CC BY
55
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 3 - P. 84-87
УДК: 611.718.4:611.018.4 DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16705
ОСТЕОИНДУКТИВНЫЕ МОЛЕКУЛЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В РЕПАРАТИВНОМ ОСТЕОГЕНЕЗЕ ПРИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПЕРЕЛОМЕ (обзор литературы)
Р.Е. КОСТИВ
Тихоокеанский государственный медицинский университет, пр-т Острякова, д. 2, г. Владивосток, 690002, Россия, e-mail: [email protected]
Аннотация. В обзоре представлен критический анализ данных литературы и собственных исследований о значении факторов роста и малых молекул в репаративном остеогенезе. Тканевая инженерия направлена на восстановление и регенерацию утраченных или поврежденных тканей с использованием биоматериалов и клеточных культур при воздействии различных физических факторов и биоактивных молекул. Изложены основные принципы функционирования этих молекул и их активности при экспериментальном переломе. Обосновывается гипотеза о включении остеоиндуктивных молекул в передачу позиционной информации, генную индукцию, пролиферацию и апоптоз. Факторы роста предлагается рассматривать как значимый фактор созревания мезенхимальных стволовых клеток в остеогенный дифферон при установке титановых импланта-тов с биорезорбируемыми кальций-фосфатными и гидроксиапатитными покрытиями. Фосфаты кальция стимулируют экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста, костные морфогенетические белки 2 и 7 в соединительнотканных элементах кости, в остеобластах, капиллярах и адвентициальных клетках. Биоактивные компоненты покрытия вызывают снижении активности трансформирующего фактора роста-[¡2, в хондробластах на ранних сроках сращения перелома. В поздний период репарации возникает снижение экспрессии трансформирующего фактора роста-[¡2, связанный с появлением новой популяции остеобластов и камбиальных клеток. Обсуждаются перспективы использования остеоиндуктивных молекул в лечении переломов и восстановительной хирургии.
Ключевые слова: остеоиндуктивные молекулы, биоактивные наноструктурные материалы, морфогенетические факторы, ремоделирование костной ткани.
OSTEOINDUCTIVE MOLECULES AND THEIR SIGNIFICANCE IN REPARATIVE OSTEOGENESIS IN
EXPERIMENTAL FRACTURE
R.E. KOSTIV
Pacific State Medical University, Ostryakov Ave., 2, Vladivostok, 690002, Russia, e-mail: [email protected]
Abstract. The review presents a critical analysis of literature data and our own studies on the importance of growth factors and small molecules in reparative osteogenesis. Tissue engineering is aimed at restoring and regenerating lost or damaged tissues using biomaterials and cell cultures when exposed to various physical factors and bioactive molecules. The basic principles of the functioning of these molecules and their activity during an experimental fracture are described. The hypothesis of the inclusion of osteoinductive molecules in the transfer of positional information, gene induction, proliferation and apoptosis is substantiated. It is proposed to consider growth factors as a significant factor in the maturation of mesenchymal stem cells in the osteogenic differential when installing titanium implants with bioresorbable calcium phosphate and hydroxyapatite coatings. Calcium phosphates stimulate the expression of vascular endothelial growth factor, bone morphogenetic proteins 2 and 7 in the connective tissue elements of the bone, in osteoblasts, capillaries and adventitious cells. Bioactive coating components cause a decrease in the activity of transforming growth factor-[32 in chondroblasts in the early stages of fracture fusion. In the late period of repair, a decrease in the expression of transforming growth factor [32 occurs, associated with the emergence of a new population of osteoblasts and cambial cells. The prospects of using osteoinductive molecules in the treatment of fractures and reconstructive surgery are discussed.
Keywords: osteoinductive molecules, bioactive nanostructured materials, morphogenetic factors, bone remodeling.
Новые технологии, связанные с разработкой способов оптимального быстрого заживления тканей, в значительной степени обусловлены прорывом современных методов индукции клеток-предшественников и направленной стимуляции ре-паративного процесса. При восстановлении поврежденной кости эта стимуляция достигается применением биоматериалов, которые способны менять физико-химические характеристики микроокружения формирующихся остеобластов [24,25]. Клинические и экспериментальные стратегии предлагают несколько вариантов модификации фенотипа остео-бластического дифферона. Так, биоматериалы с эластическими свойствами способствуют дифференци-ровке миоцитов и нейронов, а жесткие среды ведут к образованию остеобластов [4,21]. Другой способ воздействия представляет нанесение на поверхность
инертных материалов биоактивных и биорезорби-руемых покрытий [1,7,13]. Установлено, что остеоге-нез можно стимулировать путем насыщения межуточной ткани кости аминогруппами и гидроксиль-ными ионами, однако производные акриловой кислоты поддерживают уже мультипотентное созревание стволовых клеток-предшественников [15,21,25]. Перспективными являются разработки методов на основе фармакологической активности ростовых факторов и трофических молекул, которые таргетно регулируют миграцию клеток, их адгезию, инфильтрацию, и дифференцировку [15,18,20]. В настоящей работе приведен критический обзор данных о моле-кулярно-клеточных факторах репаративного остео-генеза и его модификации с помощью остеоиндуктивных сред в эксперименте.
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 3 - P. 84-87
Таблица
Сравнительная характеристика факторов роста и малых молекул с остеоиндуктивными свойствами (цит. по 3,7,11,13,15,16,18-20,26)
Характеристики Факторы роста Малые молекулы
Преимущества Недостатки Преимущества Недостатки
Физико-химические параметры • Повсеместное распространение в тканях и органах; • Активируют специфические сигнальные пути • Высокая лабильность; •Неустойчивость молекул во внешней среде • Низкая молекулярная масса упрощает технологию производства; • Высокая фармакологическая стабильность Действие на клетку не специфично, активируют несколько сигнальных путей
Производство и стоимость • Производится по технологии рекомбинантных ДНК; • Продукция в промышленных масштабах сокращает затраты на синтез препарата • Токсичны при высоких концентрациях; • Высокая стоимость исследования и контроля качества препаратов • Возможность химического синтеза in vitro ; • Гарантия контроля качества химической чистоты; • Возможность производства в больших объемах при малой стоимости затрат •Междисциплинарные требования для разработки продукта и его тестирования; •Расходы на экспериментальную проверку биологической безопасности, активности и совместимости
Представители и биомедицинское значение ВМР-2, ВМР-7: дифференцировка и миграция остеобластов Пурморфамин: индуцирует остеогенез путем ингибирования Smo и усиления передачи сигналов Hedgehog
IGF-1: пролиферация клеток и торможение апоптоза Ингибиторы протеосом: увеличение экспрессии гена ВМР-2, воздействует на протеолитический процес-синг GH3
TGF-fS: пролиферация и дифференцировка костных прогениторных клеток, анти-пролиферативный фактор для эпителиальных клеток Аскорбиновая кислота, соединения ванадия: усиливают остеогенез и пролиферацию стволовых клеток
VEGF: миграция, пролиферация и выживание эдотелиальных клеток Полностью транс-ретиноевая кислота: действует на Smad /р38 сигнальный путь. Индуцирует хондрогенез, остеобластогенез и нейрональную дифференцировку.
Каждый фактор роста имеет специфические рецепторные и сигнальные механизмы SB216763: Влияет на передачу сигналов Wnt посредством ингибирования GSK-3, вызывает дифференцировку эндотелиоцитов
Факторы роста и морфогенетические молекулы представляют собой олигопептиды, взаимодействующие с метаботропными рецепторами клеточной поверхности [3,8,9,16]. Они инициируют сигнальные каскады, которые направлены на подавление и/или усиление множества явлений клеточной активности от синтеза белка и пролиферации до процессов дифференцировки и апоптоза [2,11]. Гистогенез и ремоделирование костной ткани контролируют, главным образом, молекулы семейства трансформирующего фактора роста (TGF-fi). К ним относятся костные морфогенетические белки (BMP) и основной фактор роста фибробластов (bFGF) [6,13,19]. Имеются сообщения, указывающие на включение сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и инсу-линоподобного фактора роста (IGF) на всех этапах репаративного остеогенеза [7,20]. При экзогенной аппликации этих факторов наблюдается эффективная дифференцировка мезенхимальных стволовых клеток в функционирующие остеобласты [14]. В табл. обобщены некоторые эффекты ростовых факторов и дана их сравнительная характеристика с малыми молекулами - другой категорией регуляторов, демонстрирующих при определенных условиях остеоиндуктивные свойства.
В отличие от остео-индуктивных белков малые молекулы имеют небольшой молекулярный вес (<1000 Да), они более стабильны и при промышленном производстве имеют существенные практические преимущества (табл.). Большинство малых молекул активируют различные сигнальные пути клеточной дифференцировки и поэтому действуют на разные типы соединительнотканных клеток [23]. Так, ста-тины, ингибиторы 5-липоксигеназы и аналоги простагландинов активируют остеокласты [15,23], а бисфосфонаты и соединения стронция ранелата - влияют на остеобласты [15]. Действие этих молекул на разные клеточные мишени особо эффективно при лечении остеопо-роза, когда происходит разбалансировка процессов резорбции и костеоб-разования. Вместе с тем, известны ситуации, когда малые молекулы, действуют на мишени опосредованно, через индукцию ВМР-2 и других ростовых факторов [26]. Интересные результаты получены при исследовании фармакологической активности мела-тонина, ресвератрола и пурморфамина, которые при экзогенной аппликации в эксперименте выступают как мощные индукторы остеогенной дифференцировки стволовых клеток [15,17]. Известно [11,15], что мелатонин влияет на киназу, активированную мито-геном (MAP), BMP и каноническую передачу сигналов системы Writ. Ресвератрол активирует каскады с участием Writ и ATAD-зависимой деацетилазы sirtuin-1 (Sirtl), а пурморфамин действует на Smoothened (Smo) рецепторы и является агонистом пути Hedgehog (НИ).
Таким образом, морфогенетические белки и малые молекулы функционируют как элементы позиционной информации и генной индукции камбиальных клеток. Подобные остеоиндуктивные эффекты можно наблюдать при использовании кальций-фосфатных и гидросиапатитных покрытий на титановых имплантатах при экспериментальном переломе [10]. Покрытия наносятся на титановые винты с помощью плазменного электролитического оксидирования и представляют биорезорбируемый биоактивный наноструктурный материал [1]. Фосфаты кальция стимулируют экспрессию VEGF, ВМР-2 и ВМР-7 в соединительнотканных элементах кости,
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 3 - P. 84-87
главным образом, в остеобластах, капиллярах и ад-вентициальных клетках (рис. 1а). Это явление синхронизировано с изменением иммунолокализации TGF-/12, которая заметно снижается в хондробластах в течение двух недель после установки имплантата с кальций-фосфатным покрытием [7,12]. В этих условиях экспрессия TGF-/12 заметно увеличивается только в поздние периоды репарации кости (рис. 16*).
С какой бы стороны мы не рассматривали происхождение эффектов биоактивных покрытий, мы приходим к убеждению, что репарация перелома здесь будет обусловлена смещением баланса гибели и пролиферации остеогенных клеток. Выражением этого баланса является апоптотический и пролифе-ративный индекс, который фиксируется по распределению апоптотических и антиапоптотических факторов, соответственно [2,5,17]. На уровне надкостницы в непосредственной близости к имплантату с кальций-фосфатным покрытием локализуется абсолютное большинство PCNA-, остеокальцин- и CD44-позитивных клеток (рис. 2а). Данные маркеры указывают на положение мезенхимальных стволовых клеток, которые концентрируются вдоль генеральных пластин и внутри каналов формирующихся остеонов. Как показывают наши наблюдения, количество клеток, вырабатывающих пролиферативные белки, достигает максимальных уровней через неделю после перелома. Однако в конце первого месяца эти показатели заметно снижаются, повторяя динамику клеток, содержащих противоапоптотическую молекулу Mdm2. Феномен апоптоза среди остеобластов и ос-теоцитов получает наибольшее распространение в конце второй недели после установки имплантата. На 30-ый день после перелома плотность клеток, экс-прессирующих р53 и каспазу-3, монотонно снижается и локализуется в основном под надкостницей и вокруг пластин гаверсовых каналов (рис. 26).
Есть основания полагать, что химические компоненты покрытий насыщают костную ткань на её границе с имплантатом, привлекая сюда прогени-торные клетки и морфогенетические молекулы [7,10]. В этой ситуации основной остеогенный потенциал реализуют ВМР-2/7 и фактор стромальных клеток-1 (SDF-1), направляющие превращение камбиальных клеток в остеогенные [3,16,20]. Видимо, фосфаты кальция модифицируют остеоиндуктивные свойства ростовых факторов и малых молекул [10] и посредством этого механизма влияют на апоптоз и пролиферацию. В частности, установлено, что ВМР-2 в присутствии ионов кальция повышает уровень белка Вах и снижает Bcl-2 [20].
Использование биорезорбируемых покрытий в лечении перелома находит не только весомое экспериментальное обоснование. Большинство факторов роста синтезируют in vitro по технологии рекомби-нантных ДНК с использованием микроорганизмов. Хотя эта техника является довольно эффективной и вполне может быть внедрена в промышленное производство, она имеет ряд существенных ограниче-
Рисунки данной статьи представлены на обложке 4
ний. Большинство белков из прокариотических систем не подвергается посттрансляционным модификациям, например, гликозилированию, как это имеет место в организме человека [3,22]. Следовательно, их биодоступность, стабильность и эффективность не вполне пригодны для практического использования в клинике. Такие белки и пептиды также легко денатурируются при создании лекарственной формы. Кроме того, для лечебных целей требуются большие дозировки, которые намного превышают физиологические уровни факторов роста. Отсюда возникает риск нежелательных побочных эффектов [11,18]. Таким образом, биоактивные покрытия на металлических сплавах стимулируют остеобластиче-ский дифферон опосредовано через ростовые факторы и представляют альтернативную систему в лечении переломов.
Литература / References
1. Гнеденков С.В., Шаркеев Ю.П., Синебрюхов С.Л., Пузь А.В. Функциональные покрытия для имплантационных материалов // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 1. С. 12-19 / Gnedenkov SV, Sharkeev YuP, Sinebryukhov SL, Puz' AV. Funktsional'nye pokrytiya dlya implantatsionnykh materialov [Functional coatings for implants]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2012; 1:12-9. Russian.
2. Дубиков А.И., Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю. Апоптоз как фактор организации аутоиммунного воспаления при ревматоидном артрите // Современная ревматология. 2019. Т. 13, № 3. С. 95-101 / Dubikov AI, Kalinichenko SG, Matveeva NYu. Apoptoz kak faktor organizatsii autoimmunnogo vospaleniya pri revmatoidnom artrite [Apoptosis as a factor for organizing autoimmune inflammation in rheumatoid arthritis]. Sovremennaya revmatologiya. 2019;13(3):95-101. Russian.
3. Зайцев В.В., Карягина А.С., Лунин В.Г. Костные морфогенетические белки (BMP): общая характеристика, перспективы клинического применения в травматологии и ортопедии // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2009. № 4. С. 79-84 / Zaytsev W, Karyagina AS, Lunin VG. Kostnye morfogeneticheskie belki (BMP): obshchaya kharakteristika, perspektivy klinicheskogo primeneniya v travmatologii i ortopedii [Bone morphogenetic proteins (BMP): general characteristics, prospects for clinical use in traumatology and orthopedics]. Vestnik travmatologii i ortopedii im. N.N. Priorova. 2009;4:79-84. Russian.
4. Ирьянов Ю.М., Чернов В.Ф., Радченко С.А., Чернов А.В. Пластическая эффективность различных имплантатов при замещении дефектов мягких и костных тканей // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 155, № 4. С. 517-520 / Ir'yanov YuM, Chernov VF, Radchenko SA, Chernov AV. Plasticheskaya effektivnost' razlichnykh implantatov pri zameshchenii defektov myagkikh i kostnykh tkaney [Plastic efficacy of various implants in the replacement of soft and bone tissue defects]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2013 ;155(4):517-20. Russian.
5. Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю. Морфологическая характеристика апоптоза и его значение в нейрогенезе // Морфология. 2007. Т. 131, № 2. С. 16-28 / Kalinichenko SG, Matveeva NYu. Morfologicheskaya kharakteristika apoptoza i ego znachenie v neyrogeneze [Morphological characteristic of apoptosis and its significance in neurogenesis]. Morfologiya. 2007;131(2):16-28. Russian.
6. Калиниченко С.Г., Щава С.П., Матвеева Н.Ю. Ангиогенное и цитопротективное влияние основного фактора роста фибробластов в фокусе экспериментальной церебральной ишемии // Тихоокеанский медицинский журнал. 2009. № 2. С. 66-69 / Kalinichenko SG, Shchava SP, Matveeva NYu. Angiogennoe i tsitoprotektivnoe vliyanie osnovnogo faktora rosta fibroblastov v fokuse eksperimental'noy tserebral'noy ishemii [Angiogenic and cytoprotecting effects of basic fibroblast growth factor in focus of experimental cerebral ischemia]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2009;2:66-9. Russian.
7. Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю., Костив Р.Е., Пузь А.В. Сосудистый эндотелиальный фактор роста и трансформирующий фактор роста-Р2 в костной ткани крыс при установке после перелома титановых имплантатов с биоактивными биорезорбируемыми покрытиями // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2016. Т. 162, № 11. С 626-631 / Kalinichenko SG, Matveeva NYu, Kostiv RE, Puz' AV. Sosudistyy endotelial'nyy faktor rosta i transformiruyushchiy faktor rosta-[52 v kostnoy tkani krys pri ustanovke posle pereloma titanovykh implantatov s bioaktivnymi
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2020 - V. 27, № 3 - P. 84-87
biorezorbiruemymi pokrytiyami [Role of Vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-f52 in rat bone tissue after bone fracture and placement titanium implants with bioactive bioresorbable coatings]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2016;162(11):626-31. Russian.
8. Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю., Коробцов А.В. Нейро-трофический фактор мозга (BDNF) как регулятор апоптоза в условиях фокального экспериментального инсульта // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2020. Т. 169, № 5. С. 634-639 / Kalinichenko SG, Matveeva NYu, KorobtsovAV. Neyrotroficheskiy faktor mozga (BDNF) kak regulyator apoptoza v usloviyakh fokal'nogo eksperimental'nogo insul'ta [Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) as a regulator of apoptosis under focal experimental stroke]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2020;169(5):634-9. Russian.
9. Коробцов A.B., Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю. Характеристика нейротрофинов и их локализация в неокортексе крыс при острой экспериментальной ишемии // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2018. №4. Публикация 3-11. URL: http:/Avww.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2018-4/3-ll.pdf (дата обращения 11.07.2018). DOI: 10.24411/2075-4094-2018-16130/KorobtsovAV, Kalinichenko SG, Matveeva NYu. Kharakteristika neyrotrofinov i ikh lokalizatsiya v neokortekse krys pri ostroy eksperimental'noy ishemii [Characterization of neurotrophins and their localization in the neocortex of rats with acute experimental ischemia]. Journal of New Medical Technologies, eEdition. 2018[cited 2017 Jul ll];4[about 7 p.]. Russian. Available from: http://www.medtsu.tula.ru/ VNMT/Bulletin/E2018-4/3-ll.pdf. DOI: 10.24411/2075-4094-2018-16130.
10. Костив P.E., Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю., Костив Е.П., Пузь А.В. Остеогенерирующие свойства кальций-фосфатного покрытия на сплаве титана TI-6AL-4V in vivo. В сборнике: Современные проблемы развития фундаментальных и прикладных наук. Материалы I Международной научно-практической конференции, 2016. С. 3336 / Kostiv RE, Kalinichenko SG, Matveeva NYu, Kostiv EP, Puz' AV. Osteogeneriruyushchie svoystva kal'tsiy-fosfatnogo pokrytiya na splave titana TI-6AL-4V in vivo [Osteogenetic properties of calcium phosphate coating on titanium TI-6AL-4V in vivo]. V sbornike: Sovremennye problemy razvitiya fundamental'nykh i prikladnykh nauk. Materialy I Mezhdunarodnoy nauchno-prakticheskoy konferentsii. 2016; Russian.
11. Костив P.E., Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю. Трофические факторы роста костной ткани, их морфогенетическая характеристика и клиническое значение // Тихоокеанский медицинский журнал. 2017. № 1. С. 10-16 / Kostiv RE, Kalinichenko SG, Matveeva NYu. Troficheskie faktory rosta kostnoy tkani, ikh morfogeneticheskaya kharakteristika i klinicheskoe znachenie [Trophic factors of bone growth, their morphogenetic characterization and clinical signifi]. Tikhookeanskiy meditsinskiy zhurnal. 2017; 1:10-6. Russian.
12. Матвеева Н.Ю., Костив P.E., Калиниченко С.Г., Пузь А.В., Плехова Н.Г. Динамика регенерации перелома бедренной кости крыс с применением титанового имплантата с поверхностно активным покрытием // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015. № 10-5. С. 849-853 / Matveeva NYu, Kostiv RE, Kalinichenko SG, Puz' AV, Plekhova NG. Dinamika regeneratsii pereloma bedrennoy kosti krys s primeneniem titanovogo implantata s poverkhnostno aktivnym pokrytiem [Dynamics of regeneration of a broken hipbone of rats with the use of the titanium implant with the active surface cover]. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykhissledovaniy. 2015;10-5:849-53. Russian.
13. Павлова Т.В., Павлова Л.А., Нестеров А.В., Колесников Д.А., Щёголев А.И. Сравнительная характеристика костей черепа при имплантации биокомпозитов титана, в структуре покрытия содержащих морфогенетический белок ВМР-2 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014. Т. 158, № 8. С. 246-249 / Pavlova TV, Pavlova LA, Nesterov AV, Kolesnikov DA, Shchegolev AI. Sravnitel'naya kharakteristika kostey cherepa pri implantatsii biokompozitov titana, v strukture pokrytiya soderzhashchikh morfogeneticheskiy belok BMP-2 [Comparative characteristics of skull bones during implantation of titanium biocomposites in the coating structure containing the BMP - 2 morphogenetic protein]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2014;158(8):246-9. Russian.
14. Плехова Н.Г., Ляпун И.Н., Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю., Костив Р.Е., Гнеденков С.В., Синебрюхов С.Л., Пузь А.В. Влияние биоинертных и биорезорбируемых металлических им-плантатов на экспрессию мембранных рецепторов дендритных
клеток // Современные проблемы науки и образования. 2015. № 5. С. 181-184/Plekhova NG, Lyapun IN, Kalinichenko SG, Matveeva NYu, Kostiv RE, Gnedenkov SV, Sinebryukhov SL, Puz' AV. Vliyanie bioinertnykh i biorezorbiruemykh metallicheskikh implantatov na ekspressiyu membrannykh retseptorov dendritnykh kletok [The effects of bio inertness and resorbable metal implants on the expression of membrane receptors dendritic cells]. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2015;5:181-4. Russian.
15. Aravamudhan A., Ramos D.M., Nip J., Subramanian A., James R., Harmon M.D., Yu X., Kumbar S.G. Osteoinductive small molecules: growth factor alternatives for bone tissue engineering // Cur. Pharm. Des. 2013. N. 19. P. 3420-3428 / Aravamudhan A, Ramos DM, Nip J, Subramanian A, James R, Harmon MD, Yu X, Kumbar SG. Osteoinductive small molecules: growth factor alternatives for bone tissue engineering. Cur. Pharm. Des. 2013;19:3420-8.
16. Chen G., Deng C., Li Y.P. TGF-p and BMP Signaling in osteoblast differentiation and bone healing // Int. J. Biol. Sci. 2012. Vol. 8. P. 272-288 / Chen G, Deng C, Li YP. TGF-p and BMP Signaling in osteoblast differentiation and bone healing. Int. J. Biol. Sci. 2012 ;8:272-88.
17. Dubikov A.I., Kalinichenko S.G. Small molecules regulating apoptosis in the synovium in rheumatoid arthritis // Scand J. Rheumatol. 2010. Vol. 39, N. 5. P. 368-372 / Dubikov AI, Kalinichenko SG. Small molecules regulating apoptosis in the synovium in rheumatoid arthritis. Scand J. Rheumatol. 2010;39(5):368-72.
18. Fassbender M., Minkwitz S., Strobel C. Stimulation of bone healing by sustained BMP-2 delivery // Int. J. Mol. Sci. 2014. Vol. 15. P. 8539-8552 / Fassbender M, Minkwitz S, Strobel C. Stimulation of bone healing by sustained BMP-2 delivery. Int. J. Mol. Sci. 2014;15:8539-52.
19. Jain A.P., Pundir S., Sharma A. Bone morphogenetic proteins: the anomalous molecules // Journal of Indian Society of Periodon-tology. 2013. Vol. 17, N. 5. P. 583-586 / Jain AP, Pundir S, Sharma A. Bone morphogenetic proteins: the anomalous molecules. Journal of Indian Society of Periodontology. 2013;17(5):583-6.
20. Kalinichenko S.G., Matveeva N.Y., Kostiv R.E., Edranov S.S. The topography and proliferative activity of cells immunoreactive to various growth factors in rat femoral bone tissues after experimental fracture and implantation of titanium implants with bioactive biodegradable coatings // Biomed Mater Eng. 2019. Vol. 30, N. 1. P. 85-95. DOI: 10.3233/BME-181035 / Kalinichenko SG, Matveeva NY, Kostiv RE, Edranov SS. The topography and proliferative activity of cells immunoreactive to various growth factors in rat femoral bone tissues after experimental fracture and implantation of titanium implants with bioactive biodegradable coatings. Biomed Mater Eng. 2019;30(l):85-95. DOI: 10.3233/BME-181035.
21. Kilian K.A., Bugarija В., Lahn B.T., Mrksich M. Geometric cues for directing the differentiation of mesenchymal stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010. Vol. 107. P. 4872-4877 /Kilian KA, Bugarija B, Lahn ВТ, Mrksich M. Geometric cues for directing the differentiation of mesenchymal stem cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010;107:4872-7.
22. Lee S., Shin H. Matrices and scaffolds for delivery of bioactive molecules in bone and cartilage tissue engineering // Adv. Drug Deliv. Rev. 2007. Vol. 59. P. 339-359 / Lee S, Shin H. Matrices and scaffolds for delivery of bioactive molecules in bone and cartilage tissue engineering. Adv. Drug Deliv. Rev. 2007;59:339-59.
23. Lo K.W., Kan H.M., Ashe K.M., Laurencin C.T. The small molecule РКА-specific cyclic AMP analogue as an inducer of osteoblast-like cells differentiation and mineralization // J. Tissue Eng. Regen. Med. 2012. N. 6. P. 40-48 / Lo KW, Kan HM, Ashe KM, Laurencin CT. The small molecule РКА-specific cyclic AMP analogue as an inducer of oste-oblast-like cells differentiation and mineralization. J. Tissue Eng. Regen. Med. 2012;6:40-8.
24. Marsell R., Einhorn T.A. The biology of fracture healing // Injury. 2011. Vol. 42, N. 6. P. 551-555 / Marsell R, Einhorn ТА. The biology of fracture healing. Injury. 2011;42(6):551-5.
25. Place E.S., Evans N.D., Stevens M.M. Complexity in biomaterials for tissue engineering // Na.t Mater. 2009. N. 8. P. 457-470 / Place ES, Evans ND, Stevens MM. Complexity in biomaterials for tissue engineering. Na.t Mater. 2009;8:457-70.
26. Yu Y.Y., Lieu S., Lu C., Colnot C. BMP 2 stimulates endochondral ossification by regulating periostal cell fate during bone repair // Bone. 2010. Vol. 47, No. 1. P. 65-73 / Yu YY, Lieu S, Lu C, Colnot C. BMP 2 stimulates endochondral ossification by regulating periostal cell fate during bone repair. Bone. 2010;47(l):65-73.
Библиографическая ссылка:
Костив P.E. Остеоиндуктивные молекулы и их значение в репаративном остеогенезе при экспериментальном переломе (обзор литературы)//Вестник новых медицинских технологий. 2020. №3. С. 84-87. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16705.
Bibliographic reference:
Kostiv RE. Osteoinduktivnye molekuly i ikh znachenie v reparativnom osteogeneze pri eksperimental'nom perelome (obzor literatury) [Osteoinductive molecules and their significance in reparative osteogenesis in experimental fracture]. Journal of New Medical Technologies. 2020;3:84-87. DOI: 10.24411/1609-2163-2020-16705. Russian.
