и неколлагенсодержащая (os purum, естественный гидроксиапатит) Децеллюляризация, делипидизация и депротеинизация путем чередующихся промываний в растворах органических растворителей
Замороженные (frozen bone allograft) Глубокое замораживание (до температуры -196 °С)
Формалинизированные Выдерживание в слабых растворах или парах формалина
Лиофилизированные недеминерализированные (freeze-dried bone allograft) Лиофильная сушка предварительно охлажденной кости в условиях вакуумирования
Частично деминерализованные (demineralized freeze-dried bone allograft) Выдерживание материала в слабых растворах кислот с последующей лиофилизацией
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151.
REVIEW
обработки стал исследоваться после открытия M.R. Urist, которое привело к созданию нового пластического материала, названного автором «поверхностно декальцини-рованный аллогенный костный имплантат». В настоящее время в англоязычной литературе распространен термин «demineralized freeze-dried bone allograft» (DFDBA). На наш взгляд, более правильно говорить о «частично деминерализованном аллогенном костном имплантате», в связи с тем что, во-первых, деминерализации подвергаются все слои аллокости (хотя и в различной степени), а не только поверхностные структуры, а, во-вторых, для клинических целей не используются образцы, полностью лишенные минеральной фазы. Основу остео-индуктивного действия данного материала, по мнению M.R. Urist, обеспечивает некий неколлагеновый белок, который проявляет свою активность, будучи в значительной степени освобожденным от минеральной фазы. Для обозначения этого белка автором был предложен термин «костный морфогенетический протеин» (bone morphogentic protein, BMP) [6]. Последующие исследования показали, что в действительности это целое семейство, состоящее из более 20 белков [7], проявляющих свою активность в синергизме друг с другом. Каждый тип этого белка состоит из 4-5 субъединиц. Морфогенетиче-скими свойствами обладает только одна его часть, являющаяся гидрофобным гликопротеидом. Наиболее выраженное остеоиндуктивное действие оказывают молекулы BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-6, BMP-7 [8]. В то же время BMP-1, напротив, самостоятельным остеоиндуктивным действием не обладает, фактически являясь коллаген-С-протеиназой. Он проявляет свое действие, отщепляя карбоксильный пропептид от проколлагена, что необходимо для сборки зрелых мономеров коллагена в фибриллы, а также активируя другие фракции BMP путем протеолиза их комплексов со связывающими белками, такими как ноггин, хлордин, гремлин. Его генетически обусловленный дефицит приводит к развитию синдрома несовершенного остеогенеза [9]. Общей особенностью всех фракций костных морфогенетических протеинов является наличие «цистеинового узла», состоящего из шести остатков цистеина, а также гепарин-связывающего участка. Эти фрагменты взаимодействуют с эндогенными макромолекулами гепарина/гепаринсульфата, присутствующими на поверхности клеток и во внеклеточном матриксе, что, возможно, и позволяет управлять процессом костеобразования [10]. BMPs непосредственно воздействуют на расположенные на поверхности клеток серин/треониновые киназы типов 1 и 2, что запускает процесс фосфорилирования белков семейства R-Smads, которые, в свою очередь, ассоциируются с Co-Smad-4. Образующиеся комплексы транслоцируются в ядро, где целенаправленно воздействуют на гены, ответственные за морфогенез и регенерацию тканей [11].
Кроме того, частично деминерализованный костный матрикс содержит ряд неспецифических факторов роста, которые, взаимодействуя с костными морфогенетиче-скими протеинами, активно воздействуют на процесс остеогенеза, хотя и не обладают самостоятельным остео-индуктивным действием. Это суперсемейство трансформирующихся факторов роста в (к которым относятся в том числе и костные морфогенетические протеины), эпидермальный фактор роста, инсулиноподобные факторы роста типов I и II, кислый и основной факторы роста фибробластов [8].
Новый имплантат вызвал большой интерес, поскольку предполагал сочетание остеоиндуктивного и остеокон-
дуктивного воздействия на процесс костной регенерации, т.е. в наибольшей степени соответствовал определению идеального остеопластического материала [12]. Его волокнистая основа является естественным субстратом для организма, а структура губчатой деминерализованной кости имеет пористость 50% и выше со средним диаметром пор, наиболее приемлемым для заселения остеобластами [13]. Остеогенная потенция ДКМ может быть повышена за счет дополнительных перфораций. Материал может обладать определенной противовоспалительной устойчивостью за счет предварительной адсорбции растворов противомикробных средств [14]. По нашим данным, постепенное высвобождение антибактериального компонента в концентрации, достаточной для подавления роста тест-штаммов основных видов возбудителей, происходит на протяжении не менее 6 сут после имплантации [15]. Клинические исследования показали, что костный аутотрансплантат чаще подвергается инфицированию, чем ДКМ [16].
Однако в условиях массового клинического применения оказалось, что, несмотря на многочисленные публикации, свидетельствующие о клинической эффективности материала, остеопластический потенциал деминерализованной кости, заготовленной в условиях различных тканевых банков, существенно различается, создавая значительные сложности для прогнозирования клинических свойств аллогенных имплантатов [17]. Как отмечали О. Pieske е! а1. [18], остеоиндуктивная активность ДКМ может быть переменной и существенно уступает аутотрансплантации, в связи с чем его клиническое значение невелико. В заявлении комитета Американской академии периодонтологии отмечается, что, хотя ДКМ остается востребованным в клинике материалом, для его использования в будущем необходимо введение банками тканей строгих стандартов контроля индуктивных свойств каждой партии деминерализованных аллогенных имплантатов [19].
Вопросы стандартизации технологии получения частично деминерализованного костного матрикса
Принципиальная схема, иллюстрирующая последовательность технологических этапов процесса изготовления частично деминерализованного аллогенного костного имплантата, представлена на рис. 1. Остеоиндуктивный эффект любого биологического материала, предназначенного для клинического применения по соответствующим показаниям, должен быть подтвержден в стандартных экспериментальных моделях. Он определяется как in vitro по изменению пролиферативной активности клеточных культур (костного мозга, свода черепа, надкостницы, остеосаркомы и др.) [11], так и in vivo по модели воспроизведения эктопического остеогенеза, в котором исключается возможность «ползучего замещения со стороны костного ложа» [20]. Последний вариант наиболее достоверен.
На остеоиндуктивный эффект частично деминерализованного костного матрикса оказывают влияние многие факторы.
Прежде всего это касается условий деминерализации аллогенной кости. По мнению В.И. Савельева и Н.В. Хлебович [21], в наибольшей степени остео-индуктивная активность сохраняется при проведении деминерализации в ортофосфорной кислоте, далее идут
145
REVIEW
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;ll(2):143—151.
146
Рис. 1. Технологические этапы изготовления деминерализованного костного матрикса
хлористоводородная и соляная кислота. При обработке в растворах серной, азотной, азотистой, хромовой кислот остеоиндуктивный потенциал полностью уничтожается. В ходе последующих исследований большинство авторов пришло к выводу, что наиболее щадящее действие на остеоиндуктивную активность оказывает все же 0,6 N соляная кислота при соотношении массы кости и объема кислоты 1:10 [8].
По данным М.В. Лекишвили и соавторов [22], эффект эктопического остеогенеза становится достоверным, только если степень деминерализации достигает уровня 63% и более. При этом, однако, значительно снижаются биомеханические свойства костного матрикса, составляя 40-60% от интактной кости. Это ограничивает возможности его клинического применения, делая непригодным для самостоятельного использования в местах, требующих значительной нагрузки [23]. С другой стороны, при полной (или близкой к ней) степени деминерализации остеоиндуктивная активность подавляется [8], что свидетельствует о том, что для реализации эффекта воздействия на МСК необходимо присутствие определенного количества молекул гидроксиапатита. В связи с этим, как уже отмечено выше, полностью деминерализованный костный матрикс в клинической практике не используется.
Серьезной проблемой остаются вопросы стерилизации частично деминерализованных костных аллоимплан-татов. В настоящее время в мировой практике для этого используется ионизирующая радиация (гамма-облучение, поток быстрых электронов), поскольку целесообразность других методов воздействия, таких как стерилизую-
щие растворы и газовая смесь (оксид этилена), ставится под сомнение в связи с высоким риском полного подавления остеоиндуктивной активности ДКМ [24]. Однако в результате облучения биомеханические свойства аллогенного имплантата существенно ухудшаются. Это происходит за счет образования свободных радикалов, разрушающих структуру костного коллагена, что подтверждается результатами фрактографического анализа поверхностей излома биоматериала [25]. Для нейтрализации данного эффекта рекомендуется предварительно обрабатывать имплантат 1,5 М раствором тиомочевины, обладающей способностью инактивировать свободные радикалы. Экспериментально показано, что прочностные показатели аллокости при этом возрастают в 3,3—4,7 раза, хотя все равно остаются ниже, чем у образцов, не подвергавшихся облучению [26]. В связи с этим ведется поиск более эффективных радиопротекторов, в качестве которых называются манит, аскорбат, рибофлавин, рибоза и пр. [24].
Другим важным технологическим фактором, влияющим на остеоиндукцию ДКМ, является степень делипи-дизации и децеллюляризации. Недостаточное качество очистки матрикса от липидов и, как следствие, клеточного дебриса приводит либо к развитию воспалительного процесса с последующей инкапсуляцией материала, либо к его ускоренной резорбции без признаков физиологической минерализации [27]. В то же время применяемые методики очистки не должны изменять естественные свойства кости и не оставлять в ней следов веществ, используемых для очистки. С этой целью используются различные химические вещества, ультразвуковая кавитация, промывание струей жидкости под давлением, центрифугирование (центробежная сила), интенсивное перемешивание или встряхивание, магнитное поле и комбинации этих методов [24]. По мнению A. Rasch et al. [28], ультразвуковая кавитация обеспечивает лучшую степень децеллюляризации, чем химический протокол, однако при дальнейшем культировании образцов с мезенхималь-ными стволовыми клетками в большинстве случаев их биосовместимость ухудшалась.
По мере накопления опыта пришло понимание того, что, помимо сугубо производственных вопросов, принципиальное значение имеет и качество самого донорского материала, так как концентрация костных морфогене-тических протеинов у различных индивидуумов может существенно различаться [29]. Это вынуждает разрабатывать критерии отбора донорского материала. По данным М.В. Лекишвили и соавторов [30], для реализации остеоиндуктивного эффекта костного матрикса следует использовать доноров в возрасте 19—44 лет, имеющих среднюю величину объемной массы кости 1,8—1,9 г/см3, предел ее прочности на сжатие в условиях продольной нагрузки (вдоль оси остеонов) — 165 ± 5 МПа, микротвердость — 380 ± 10 МПа, содержание минеральной и органической фаз — около 62 и 28% соответственно. При обработке биологических имплантатов с целью придания им необходимых для клинического применения размеров и формы предпочтительно использовать более щадящие по сравнению с механическими методами гидроструйные технологии.
Для реализации остеоиндуктивного действия определенное значение имеет также количество биоматериала. По данным N. Muthukumaran et al. [31], для этого необходимо не менее 10 мг деминерализованного костного матрикса, причем по мере увеличения дозы эффект эктопического остеогенеза усиливается.
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151. REVIEW
таблица 2. Сравнительная характеристика биологических эффектов наиболее распространенных костных материалов человеческого происхождения
Аутотрансплантат Недеминерализованный лиофилизированный аллогенный имплантат Частично деминерализованный аллогенный имплантат
Остеоиндукция +++ - ++
Остеокондукция +++ ++ +
Остеоинтеграция +++ ++ ++
Механическая прочность +++ ++ +
Отсутствие риска осложнений в донорской зоне - +++ +++
Эффективность использования остеоиндуктивного потенциала частично деминерализованного костного матрикса в клинических условиях
Несмотря даже на достоверно полученный результат роста колоний клеток — предшественников остеобластов и формирования кости в мягкотканых структурах экспериментальных животных, клинический эффект ДКМ в условиях ортотопической пересадки (т.е. непосредственно в кость) может быть все равно поставлен под сомнение. Для этого выдвигались следующие основания:
1) в результате снижения биомеханических свойств аллокости в процессе деминерализации ухудшается и ее остеокондуктивный эффект (табл. 2). В клинических исследованиях недеминерализованные костные аллоген-ные имплантаты были в большей степени по сравнению с деминерализованными обсеменены жизнеспособными остеобластами, которые располагались и на большем удалении от участков материнской кости [32]. Недеми-нерализованные имплантаты дольше сохраняют костный контур, в то время как ДКМ сравнительно быстро подвергаются резорбции [33, 34];
2) биологические эффекты костных морфогенети-ческих протеинов, высвобождаемых из ДКМ, действуют на протяжении сравнительно небольшого промежутка времени после пересадки. Период полураспада остеоиндуктивного потенциала деминерализованного алло-генного имплантата составляет в среднем 5—7 дней [35], что недостаточно для заживления костного дефекта;
3) в результате операционной травмы в костной ране резко повышается концентрация протеаз, которые в значительной степени инактивируют костные морфогенети-ческие протеины [35, 36].
Перечисленные аргументы, однако, не представляются бесспорными. В клинической практике наиболее
важно обеспечить оптимальные условия для костной регенерации именно на ранних сроках после оперативного вмешательства, т.е. когда имеется максимальная вероятность развития осложнений, способных вызвать извращение всего последующего процесса костеобразования. Соответственно, возможность управления процессом заживления костной раны на этом этапе, создаваемая благодаря использованию BMP, высвобождаемых из ДКМ, имеет большое клиническое значение. Последующие исследования показали, что, хотя ДКМ и подвергается срав- 147 нительно быстрой резорбции, при оценке соотношения остаточного объема частиц имплантата и новообразованной кости удельный вес последней был достоверно выше при использовании частично деминерализованной аллокости [37, 38]. A. Patel et al. [39], оценивая конечные результаты восстановления альвеолярного гребня, констатировали, что ДКМ ничем не уступал костному аутотран-сплантату ни по клиническим, ни по гистологическим данным. В то же время полноценная ревитализация/ва-скуляризация недеминерализованных костных импланта-тов, как блоков, так и гранул, ставится под сомнение [40].
При инкубации частично деминерализованного костного имплантата в культуре мезенхимальных стволовых клеток костного мозга (МСК) на 14-е сут наблюдалась его полная колонизация клетками [41], что свидетельствует об их высокой степени сродства с ДКМ.
M.A. Reynolds и G.M. Bowers указывали [42], что главными клиническими ошибками, обусловливающими отрицательные результаты при использовании деминерализованной аллокости, являются наличие воспалительного процесса в области имплантации и недостаточная фиксация биоматериала. Для того чтобы избежать последнего обстоятельства, рекомендуется, в частности, использовать ДКМ в виде пасты-«замазки» или гидрогелей (рис. 2), пористая структура которых обеспечивает по-
Массивные
Порошок
Гранулы
Гидрогель
формы
ВЫПУСКА ДКМ
Стружка
Паста или «замазка»
Блоки или пластины
Рис. 2. Формы деминерализованного костного матрикса, применяемые в клинической практике
НАУЧНЫЙ ОБЗОР Вестник РАМН. — 2022. — Т. 77. — № 2. — С. 143-151.
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151.
степенное контролируемое высвобождение инкапсулированных биоактивных материалов. В качестве связующего вещества предлагаются: коллаген, хитозан, гиалуроновая кислота, альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полокса-мер 470 (сополимер гидрофобного полиоксипропилена и гидрофильного полиоксиэтилена), глицерин, сульфат кальция, биоактивное стекло, поликонденсированный изобутиратэфир, полиэтиленгликоль-диакрилат [43-45]. В ряде случаев при этом удавалось создать эффект защиты костных морфогенетических протеинов от инактивиру-ющего воздействия протеолитических ферментов [46]. Таким образом, пролонгировалось также высвобождение BMP, благодаря чему остеогенная дифференцировка ме-зенхимальных стволовых клеток в присутствии имплан-тата сохранялась до 21 дня, что способствовало оптимизации лечебного эффекта ДКМ [45]. В настоящее время данные композиции широко выпускаются под различными коммерческими названиями. Наиболее известные из них Grafton, Allomatrix, Osteofil, DBX, Accel Connexus и др.
Для предупреждения развития воспалительных осложнений, как указано выше, целесообразно использовать ДКМ в композиции с лекарственными антимикробными препаратами [15], в связи с чем необходимо продолжение исследовательских работ в данном направлении [47].
148 Остеоиндуктивный потенциал частично деминера-
лизованного аллогенного имплантата может быть в значительной степени повышен благодаря адсорбции на его поверхности молекул биологически активных веществ. В настоящее время получены данные об успешном потенцировании лечебного эффекта ДКМ в композиции с альбумином [48], плазмой, обогащенной тромбоцитарными факторами роста [49], амелогенинами (экстрактом белков эмалевой матрицы) [50], производными пиримидина [51]. По данным E.B. Bae et al. [52], частично деминерализованный костный матрикс, смоделированный на основе 3D-печати, являлся лучшим скаффолдом для рекомби-нантного BMP-2 по сравнению с трикальцийфосфатом и поликапролактоном. В клинических условиях эта композиция по данным компьютерной томографии не уступала костным аутотрансплантатам [53]. Как отмечают G. Tang et al. [23], в последние годы ДКМ стал одним из наиболее распространенных материалов для изготовления каркасов тканеинженерных конструкций. Предложено добавлять бисфосфонаты к образцам ДКМ, вводимым в ложе эндопротезов или иных металлоконструкций, для повышения их механической стабильности [54].
Тем не менее при замещении слишком больших по протяженности дефектов в центральных отделах алло-генных имплантатов (как и аутотрансплантатов) органо-типичный регенерат может оставаться несформирован-ным на протяжении ряда лет [55]. При радиоизотопном исследовании, выполненном через три года после кранио-пластики, радиофармпрепарат накапливался во всей области, занятой частично деминерализованным аллоген-ным имплантатом, свидетельствуя о жизнеспособности сформировавшегося регенерата, но уровень его накопления несколько отличался от окружающей кости, что все еще не позволяет говорить о его органотипичности [56]. Возможным путем решения данной проблемы является искусственная васкуляризация имплантата, что требует соответствующего хирургического обеспечения [57]. В этом случае процесс костеобразования идет значительно более высокими темпами, ДКМ быстро заселяется МСК [58]. Еще одним перспективным предложением для решения данной проблемы представляется создание
композиции частично деминерализованного костного матрикса с внеклеточными везикулами — мембраноз-ными образованиями, высвобождающимися из МСК и обладающими мощным проангиогенным действием. Модифицированные таким образом имплантаты демонстрировали в экспериментальной модели эктопического остеогенеза лучшую васкуляризацию, в том числе в центральных участках, наиболее неблагоприятных в плане возможного развития тканевой гипоксии, и, соответственно, повышенное костеобразование [59].
Заключение
Заготовка аллогенной кости и сохранение ее остео-индуктивных свойств связаны со значительными организационно-техническими сложностями, что неизбежно будет сказываться на конечной стоимости готовых им-плантатов. По этому показателю в перерасчете на 1 см3 вещества у различных производителей ДКМ превосходит недеминерализованную аллогенную кость от 2 до 30 раз [3]. Сейчас доступно большое количество различных костнопластических материалов как биологического, так и синтетического происхождения различной ценовой категории. Тем не менее результаты метаанализов, посвященных решению конкретных сугубо клинических проблем, показывают, что для получения достоверных результатов лечения, связанного с реконструкцией кости, необходимо применение материалов, сочетающих остеокондуктивное и остеоиндуктивное действие [60]. Следовательно, несмотря на все имеющиеся проблемы, ДКМ остается востребованным материалом в медицинской практике и является адекватной альтернативой аутоостеопластике. В то же время для реализации его клинического эффекта в условиях массового применения необходимо введение жесткой стандартизации технологических процессов изготовления имплантатов и контроля их остеоиндуктивного потенциала в лабораториях консервации тканей, что должно стать задачей как административных органов здравоохранения, так и национальных ассоциаций тканевых банков. Это требование тем более актуально, что зарегистрировано несколько случаев грубых нарушений индустрией аллотранспланта-ции нормативных положений, обеспечивающих цепочку безопасности на этапах скрининга, заготовки, обработки и стерилизации биологического материала [3]. Дальнейшие перспективы использования частично деминерализованного аллогенного костного матрикса будут связаны, с одной стороны, с совершенствованием методов очистки, стерилизации образцов костной ткани, сохранения их остеоиндуктивной активности, а с другой — с развитием методов тканевой инженерии, микрохирургической техники и их сочетания.
Дополнительная информация
Источник финансирования. Исследования выполнены, рукопись подготовлена и публикуется за счет финансирования по месту работы авторов.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.
Участие авторов. А.С. Панкратов — разработка идеи статьи и ее написание, поисково-аналитическая работа с литературными источниками; И.С. Фадеева — поиско-
Вестник РАМН. — 2022. — Т. 77. — № 2. — С. 143-151. НАУЧНЫЙ ОБЗОР
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151. REVIEW
во-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; Ю.Б. Юрасова — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; В.М. Гринин — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи; И.В. Черкесов — поисково-аналитическая работа
с литературными источниками, редактирование статьи; В.В. Коршунов — поисково-аналитическая работа с литературными источниками, редактирование статьи. Все авторы статьи внесли существенный вклад в организацию и проведение исследования, прочли и одобрили окончательную версию рукописи перед публикацией.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dreyer CH, Rasmussen M, Pedersen RH, et al. Comparisons of Efficacy between Autograft and Allograft on Defect Repair In Vivo in Normal and Osteoporotic Rats. Biomed Res Int. 2020;2020:9358989. doi: https://doi.org/10.1155/2020/9358989
2. Arrington ED, Smith WJ, Chambers HG, et al. Complications of iliac crest bone graft harvesting. Clin Orthop Relat Res. 1996;329: 300-309. doi: https://doi.org/10.1097/00003086-199608000-00037
3. Brink O. The choice between allograft or demineralized bone matrix is not unambiguous in trauma surgery. Injury. 2021;52(Suppl2):S2-S28. doi: https://doi.org/10.1016/j.injury.2020.11.013
4. Urist MR. Bone: Formation by Autoinduction // Science. 1965; 150(3698):893-899. doi: https://doi.org/10.1126/science.150.3698.893
5. Majzoub J, Ravida A, Starch-Jensen T, et al. Del Amo F. The Influence of Different Grafting Materials on Alveolar Ridge Preservation: a Systematic Review. J Oral Maxillofac Res. 2019;10(3):e6. doi: https://doi.org/10.5037/jomr.2019.10306
6. Urist MR, Strates BS. Bone morphogenetic protein. J Dent Res. 1971; 50(6):1392-1406. doi: https://doi.org/10.1177/00220345710500060601
7. Ramly EP, Alfonso AR, Kantar RS, et al. Safety and Efficacy of Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2 (rhBMP-2) in Craniofacial Surgery. PlastReconstr Surg Glob Open. 2019;7(8):e2347. doi: https://doi.org/10.1097/G0X.0000000000002347
8. Кириллова И.А. Деминерализованный костный трансплантат как стимулятор остеогенеза: Современные концепции // Хирургия позвоночника. — 2004. — № 3. — С. 105-110. [Kirillova IA. Demineralizovannyj kostnyj transplantat kak stimulja-tor osteogeneza: Sovremennye koncepcii. Hirurgija pozvonochnika. 2004;3:105-110. (In Russ.)]
9. Zu Z, He L, Shang H, et al. Overexpression of Bone Morphogenetic Protein-1 Promotes Osteogenesis of Bone Marrow Mesenchimal Stem Cells In Vitro. Med Sci Monit. 2020;26:e920122-8 doi: https://doi.org/10.12659/MSM.920122
10. Gandhi NS, ManceraRL. Predictionofheparinbinding sites inbone morphogenetic proteins (BMPs). Biochim Biophys Acta. 2012;1824(12):1374-1381. doi: https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2012.07.002
11. Sampath TK, Vukicevic S. Biology of bone morphogenetic protein in bone repair and regeneration: A role for autologous blood coagulum as carrier. Bone. 2020; 141:115602. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2020.115602
12. Nampo T, Watahiki J, Enomoto A, et al. A new method for alveolar bone repair using extracted teeth for the graft material. J Periodontal. 2010 ;81(9):1264-1272. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2010.100016
13. Кириллова И.А., Николаев С.В., Подорожная В.Т., и др. Матрикс из кости человека как основа тканеинженерной конструкции // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 47-50. [Kirillova IA, Nikolaev SV, Podorozhnaja VT, i dr. Matriks iz kosti cheloveka kak osnova tkaneinzhenernoj konstrukcii. Aktual'nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan'; 2017. S. 47-45. (In Russ.)]
14. Masters LB, Melloning JT, Brunsvold MA, et al. A clinical evaluation of demineralized freeze-dried bone allograft in combination with tetracycline in the treatment of periodontal osseous defects. J Periodontol. 1996;67(8):770-781. doi: https://doi.org/10.1902/jop.1996.67.8.770
15. Панкратов А.С., Древаль А.А., Пылаев А.С., и др. Использование остеопластических материалов при лечении нагноив-
шейся костной раны нижней челюсти в эксперименте // Российский стоматологический журнал. — 2000. — № 5. — С. 4-6. [Pankratov AS, Dreval' AA, Pylaev AS, i dr. Ispol'zovanie osteo-plasticheskih materialov pri lechenii nagnoivshejsja kostnoj rany nizhnej cheljusti v jeksperimente. Rossijskij stomatologicheskij zhur-nal. 2000;5:4-6. (In Russ.)]
16. Francis CS, Mobin SS, Lypka MA, et al. rhBMP-2 with a demineralized bone matrix scaffold versus autologous iliac crest bone graft for alveolar cleft reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):1107— 1115. doi: https://doi.org/10.1097/PRS.0b013e3182865dfb
17. Han B., Tang B., Nimni M.E. Quntative and sensitive in vitro assay for osteinductive activity of demineralized bone matrix. J Orthop Res. 2003;21(4):648-654. doi: https://doi.org/10.1016/S0736-0266(03)00005-6
18. Pieske O, Wittmann A, Zaspel J, et al. Autologous bone graft versus demineralized bone matrix in internal fixation of ununited long bones. J Trauma Manag Outcomes. 2009;3:11. 149 doi: https://doi.org/10.1186/1752-2897-3-11
19. Committee on Research, Science and Therapy of the American Academy of Periodontology. Tissue banking of bone allografts used in periodontal regeneration. J Periodontol. 2001;72(6):834-838. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2001.72.6.834
20. Veronesi F, Maglio M, Brogini S, et al. In vivo studies on osteoin-duction: A systematic review on animal models, implant site, and type and postimplantation investigation. J Biomed Mater Res A. 2020;108(9):1834-1866. doi: https://doi.org/10.1002/jbm.a.36949
21. Савельев В.И., Хлебович Н.В. Первый опыт оценки индуктивных свойств костных трансплантатов, деминерализованных ортофосфорной кислотой // Деминерализованный костный трансплантат и его применение: сб. научн. трудов НИИТО им. Вредена. — СПб., 1993. — С. 125-129. [Savel'ev VI, Hlebov-ich NV. Pervyj opyt ocenki induktivnyh svojstv kostnyh transplanta-tov, demineralizovannyh ortofosfornoj kislotoj. Demineralizovannyj kostnyj transplantat i ego primenenie. Sb. nauchn. trudov NIITO im. Vredena. Saint Petesburg; 1993. S.125-129. (In Russ.)]
22. Лекишвили М.В. Современная российская технология изготовления деминерализованных костных аллоимплантатов, ее комплексная оценка // Технологии живых систем. — 2005. — Т. 121. — № 2. — С. 41-42. [Lekishvili MV. Sovremennaja rossijskaja tehnologija izgotovlenija demineralizovannyh kostnyh alloimplantatov, ee kompleksnaja ocenka. Tehnologii zhivyh sistem. 2005;121(2):41-42. (In Russ.)]
23. Tang G., Liu Zh., Liu Yi, et al. Recent Trends in the Development of Bone Regenerative Biomaterials. Front Cell Dev Biol. 2021;9:665813. doi: https://doi.org/10.3389/fcell.2021.665813
24. Воробьев К. А., Божкова С. А., Тихилов Р.М., и др. Современные способы обработки и стерилизации костных тканей // Травматология и ортопедия России. — 2017. — Т. 23. — № 3. — С. 134-147. [Vorob'ev KA, Bozhkova SA, Tihilov RM, et al. Sovremennye sposoby obrabotki i sterilizacii kostnyh tkanej. Travmatologija i Ortopedija Rossii. 2017;23(3):134-147. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.21823/2311-2905-2017-23-3-134-147
25. Burton B, Gaspar A, Josey D, et al. Bone embrittlement and collagen modifications due to high-dose gamma-irradiation sterilization. Bone. 2014;61:71-78. doi: https://doi.org/10.1016/j.bone.2014.01.006
26. Akkus O, Belaney R.Y., Das P. Free radical scavening alleviates the biomechanical impairment of gamma radiation ster-
REVIEW Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143-151.
ilized bone tissue. J Orthop Res. 2005 ;23(4):838-845. doi: https://doi.org/10.1016/j.orthres.2005.01.007
27. Сенотов А.С., Кирсанова П.О., Просвирин А.А., и др. Разработка методов повышения биосовместимости остеопластиче-ских биоматериалов для реконструктивной хирургии // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 24-26. [Senotov AS, Kir-sanova PO, Prosvirin AA, et al. Razrabotka metodov povyshenija biosovmestimosti osteoplasticheskih biomaterialov dlja rekonstruk-tivnoj hirurgii. Aktual'nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantology. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan'; 2017. S. 24-26. (In Russ.)]
28. Rasch A, Naujokat H, Wang F, et al. Evaluation ofbone allograft processing methods: Impact on decellularization efficacy, biocompatibility and mesenchymal stem cell functionality. PLoS One. 2019;14(6):e0218404. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0218404
29. Денисов-Никольский Ю.И., Матвейчук И.В., Розанов В.В. Инновационные подходы к структурно-функциональному анализу костной ткани для решения фундаментальных и прикладных задач в биоимплантологии и биоматериаловедении // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2012. — № 1. — С. 223-228. [Denisov-Nikol'skij JuI, Matvejchuk IV, Rozanov VV. Innovacionnye podhody k strukturno-funkcional'nomu analizu kostnoj tkani dlja reshenija fundamental'nyh i prikladnyh zadach v bioimplantologii i biomaterialovedenii. Voprosy Biologicheskoj, Medicinskoj i Farmacev-ticheskojHimii. 2012;1:223-228. (In Russ.)]
30. Лекишвили М.В., Матвейчук И.В., Розанов В.В., и др. Научно-методические основы оптимизации технологии изготовления костных имплантатов // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 5-7. [Lekishvili MV, Matvejchuk IV, Rozanov VV, i dr. Nauchno-metodicheskie osnovy optimizacii tehnologii izgotovlenija kostnyh implantatov Aktual'nye voprosy tkanevoj i kletochnoj trans-plantologii. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan'; 2017. S. 5-7. (In Russ.)]
31. Muthukumaran N, Ma S, Reddi AH. Dose-dependence of and threshold for optimal bone induction by collagenous bone matrix and osteogenin-enriched fraction. Coll Relat Res. 1988;8(5):433-441. doi: https://doi.org/10.1016/S0174-173X(88)80016-5
32. Piattelli A, Scarano A, Corigliano M, et al. Comparison of bone regeneration with the use of mineralized and demin-eralized freeze-dried bone allografts: a histological and histo-chemical study in man. Biomaterials. 1996;17(11): 1127—1231. doi: https://doi.org/10.1016/0142-9612(96)85915-1
33. Lee DW, Koo KT, Seol YJ, et al. Bone regeneration effects of human allogenous bone substitutes: a preliminary study. J Periodontal Implant Sci. 2010;40(3): 132-138. doi: https://doi.org/10.5051/jpis.2010.40.3.132
34. Yang S, Lan L, Miron RJ, et al. Variability in Particle Degradation of Four Commonly Employed Dental Bone Grafts. Clin Implant Dent Relat Res. 2015;17(5):996-1003. doi: https://doi.org/10.1111/cid.12196
35. Landesman R, Reddi AH. In vivo analysis of the half-life of the osteoinductive potential of demineralized bone matrix using diffusion chambers. Calcif Tissue Int. 1989;45(6):348-353. doi: https://doi.org/10.1007/BF02556005
36. Thrailkill K, Cockrell G, Simpson P, et al. Physiological matrix metalloproteinase (MMP) concentrations: comparison of serum and plasma specimens. Clin Chem Lab Med. 2006;44(4):503-504. doi: https://doi.org/10.1515/CCLM.2006.090
37. Wood RA, Mealey BL. Histologic comparison of healing after tooth extraction with ridge preservation using mineralized versus demin-eralized freeze-dried bone allograft. JPeriodontol. 2012;83(3):329-336. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2011.110270
38. Stumbras A, Kuliesius P, Januzis G, et al. Alveolar Ridge Preservation after Tooth Extraction Using Different Bone Graft Materials and Autologous Platelet Concentrates: a Systematic Review. J Oral Maxil-lofac Res. 2019;10(1):e2. doi: https://doi.org/10.5037/jomr.2019.10102
39. Patel A, Greenwell H, Hill M, et al. Ridge Augmentation Comparing an Allograft Plus Autogenous Bone Chips to an Osteoinductive Demineralized Bone Matrix: A Clinical and Histologic Study in Humans. Implant Dent. 2019;28(6):613—620. doi: https://doi.org/10.1097/ID.0000000000000925
40. Anavi Lev K, Chaushu L, Schwarz F, et al. Bone-implant-contact and new formation around implants placed in FDB blocks compared to placement at the adjunction of particulate FDB. Clin Implant Dent Relat Res. 202;22(1):21-28. doi: https://doi.org/10.1111/cid.12856
41. Mattioli-Belmonte M, Montemurro F, Licini C, et al. CellFree Demineralized Bone Matrix for Mesenchymal Stem Cells Survival and Colonization. Materials (Basel). 2019;12(9):1360. doi: https://doi.org/10.3390/ma12091360
42. Reynolds MA, Bowers GM. Fate of demineralized freeze-dried bone allografts in human intrabony defects. J Periodontol. 1996;67(2):150-157. doi: https://doi.org/10.1902/jop.1996.67.2.150
43. Zhang H, Yang L, Yang XG, et al. Demineralized Bone Matrix Carriers and their Clinical Applications: An Overview. Orthop Surg. 2019;11(5):725-737. doi: https://doi.org/10.1111/os.12509
44. Cheng TL, Leblanc E, Kalinina A, et al. A Bioactive Coating Enhances Bone Allografts in Rat Models of Formation and Critical Defect Repair. J Orthop Res. 2019;37(11):2278-2286. doi: https://doi.org/10.1002/jor.24409
45. Obregon-Miano F, Fathi A, Rathsam C, et al. Injectable porcine bone demineralized and digested extracellular matrix-PEG-DA hydrogel blend for regeneration. J Mater Sci Mater Med. 2020;31(2):21. doi: https://doi.org/10.1007/s10856-019-6354-3
46. Kim S, Fan J, Lee CS, et al. Heparinized chitosan stabilizes the bioactivity of BMP-2 and potentiates the osteogenic efficacy of demineralized bone matrix. J Biol Eng. 2020; 14:6. doi: https://doi.org/10.1186/s13036-020-0231-y
47. Литвинов Ю.Ю. Получение костных имплантатов и имплан-тационных препаратов с антимикробными свойствами на основе стерильного деминерализованного костного матрикса // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2019. — Т. 22. — № 3. — С. 21-30. [Litvinov YuYu. Poluchenie kostnyh implantatov i implantacionnyh preparatov s antimikrobnymi svojstvami na osnove steril'nogo demineral-izovannogo kostnogo matriksa. Voprosy Biologicheskoj, Medi-cinskoj i Farmacevticheskoj Himii. 2019;22(3):21-30. (In Russ.)] doi: https://doi.org/10.29296/25877313-2019-03-04
48. Simonffy L, Minya F, Trimmel B, et al. Albumin-Impregnated Allograft Filling of Surgical Extraction Sockets Achieves Better BoneRemodeling Than Filling with Either Blood Clot or Bovine Xenograft. Int J Oral Maxillofac Implants. 2020;35(2):297-304. doi: https://doi.org/10.11607/jomi.7554
49. Sethi AK, Kar IB, Mohanty T, et al. Use of plasma-enriched demineralized freeze-dried bone matrix in postsur-gical jaw defects. Natl J Maxillofac Surg. 2018;9(2):174-183. doi: https://doi.org/10.4103/njms.NJMS_33_18
50. Gurinsky BS, Mills MP, Mellonig JT Clinical evaluation of demin-eralized freeze-dried bone allograft and enamel matrix derivative versus enamel derivative alone for the treatment of periodontal osseous defects in humans. J Periodontol. 2004;75(10):1309-1318. doi: https://doi.org/10.1902/jop.2004.75.10.1309
51. Рагинов И.С., Егоров В.И., Валиуллин Л.Р., и др. Влияние производных пиримидина на регенерацию костной ткани // Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии: сб. науч. трудов. — Астрахань, 2017. — С. 161-162. [Raginov IS, Egorov VI, Valiullin LR, i dr. Vlijanie proizvodnyh pirimidina na regeneraciju kostnoj tkani. Aktual'nye voprosy tkanevoj i kletochnoj transplantology. Sb. nauchnyh trudov. Astrahan', 2017. S. 161-162. (In Russ.)]
52. Bae EB, Park KH, Shim JH, et al. Efficacy of rhBMP-2 Loaded PCL/ß-TCP/bdECM Scaffold Fabricated by 3D Printing Tech-
Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2022;77(2):143—151. REVIEW
nology on Regeneration. Biomed Res Int. 2018;2018:2876135. doi: https://doi.org/10.1155/2018/2876135
53. Liang F, Yen SL, Imahiyerobo T, et al. Three-Dimensional Cone Beam Computed Tomography Volumetric Outcomes of rhBMP-2/Demin-eralized Bone Matrix versus Iliac Crest Bone Graft for Alveolar Cleft Reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2017;140(4):767-774. doi: https://doi.org/10.1097/PRS.0000000000003686
54. Ryabov A, Likishvili M, Yurasova J, et al. Local Application of Bisphosphonates: A Literature Review. Tissue Science & Engineering. 2016;7:2. doi: https://doi.org/10.4172/2157-7552.1000172
55. Finkemeier CG. Bone-grafting and bone-graft substitutes. J Bone Joint Surg Am. 2002;84(3):454-464. doi: https://doi.org/10.2106/00004623-200203000-00020
56. Лекишвили М.В., Рябов А.Ю., Панкратов А.С., и др. Использование частично деминерализованного аллогенного имплан-тата свода черепа для возмещения дефектов костей средней и верхней зон лица // Голова и шея (Head & Neck). — 2018. — № 1. — С. 29-34. [Lekishvili MV, Rjabov AJu, Pankratov AS, i dr. Ispol'zovanie chastichno demineralizovannogo allogennogo implantata svoda cherepa dlja vozmeshhenija defektov kostej srednej
i verhnej zon lica. Golova i sheja (Head & Neck). 2018;1:29-34. (In Russ.)]
57. Cavallo M, Maglio M, Parrilli A, et al. Vascular Supply and BMC for the Improvement of Allograft in Bone Defects: A Comparative In Vivo Study. J Surg Res. 2020;252:1-8. doi: https://doi.org/10.1016/j.jss.2020.02.015
58. Li Q, Zhang W, Zhou G, et al. Demineralized bone matrix-based microcarrier scaffold favors vascularized large boneregen-eration in vivo in a rat model. JBiomater Appl. 2018;33(2):182-195. doi: https://doi.org/10.1177/088532821878437
59. Xie H, Wang Zh, Zhang L, et al. Extracellular Vesicle-functional-ized Decalcified Bone Matrix Scaffolds with Enhanced Pro-angio-genic and Pro-bone Regeneration Activities. Sci Rep. 2017;7:45622 doi: https://doi.org/10.1038/srep45622
60. Al-Moraissi EA, Alkhutari AS, Abotaleb B, et al. Do osteoconduc-tive bone substitutes result in similar bone regeneration for maxillary sinus augmentation when compared to osteogenic and osteoin-ductive bone grafts? A systematic review and frequentist network meta-analysis. Int J Oral Maxillofac Surg. 2020;49(1): 107-120. doi: https://doi.org/10.1016/j.ijom.2019.05.004
КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Панкратов Александр Сергеевич, д.м.н. доцент [Alexander S. Pankratov, MD, PhD, Assistant Professor]; адрес: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2 [address: 8 bld. 2, Trubetskaya str., 119991, Moscow, Russia]; e-mail: stomat-2008@mail.ru, SPIN-код: 9785-2632, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9620-3547
Фадеева Ирина Сергеевна, к.б.н. [Irina S. Fadeeva, PhD in Biology]; e-mail: fadeeva.iteb@gmail.com, SPIN-код: 6475-1023, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1709-9970
Юрасова Юлия Борисовна, д.м.н., доцент [Yulia B. Yurasova, MD, PhD, Assistant Professor]; e-mail: yyrasova@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8398-6829
Гринин Василий Михайлович, д.м.н., профессор [Vasily M. Grinin, MD, PhD, Professor]; e-mail: grynin@mail.ru, SPIN-код: 9663-2378, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-2280-8559
Черкесов Игорь Владимирович, к.м.н. [Igor V. Cherkesov, MD, PhD]; e-mail: cherkesovi@gmail.com, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4336-4459
Коршунов Василий Вадимович, врач [Vasily V. Korshunov, MD]; e-mail: korshunov140395@mail.ru, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6497-0637
151
