CC BY
150
REVIEWS
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018
Киселевский М.В.1-2, Анисимова Н.Ю.1-2, Мартыненко Н.С.2-3, Ситдикова С.М.1, Добаткин СВ23, Караулов А.В.4, Эстрин Ю.З.5
ОСТЕОИММУНОЛОГИЯ И БИОСОВМЕСТМОСТЬ КОСТНЫХ ИМПЛАНТАТОВ
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва;
2 Институт металлургии и материаловедения им. А.А. Байкова РАН, 119334, Россия, Москва;
3 Лаборатория гибридных наноструктурных материалов Национального исследовательского технологического университета «МИСиС», , 119049, Россия, Москва;
4 ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), 119991, Москва, Россия;
5 Университет им. Монаша, Департамент материаловедения, Мельбурн, 3800, Виктория, Австралия
Кость - это активная ткань, которая подвергается непрерывному физиологическому ремоделированию и способна к восстановлению своих дефектов. Однако в ряде случаев для восстановления целостности и функции костей необходимо применение имплантатов и крепежных устройств. Одной из важных и до конца не решенных проблем современной ортопедии является развитие местных воспалительных реакций в ответ на имплантацию инородного материала, при этом иммунная система является одним из важных регуляторов процессов толерантности и отторжения биоимплантов. Разработка и использование новых материалов для ортопедии направлены на создание нового поколения костных биоимплантов, обладающих высокой биосовместимостью и способных замещаться новообразованной костной тканью. К таким перспективным материалам относятся сплавы магния, обладающие в отличие от титановых аналогов сходными механическими свойствами по сравнению с костной тканью и способные к биодеградации в биологических средах организма. Однако важной и нерешенной проблемой в настоящее время является взаимодействие продуктов биокоррозии магниевых сплавов с иммунной системой реципиента. В этой связи важное значение имеет понимание иммунологических механизмов, участвующих в регуляции репаративных процессов и реакций отторжения имплантата. Поиск литературы проведен по базам данных Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, РИНЦ и другим.
Ключевые слова: биоимплантаты; сплавы магния; иммунологические механизмы; остеоиммунология; костные дефекты; обзор.
Для цитирования: Киселевский М.В., Анисимова Н.Ю., Мартыненко Н.С., Ситдикова С.М., Добаткин С.В., Караулов А.В., Эстрин Ю.З. Остеоиммунология и биосовместмость костных имплантатов Иммунология. 2018; 39(5-6): 305-311. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-305-311
Kisеlevsky M.V.1, Anisimova N.Yu. 2, Martynenko N.S.2 3, Sitdikova S.M.1, Dobatkin S.V.2,3, Karaulov A.V4., Estrin Yu.Z.5 OSTEO IMMUNOLOGY AND BIOCJMPATIBILITY OF BONE IMPLANTS
1 "N. N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology" of the Health Ministry of Russia, 115478, Moscow, Russia;
2 National University of Science and Technology "MISIS", 119334, Moscow, Russia;
3A.A. Baikov Institute of Metallurgy and Materials Science of the RAS, 119049, Moscow, Russia;
4 Sechenov University, 119991, Moscow;
5 Department of Materials Science and Engineering, Monash University, 3800, Melbourne, Australia
Bone is an active tissue that undergoes continuous physiological remodeling and capable of restoring its defects. However, in cases to restore the integrity and functioning of bones, it is necessary to use implants and fastening devices. One of the important and unsolved problems of modern orthopedics is the development of local inflammatory reactions in response to the implantation of foreign material, while the immune system is one of the important regulators of the processes of tolerance and rejection of bioimplants. The development and use of new materials for orthopedics is creating a new generation of bone bioimplants that are highly biocompatible and capable replace newbone tissue. Such promising materials include magnesium alloys that, in contrast to titanium analogs, have similar mechanical properties compared to bone tissue and are capable to biodegradation in the body biological media. However, an important and unresolved phenomenon is the interaction of magnesium alloys biocorrosion with the immune system of the recipient. In this regard, it is important to understand the immunological mechanisms involved in the regulation of reparative and implant rejection processes. The literature search is conducted on the Scopus, Web of Science, MedLine, PubMed, RINS and other databases.
Keywords: bioimplants; magnesium alloys; immunological mechanisms; osteoimmunology; bone defects, review.
For citation: Kisеlevsky M.V., Anisimova N.Yu., Martynenko N.S., Sitdikova S.M., Dobatkin S.V., Karaulov A.V., Estrin Yu.Z. Osteo immunology and biocjmpatibility of bone implants. Immunologiya. 2018; 39(5-6): 305-311. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2018-39-5-6-305-311
For correspondence: KisеlevskyM.V., Dr. Med., prof., chief of the laboratory of Cell immunity, N.N. Blokhin NMRCO, Moscow, E-mail: [email protected]
Для корреспонденции: Киселевский Михаил Валентинович, д-р мед. наук, профессор, зав. лаб. клеточного иммунитета ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», E-mail: [email protected]
ОБЗОРЫ
Information about authors:
Kiselevsky M.V. orcid 0000-0002-0132-167X Anisimova N.Yu., orcid 0000-0002-4370-6578 Martynenko N.S., Researcher ID: I-5476-2015 Sitdikova S.M., orcid 0000-0002-2840-1186 Dobatkin S.V., Researcher ID: A-6036-2014 Karaulov A.V., orcid 0000-0002-1930-5424. Estrin Yu.Z., Researcher ID: C-8105-2016
conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgments. The study was conducted with the financial support of the RPF grant 18-45-06010.
Received 28.10.18 Accepted 16.11.18
введение
Стимулирование регенерации кости является центральной целью ортопедической и травматологической хирургии. Несмотря на то, что замещение дефектов кости искусственными материалами и ткане-инженерными конструкциями позволяет сохранить стабильность костей, интергация биоимплантатов с нативной костью и её последующее ремоделирование остаётся до конца не решённой проблемой. В настоящее время для замещения костной ткани и в качестве фиксирующих устройств используются в основном металлические биоматериалы, такие как нержавеющая сталь и титановые сплавы, обеспечивающие механическую стабильность и относительно удовлетворительную биосовместимость. Однако недостатки, связанные прежде всего с развитием хронического воспаления, чаще всего обусловленным иммунологической реакций на инородное тело, являются важной и до конца нерешенной проблемой клинической ортопедии [1].
взаимодействие металлических имплантатов с иммунной системой
Целью создания стоматологических и ортопедических имплантатов на основе металлических сплавов является достижение их полной интеграции с костью хозяина, наряду с минимизацией побочных эффектов по отношению к окружающей ткани. После имплантации в организм металлические конструкции могут индуцировать каскад событий, инициированных иммунными клетками вследствие их взаимодействия с поверхностью материала, что в значительной степени определяет судьбу биоматериала [2]. Во многих исследованиях основное внимание было уделено модификации поверхности материала, способствующей дифференцировке стволовых клеток в сторону остеобластов [3]. Однако прежде чем остеобласты смогут рекрутироваться в область имплантации и начать формировать кость должен быть нивелирован воспалительный ответ. Первоначальный ответ на имплантированный материал проявляется активацией иммунной системы, и ее выраженность и продолжительность влияют на интеграцию имплантата с нативной костью. Иммунные клетки в ответ на взаимодействие с поверхностью биоматериала выделяют факторы воспаления, что определяет клеточный состав микроокружения имплантата и направленность иммунного ответа на инородное тело. Персистирующая ло-
кальная активация иммунной системы может привести к хроническому воспалению, которое, в свою очередь, ведет к поражению здоровой ткани, окружающей им-плантат. С другой стороны, отсутствие воспалительного ответа на имплантацию также может негативно влиять на интеграцию материала с костью и создание новой ткани [4]. В частности, нейтрофилы, тромбоциты и макрофаги мигрируют из кровеносных сосудов в область раны и продуцируют ростовые факторы, хемокины и цитокины, которые рекрутируют другие иммунные клетки и при нормальном заживлении раны, индуцируют фагоцитоз поврежденных клеток/ткани и стимулируют репаративный процесс. Макрофаги отвечают за первоначальный иммунный ответ, воспаление и поддержание тканевого гомеостаза. Способность поверхности материала влиять на направленность иммунного ответа хозяина на металлический имплантат в конечном итоге определяет процесс интеграции материала с костью. Как известно, существует два фенотипа макрофагов: классический провоспалительный М1 и альтернативный противовоспалительный М2. Активация макрофагов характеризуется профилем цитокинов и ростовых факторов, выделяемых клетками и их микроокружением. Активация М1 проявляется провоспалительным ответом, ответственным за быструю активацию иммунитета в ответ на микроорганизмы, характеризующуюся высокими уровнями продукции интерлейкина ^-ф, ^-6 и ТОТа. Активация М2, рассматриваемая как реакция заживления раны и ремоделирования ткани, сопровождается высвобождением противовоспалительных цитокинов ^-10, ^-4, ^-13 и TGF-p. Баланс между этими типами активаций макрофагов необходим для заживления травмы и интеграции биоматериалов [5]. Моноциты и макрофаги, которые скапливаются на поверхности имплантатов, формируя гигантские клетки отторжения - остеокласты играют ключевую роль в развитии реакции отторжения биоматериалов. Макрофаги, как известно, могут быть поляризованы в провоспали-тельный подтип (М1), экспрессирующий ^-6 и ТОТ-а. ТОТ-а и в свою очередь индуцируют дифференциров-ку остеокластов, способных разрушать костную ткань и стимулировать воспаление. Макрофаги могут регулировать деградацию биоматериалов путем секреции протеолитических ферментов, матричных металлопро-теиназ и фагоцитоз, а продукты биодеградации костных имплантатов могут стимулировать экспрессию макро-
фагами связанных с фагоцитозом рецепторов, таких как маннозный рецептор [6]. Материалы на основе магния имеют некоторые особенности из-за их биоразлагаемых свойств. Например, продукты коррозии магния могут оказывать антиостеокластную активность путем инги-бирования активации ядерного фактора кВ (ОТ-кВ) [7]. Однако в настоящее время существует мало сведений о влиянии металлических имплантатов, в том числе и сплавов на основе магния, на иммунные клетки и иммунологические механизмы отторжения металлических имплантатов и крепежных конструкций, и эта проблема нуждается в дальнейшем исследовании [8]. В последнее время сплавы магния привлекают большой интерес в качестве биоразлагаемых костных имплантатов из-за их хороших механических свойств и биосовместимости. Продукты биодеградации магния, включая гидроксид магния и газообразный водород, могут полностью абсорбироваться в организме человека или поглощаться макрофагами [9]. Однако важной и недостаточно изученной остается проблема влияния металлических биоматериалов не только на баланс остеокласт/остеобласт, но и на иммунологические реакции, опосредующие отторжение имплантата.
Иммунология костной ткани
Костная ткань, наряду с остеокластами, остеобластами и остеоцитами, включает в себя иммунокомпе-тентные клетки, такие как лимфоциты, макрофаги и мезенхимальные клетки, которые координируют го-меостаз кости и участвуют в процессе отторжения им-плантата. При этом следует отметить, что остеокласты могут рассматриваться как эффекторы иммунитета, так как являются типом многоядерных клеток, которые образуются при слиянии моноцитов/макрофагов при стимуляции макрофагальным колониестимулиру-ющим фактором (M-CSF) и рецепторным активатором лиганда ОТ-кВ (RANKL), экспрессируемых остеобластами и/или остеоцитами. Таким образом, в иммунологических реакциях костей важную роль играют не только эффекторы иммунитета, но и сами клетки костной ткани. Эта концепция предполагает, что остеобласты ответственны за рост костей, тогда как остеокласты вызывают резорбцию костной ткани посредством секреции ферментов, разрушающих костную матрицу, таких как катепсин К и матриксные металлопротеина-зы. Согласно новым результатам, рост или резорбция костей рассматривается как взаимодействие различных типов, в частности, иммунных клеток, которые регулируют метаболизм костей. Однако результаты последних исследований показывают, что влияние иммунной системы на метаболизм костей до последнего времени практически игнорировалось, хотя факторы, секретируемые макрофагами или лимфоцитами, активно влияют на рост или деградацию костей. Инфекции, воспалительные состояния и метастазы опухолей не только непосредственно влияют на костные клетки, но также оказывают косвенное влияние на иммунные клетки. Кроме того, клетки иммунной системы и костной ткани регулируются схожими факторами, такими как цитокины, хемокины и транскрипционные факто-
REVIEWS
ры [10]. Поэтому понимание роли иммунной системы в регенерации и развитии патологических процессов костной ткани представляется весьма важным для изучения механизмов взаимодействия нативной кости и имплантатов. Это направление является предметом исследования недавно сформировавшегося направления - остеиммунологии.
Термин «остеоиммунология» впервые был использован в 2000 году, когда Aaron J. и Choi Y. подчеркивали взаимосвязь между иммунной и костной системами, особенно наблюдаемыми при аутоиммунных и других воспалительных заболеваниях [11].
Остеоиммунология - это междисциплинарная область исследований, объединяющая существующие представления в остеологии (биологии кости) и иммунологии. Наблюдение, которое внесло важный вклад в формирование остеоиммунологии в качестве самостоятельной области исследования, это потеря костной массы при различных воспалительных заболеваниях костей, в патогенезе которых важная роль принадлежит иммунным клеткам (лимфоциты, дендритные клетки, макрофаги и т. п.). Исследования в области остеоиммунологии рассматриваются как фундаментальная основа для поиска новых терапевтических средств для предупреждения потери костной массы при различных воспалительных состояниях. Основные достижения и открытия в этой междисциплинарной области привели к выявлению молекулярных механизмов, участвующих в регулятивном взаимодействии между иммунными клетками и клетками костной ткани [12]. Кроме арсенала взаимных сигнальных молекул, иммунные и костные клетки также имеют общий сайт происхождения -костный мозг. Из-за пространственной близости развивающихся этих типов клеток они влияют друг на друга не только после своего созревания и активации, но и на ранних этапах их дифференцировки. Taichman и Emerson описали важную роль остеобластов в формировании так называемых гемопоэтических ниш, а также в дифференцировке гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) в костном мозге [13]. С другой стороны, развитие клеток костной ткани поддерживается клетками иммунной системы. Например, макрофаги стимулируют остеобластогенез секрецией интерлейкина-18(1Ь-18) [14], а Т-клетки способны влиять на остеокластогенез посредством секреции различных биорегулятров, таких как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6, интерферон- у (INF-y) и IL-4 [15]. Физиологическое ремоделирование является необходимым процессом для поддержания прочности и целостности костей, в то время как дисбаланс этого процесса приводит к увеличению или уменьшению костной массы, последние часто вызваны воспалительными заболеваниями. Наиболее известным остеоимму-нологическим примером является опосредованная остеокластами резорбция костной ткани при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, сахарный диабет, системная красная волчанка, периодонтальные заболевания и хронические вирусные инфекции [16].
ОБЗОРЫ
воспаление и клетки костной ткани
В процессе любого воспаления клетки иммунной системы, такие как Т-клетки, В-клетки, макрофаги или дендритные клетки, активируются и продуцируют воспалительные цитокины, которые являются одними из самых важных медиаторов в остеоиммунологии. Многие из этих цитокинов стимулируют остеокласты, но также известны антиостеокластогенные цитокины. Активированные Т-клетки особенно являются основными стимуляторами остеокластогенеза за счет увеличения продукции так называемых костно-резорбирующих цитокинов, особенно TNF-a и RANKL. Следовательно, активированные Т-клетки, как предполагается, играют важную роль в остеопорозе [17]. Уже в 1980-х годах было установлено, что TNF-a и IL-1 являются мощными стимуляторами резорбции и ингибиторами формирования кости [18]. IL-6 также относится к «классическим» резорбирующим кости провоспалительным цитокинам и считается наиболее распространенным и эффективным цитокином в крови. В присутствии RANKL цитокины TNF-a, IL-6 и IL-1 могут приводить к выраженному усилению остеокластогенеза и ингиби-рованию активности остеобластов. TNF-a стимулирует развитие и функцию остеокластов непосредственно, а также косвенно, путем увеличения продукции M-CSF стромальными клетками костного мозга и снижением высвобождения OPG рецептора RANKL с помощью остеобластов соответственно. В целом, активация остеокластов посредством этих цитокинов приводит к системной, а при некоторых заболеваниях (пародонтоз, ревматоидный артрит) локальной резорбции костной ткани. IL-17 является еще одним примером провоспа-лительного цитокина, который путем усиления регуляции RANKL способствует резорбции кости [19].
Таким образом, чрезмерная продукция вышеупомянутых костно-резорбирующих цитокинов объясняет возникновение остеопороза при хронических воспалительных реакциях. Интересно, что эти цитокины также имеют патогенную значимость при первичных формах остеопороза (постменопаузальном и возрастном остеопорозе). У женщин в постменопаузе при переломах кости на фоне остеопороза увеличивается доля CD8+ клеток, которые экспрессируют TNF-a, по сравнению с молодыми женщинами [20, 21]. Старение сопровождается субклиническим провоспалитель-ным состоянием или системной хронической воспалительной реакцией пожилых, которое Franceschi C. назвал «воспламенением» [22]. Гиперпродукция про-воспалительных цитокинов иммунными клетками является одной из причин классических возрастных заболеваний пожилых, таких как атеросклероз, де-менция, саркопения, а также остеопороз [23].
Молекулярные механизмы регулирования ремоде-лирования кости
Образование и резорбция костей находятся под контролем различных местных и системных факторов. В регуляторной системе гомеостаза костей важная роль принадлежит биологически активным молекулам, таким как простагландины, лейкотриены и
гормоны. Простагландины и лейкотриены являются метаболитами арахидоновой кислоты и оказывают как стимулирующее, так и ингибирующее воздействие на костную ткань [24].
Простагландин E2 (PGE2), продуцируемый при участии циклооксигеназы 2 (COX2), является фактором, стимулирующим резорбцию кости. Недавно На. Н. и др. [25] продемонстрировали ингибирование остеокластогенеза главным образом за счет снижения продукции PGE2. Кроме того, было показано, что лейкотриен В4 усиливает остеокластогенез [ 26].
Паратиреоидный гормон (ПТГ) является одним из важнейших регуляторов гомеостаза ионов кальция. В ответ на низкий уровень кальция ПТГ секретирует-ся в кровоток и действует на почки, кости и кишечник для поддержания концентрации кальция в крови. В костях ПТГ усиливает продукцию IL-6 и RANKL остеобластами, тем самым облегчая дифференциров-ку, активацию и выживание остеокластов [27]. Вместе с тем, ПТГ способствуют резорбции кости, прежде всего, за счет высвобождению кальция. Гомеостаз костей в значительной мере поддерживается половыми гормонами. Так, эстрогены и андрогены усиливают образование и ингибируют резорбцию костной ткани [28]. Дефицит зстрогенов и тестостерона неизбежно приводит к увеличению скорости резорбции костной ткани, что повышает частоту перелома костей [29]. Кроме того, показано, что костно-защитный эффект эстрогена опосредуется трансформирующим фактором роста-Р (TGF-p), индуцирующим апоптоз остеокластов [30]. С другой стороны, как свидетельствуют недавно опубликованные данные, кость представляет собой плейотропный эндокринный орган, который выделяет по меньшей мере два гормона - FGF23 и остеокальцин, которые регулируют функцию почек и гомеостаз глюкозы [31].
Голь цитокинов в балансе костного оборота
Цитокины оказывают значительное влияние на образование остеобластов и остеокластов. Известно, что IL-1a, IL-1P, IL-6, IL-7 и TNF-a прямо или косвенно способствуют остеокластогенезу [32, 33], тогда как IFN-p, IFN -у, IL-3, IL-4, IL-10, IL-13 и IL-12 и в синергизме с IL-18 ингибируют образование остеокластов [34]. Было обнаружено, что TGF-P как индуцирует, так и подавляет остеокластогенез. Среди цитокинов, ингибирующих остеокластогенез, наибольшее внимание привлекают интерфероны. Так, IFN-y, цито-кин, продуцируемый активированными Т-клетками, сдерживает остеокластогенез посредством ингибиро-вания RANKL-сигналов путем подавления экспрессии транскрипционного фактора TRAF6 [35]. Вместе с тем, имеется информация о структуре продуцирования цитокинов остеобластами. Так, было показано, что IL-6 продуцируется стромальными клетками кости и остеобластами [36]. Большое внимание в остеологии уделено морфогенным белкам костей (BMP). Было показано, что BMP-6 и BMP-7 увеличивали остеогенную дифференцировку мезенхимальных мультипотентных стволовых клеток (MCK) in vitro, а
BMP-4 стимулировал остеогенез in vivo [37]. Наиболее мощным регулятором дифференцировки МСК в остеобласты является BMP-6 [38].
взаимодействие костных клеток с лимфоцитами
Существует общее мнение, что лимфоциты влияют на ремоделирование кости, оказывая влияние на остеокластогенез. Таким образом, предполагается, что Т-клетки ответственны за резорбцию кости, которая развивается при ряде патологических состояний, например системных вирусных инфекциях и хронических локальных заболеваниях костей и суставов, и воспалительное заболевание кишечника [39]. Что касается типа воздействия, которое Т-клетки оказывают на остеокластогенез, результаты экспериментов, полученные в опытах in vitro и in vivo, существенно различаются. То же самое характерно для разных субпопуляций лимфоцитов. Существующие данные, касающиеся влияния CD4+ и CD8+ лимфоцитов на остеокластогенез, весьма противоречивы. С одной стороны, данные литературы свидетельствуют об ингибирующем эффекте Т-клеток на остеокластоподобные клетки [40]. В другом исследовании было обнаружено, что покоящиеся Т-клетки отрицательно регулируют остеокластогенез путем продуцирования гранулоцитарно-моноцитарного коло-ниестимулирующего фактора (GM-CSF) и IFN-y CD4+ клетками, но не CD8+ T-лимфоцитами [41]. В условиях in vitro показано, что ингибиторный эффект лимфоцитов связан с подтипом CD8+ T-клеток и не зависит от IL-4 и TGF-p. Вместе с тем, продемонстрировано, что активированные Т-клетки способствуют остеокластоге-незу in vitro и in vivo [42].
^воловые и мультипотентные клетки в ремодели-ровании кости
Стволовые (мультимпотентные) клетки играют важную роль в гомеостазе костной ткани, поскольку кость постоянно реконструируется во взрослом возрасте. Процесс ремоделирования кости требует диф-ференцировки и активации двух типов клеток с противоположными функциями: остеокластов - клеток гемопоэтического происхождения, которые участвует в резорбции кости, и остеобластов - клеток мезен-химного происхождения. Две популяции стволовых клеток контролируют дифференцировку соответствующих клеток-предшественников в костном мозге: ге-мопоэтические стволовые клетки (ГСК) и МСК, которые продуцируют остеобласты, строму и хрящ [43].
ГСК расположены в костном мозге и ответственны за продукцию клеток крови. Их способность самообновляться и дифференцироваться в несколько типов клеток в значительной степени зависит от микроокружения. Эти клетки формируют общий миелоидный предшественник (ОМП), характеризующийся экспрессией FCyRl и маркера стволовых клеток CD34 [44]. В присутствии макрофагального колониестиму-лирующего фактора ОПМ могут дифференцироваться в костном мозге в монообласты, а затем в незрелые промоноциты CD13+/CD11b+ и зрелые моноциты CD11b+/CD14+RANK+ предшественники остеокла-
REVIEWS
стов, которые способны в последующем дифференцироваться в остеокласты в ответ на активацию RANKL [45]. Остеобласты играют решающую роль в поддержании стволовых клеток посредством интимного контакта между клетками при участии интегринов [46]. Используя модель химерной мыши, Kronenberg Н.М. [47] идентифицировал покоящуюся и антиапоптоти-ческую субпопуляцию ГСК, прилипающую к остеобластам, кадгерином и интергрином.
Мезенхимальные стволовые (мультипотентные) клетки способны к дифференцировке в различные типы клеток, такие как адипоциты, хондроциты и остеобласты [48]. МСК играют ключевую роль в образовании, ремоделировании и обороте костной ткани. Существует два типа оссификации протекающих при участии МСК. Эндохондральная оссификация заключается в дифференцировке МСК в хондроциты, которые затем кальцинируются и реконструируются в костную ткань [49]. Остеобласты имеют важное значение при формировании кости, поддержании осси-фикации и восстановлении дефектов костной ткани [50]. Широкий спектр биоактивных молекул, секре-тируемых МСК, также способствует формированию оптимальной регенеративной микросреды [51].
МСК участвуют в регуляции иммунологических реакций, сопряженных с процессами ремоделирования костной ткани, и вызывают ингибирование пролиферации и продукции цитокинов антигенпрезентирую-щими клетками и Т-лимфоцитами [52]. МСК обладают мощными иммуномодулирующими свойствами, как правило, негативно влияющими на пролиферацию и дифференцировку различных иммунных клеток [53]. Механизмы иммуномодуляции МСК еще до конца не выяснены, однако установлено, что они реализуются клеточно-зависимыми механизмами и растворимыми факторами [54]. Иммунодепрессивный эффект МСК опосредует целый ряд медиаторов, включая трансформирующий фактор роста-pl (TGF-P1), проста-гландин E2 (PGE2), фактор роста гепатоцитов (HGF), индоламин-пиррол-2,3-диоксигеназу (IDO), оксид азота (NO) и и IL-10, продукция которых индуцируется про-воспалительными цитокинами IFN-y, TNF-a, IL-1, IL-ip. Межклеточные контакты также являются ключевым фактором, влияющим на иммуномодулирующие эффекты МСК. Посредством контакт-зависимых механизмов МСК контролируют активированные Т- клетки, снижая выживаемость и пролиферацию Т-клеток, а также увеличивают образование T-регуляторных лимфоцитов [55]. МСК регулируют как адаптивный, так и врожденный иммунитет посредством угнетения активации и пролиферации Т- и В-лимфоцитов, подавления созревания дендритных клеток, ингибирования пролиферации и цитотоксичности NK-клеток, а также способствуя образованию регуляторных Т-клеток [56].
Микробные антигены и костная ткань
Толл-подобные рецепторы (TLR) - класс клеточных рецепторов, распознающих консервативные структуры микроорганизмов и активирующий клеточный иммунный ответ. TLR наиболее выражены на антигенпрезен-
ОБЗОРЫ
тирующих клетках (АПК), таких как дендритные клетки (ДК), макрофаги и В-клетки, но некоторые члены этого семейства экспрессируются в клетках разнообразных тканей. Взаимодействие микробных молекул с этими рецепторами приводит к продукции иммунными клетками провоспалительных цитокинов в процессе формирования адаптивного иммунного ответа [57]. Поскольку макрофаги и ДК имеют общий предшественник с остеокластами (ОК), не удивительно, что лиганды TLR влияют на баланс костного оборота. [58]. Различные TLR (включая TLR4), экспрессируемые на предшественниках ОК ингибируют остеокластогенез. Данные о том, что микробные продукты ингибиру-ют дифференцировку ОК через TLR неоднозначны, потому что бактериальная инфекция может вызвать воспалительные заболевания костей и стимулировать резорбцию костной ткани. К тому же бактериальный липополисахарид может быть мощным стимулятором потери костной массы, вызывая увеличение количества ОК. Также обнаружено, что экспрессия TLR прекурсорами ОК приводит к продукции провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, в ответ на различные TLR-лиганды. Прекурсоры ОК, обработанные лигандами TLR, сохраняют высокий уровень фагоцитарной активности, который с одной стороны является основным механизмом противомикробной защиты, а с другой - участвует в процессе резорбции костной ткани. Следовательно, результат стимуляции TLR прекурсоров ОК проявляется усилением иммунных реакций, в том числе, продукцией цитокинов клетками-предшественниками ОК. То есть взаимодействие микробных продуктов с TLR на предшественниках ОК позволяет рассматривать эти клетки как часть провос-палительной системы [59]. Недавно было высказано предположение, что микробиота кишечника (КМ) может влиять на костную ткань посредством модуляции иммунной системы [60]. Было показано, что мыши со стерильным кишечником имели незрелую иммунную систему слизистой кишечника и уменьшенное количество Т-хелперных клеток в селезенке, что говорит о том, что кишечная микрофлора ответственна за правильное развитие системного иммунитета [61]. Масса и плотность костей у мышей без микробов повышена из-за снижения процессов резорбции кости, без изменения формирования костной ткани. У этих животных снижается образование ОК из-за уменьшения количества Т-клеток, а также провоспалительных и проостео-кластогенных цитокинов, таких как IL-6 и TNFa. Эти наблюдения позволили предположить, что влияние на костный оборот опосредуется за счет модуляции иммунной системы МК [62]. Основываясь на экспериментальных данных, было высказано предположение, что неблагоприятный состав МК может усиливать воспалительную реакцию и, следовательно, способствует потере костной ткани. Другая гипотеза постулирует способность МК влиять на поглощение кальция костной тканью [63].
Улучшение интеграции и роста тканей на границе кости и металлических ортопедических имплантатов является основным направлением исследований био-
материалов последних лет. Разработка и использование новых материалов для ортопедии направлены на создание нового поколения костных биоимплантов, обладающих высокой биосовместимостью, и способных замещаться новообразованной костной тканью. К таким перспективным материалам относятся сплавы магния, обладающие, в отличие от титановых аналогов, сходными механическими свойствами по сравнению с костной тканью и способные к биодеградации в биологических средах организма. Однако важной и нерешенной проблемой в настоящее время является взаимодействие продуктов биокоррозии магниевых сплавов с иммунной системой реципиента. В этой связи важное значение имеет понимание иммунологических механизмов, участвующих в регуляции репаративных процессов и реакций отторжения им-плантата.
Финансирование. Исследование проведено при финансовой поддержке гранта РНФ 18-45-06010.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Niinomi M., Nakai M., Hieda J. Development of new metallic alloys for biomedical applications. Acta biomaterialia. 2012; 8: 3888-903
2. Mavrogenis A.F., Dimitriou R., Parvizi J., Babis G.C. Biology of implant osseointegration. J. Musculoskelet Neuronal Interact. 2009; 9: 61-71.
3. Olivares-Navarrete R., Hyzy S.L., Gittens R.A., Schneider J.M., Haith-cock D.A., Ullrich P.F., et al. Rough titanium alloys regulate osteoblast production of angiogenic factors. Spine J. 2013; 13: 1563-70.
4. Franz S., Rammelt S., Scharnweber D., Simon J.C. Immune responses to implants - a review of the implications for the design of immunomodulatory biomaterials. Biomaterials. 2011; 32: 6692-709.
5. Hotchkiss K.M., Reddy G.B., Hyzy S.L., Schwartz Z., Boyan B.D., Olivares-Navarrete R. Titanium surface characteristics, including topography and wettability, alter macrophage activation. Acta Biomater. 2016; 31: 425-34.
6. Gordon S. Phagocytosis: An Immunobiologic Process. Immunity. 2016; 44(3): 463-75.
7. Peng M., Wang Y., Qiang L., Xu Y., Li C., Li T., et al. Interleukin-35 Inhibits TNF-a-Induced Osteoclastogenesis and Promotes Apoptosis via Shifting the Activation From TNF Receptor-Associated Death Domain (TRADD)-TRAF2 to TRADD-Fas-Associated Death Domain by JAK1/STAT1. Front Immunol. 2018; 16(9): 1417.
8. Zhai Z., Qu X., Li H., Yang K., Wan P., Tan L., et al. The effect of metallic magnesium degradation products on osteoclast-induced osteolysis and attenuation ofNF-kappaB and NFATc1 signaling. Biomaterials. 2014; 35: 6299-310.
9. Ayuk J., Gittoes N.J. Contemporary view of the clinical relevance of magnesium homeostasis. Ann. Clin. Biochem. 2014; 51(Pt 2): 179-88.
10. Kim J.Y., Min J.Y., Baek J.M., Ahn S.J., Jun H.Y., Yoon K.H., et al. CTRP3 acts as a negative regulator of osteoclastogenesis through AMPK-c-Fos-NFATc1 signaling in vitro and RANKL-induced calva-rial bone destruction in vivo. Bone. 2015; 79: 242-51. doi: 10.1016/j. bone.2015.06.011. 21.
11. Suda T., Shima N., Higashio K. Merger of bone biology and immunology. Tanpakushitsu KakusanKoso. 2002; 47: 1837-43.
12. Limmer A., Wirtz D.C. Osteoimmunology: Influence of the Immune System on Bone Regeneration and Consumption. Z. Orthop Unfall. 2017; 155: 273-80.
13. Jung Y., Wang J., Havens A., Sun Y., Wang J., Jin T., Taichman R.S. Cell-to-cell contact is critical for the survival of hematopoietic progenitor cells on osteoblasts. Cytokine. 2005; 32: 155-62.
14. Cornish J., Gillespie M.T., Callon K.E., Horwood N.J., Moseley J.M., Reid I.R. Interleukin-18 is a novel mitogen of osteogenic and chondrogenic cells. Endocrinology. 2005; 144: 1194-201.
15. Liu H., Luo T., Tan J., Li M., Guo J. Osteoimmunology' Offers New Perspectives for the Treatment of Pathological Bone Loss. Curr Pharm. Des. 2017; 41: 6272-78.
16. Varghese S. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in bone:
an overview of regulation and functions. Front Biosci. 2006; 11: 2949-66.
17. D'Amelio P., Grimaldi A., Di Bella S., Brianza S.Z., Cristofaro M.A., Tamone C., et al. Estrogen deficiency increases osteoclasto-genesis up-regulating T cells activity: a key mechanism in osteoporosis. Bone. 2008; 43: 92-100.
18. Kobayashi K., Takahashi N., Jimi E., Udagawa N., Takami M., Kotake S., et al. Tumor necrosis factor alpha stimulates osteoclast differentiation by a mechanism independent of the ODF/RANKL-RANK interaction. J. Exp. Med. 2000; 191: 275-86.
19. Sato K., Suematsu A., Okamoto K., Yamaguchi A., Morishita Y., Ka-dono Y., et al. Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction. J. Exp. Med. 2006; 203: 2673-82.
20. Pietschmann P., Grisar J., Thien R., Willheim M., Kerschan-Schindl K., Preisinger E., Peterlik M. Immune phenotype and intracellular cytokine production of peripheral blood mononuclear cells from postmenopausal patients with osteoporotic fractures. Exp. Gerontol. 2001; 36: 1749-59.
21. Hustmyer F.G., Walker E., Yu X.P., Girasole G., Sakagami Y., Peacock M., Manolagas S.C.J. Cytokine production and surface antigen expression by peripheral blood mononuclear cells in postmenopausal osteoporosis. Bone Miner Res. 1993; 8: 51-9.
22. Franceschi C., Bonafe M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Otta-viani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann NY Acad. Sci. 2000; 908: 244-54.
23. Pietschmann P., Rauner M., Sipos W., Kerschan-Schindl K. Osteoporosis: an age-related and gender-specific disease - a mini-review. Gerontology. 2009; 55: 3-12.
24. Pilbeam C.C., Harrison J.R., Raisz L.G. Prostaglandins and bone metabolism; in Bilezikian J.P., Raisz L.G., Rodan G.A. (eds): Principles of Bone Biology. San Diego: Academic Press; 2002: 979-94.
25. Ha H., Lee J.H., Kim H.N., Kim H.M., Kwak H.B., Lee S., et al. Al-pha-Lipoic acid inhibits inflammatory bone resorption by suppressing prostaglandin E2 synthesis. J. Immunol. 2006; 176: 111-17.
26. Matsuzaki K., Udagawa N., Takahashi N., Yamaguchi K., Yasuda H., Shima N., et al. Osteoclast differentiation factor (ODF) induces osteoclast-like cell formation in human peripheral blood mononu-clear cell cultures. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 246: 199-204.
27. Stejskal D., Bartek J., Pastorkova R., Ruzicka V., Oral I., Horalik D. Biomed Osteoprotegerin, RANK, RANKL. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc. Czech. Repub. 2001; 145: 61-4.
28. Leder B., LeBlanc K., Schoenfeld D., Eastell R., Finkelstein J. Differential effects of androgens and estrogens on bone turnover in normal men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88: 204-10.
29. Jilka R.L., Weinstein R.S., Bellido T., Parfitt A.M., Manolagas S.C. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation by growth factors and cytokine. J. Bone Miner Res. 1998; 13: 793-802.
30. Karsdal M.A., Hjorth P., Henriksen K., Kirkegaard T., Nielsen K.L., Lou H., et al. Transforming growth factor-beta controls human os-teoclastogenesis through the p38 MAPK and regulation of RANK expression. J. Biol. Chem. 2003; 278: 44975-87.
31. Mosialou I., Shikhel S., Liu J.M., Maurizi A., Luo N., He Z., et al. MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2. Nature. 2017; 543: 385-90.
32. Toraldo G., Roggia C., Qian W.P., Pacifici R., Weitzmann M.N. IL-7 induces bone loss in vivo by induction of receptor activator of nuclear factor k B ligand and tumor necrosis factor a from T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003; 100: 125-30.
33. Khapli S.M., Mangashetti L.S., Yogesha S.D., Wani M.R. IL-3 acts directly on osteoclast precursors and irreversibly inhibits receptor activator of NF-kappa B ligand-induced osteoclast differentiation by diverting the cells to macrophage lineage. J. Immunol. 2003; 171: 142-51.
34. Fox S.W., Chambers T.J. Commun. Interferon-gamma directly inhibits TRANCE-induced osteoclastogenesis. Biochem. Biophys. Res. 2000; 276: 868-72.
35. Walsh M.C., Choi Y. Biology of the RANKL-RANK-OPG system in immunity, bone, and beyond. Front. Immunol. 2014; 5: 511.
36. Bordin L., Priante G., Musacchio E., Giunco S., Tibaldi E., Clari G., Baggio B. Arachidonic acid-induced IL-6 expression is mediated by PKC a activation in osteoblastic cells. Biochemistry. 2003; 42: 4485-91.
37. Yates K.E., Troulis M.J., Kaban L.B., Glowacki J. IGF-1, TGF-P, and BMP-4 are expressed during distraction osteogenesis of the pig mandible. Int J. OralMaxillofac. Surg. 2002; 31: 173-8.
38. Friedman M.S., Long M.W., Hankenson K.D. Osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells is regulated by bone mor-
REVIEWS
phogenetic protein-6. J. Cell Biochem. 2006; 98: 538-54.
39. Soysa N.S., Alles N., Aoki K., Ohya K. Osteoclast formation and differentiation: an overview. J. Med. Dent. Sci. 2012; 59: 65-74.
40. Grcevif D., Sun-Kyeong L., Marusif A., Lorenzo J.A. Depletion of CD4 and CD8 T lymphocytes in mice in vivo enhances 1,25-di-hydroxyvitamin D3-stimulated osteoclast-like cell formation in vitro by a mechanism that is dependent on prostaglandin synthesis. J. Immunol. 2000; 165: 4231-38.
41. Shinoda K., Sugiyama E., Taki H., Harada S., Mino T., Maruyama M., Kobayashi M. Resting T cells negatively regulate osteoclast generation from peripheral blood monocytes. Bone. 2003; 33: 711-20.
42. Rauner M., Sipos W., Pietschmann P. Osteoimmunology. Int Arch. Allergy Immunol. 2007; 143: 31-48.
43. Fierro F.A., Nolta J., Adamopoulos I.E. Concise Review: Stem Cells in Osteoimmunology. Stem. Cells. 2017; 35(6): 1461-67. doi: 10.1002/stem.2625.
44. Akashi K., Traver D., Miyamoto T. Weissman I.L. A clonogenic common myeloid progenitor that gives rise to all myeloid lineages. Nature. 2000; 404: 193-97.
45. Bain B.J. What is a promonocyte? Am. J. Hematol. 2013; 88: 919.
46. Calvi L.M., Bromberg O., Rhee Y., Weber J.M., Smith J.N., Basil M.J., et al. Osteoblastic expansion induced by parathyroid hormone receptor signaling in murine osteocytes is not sufficient to increase hematopoietic stem cells. Blood. 2012; 119: 2489-99.
47. Kronenberg H.M. PTH signaling and hematopoiesis. 1st Int Conf Osteoimmunology, 2006, A15.
48. Baghaei K., Hashemi S.M., Tokhanbigli S., Asadi R.A., Assadzadeh-Aghdaei H., Sharifian A., Zali M.R. Isolation, differentiation, and characterization of mesenchymal stem cells from human bone marrow. Gastroenterol. Hepatol. Bed. Bench. 2017; 10: 208-13.
49. Dimitriou R., Tsiridis E., Giannoudis P.V. Current concepts of molecular aspects of bone healing. Injury. 2005; 36: 1392-404.
50. Tosounidis T., Kontakis G., Nikolaou V., Papathanassopoulos A., Giannoudis P.V. Fracture healing and bone repair: an update. Trauma. 2009; 11: 145-56.
51. Caplan A.I. Adult mesenchymal stem cells for tissue engineering versus regenerative medicine. J. Cell Physiol. 2007; 213: 41-7.
52. Liu W.H., Liu J.J., Wu, J., Zhang L.L., Liu F., Yin, L., Zhang M.M., and Yu B. Novel mechanism of inhibition of dendritic cells maturation by mesenchymal stem cells via interleukin10 and the JAK1/ STAT3 signaling pathway. PLoS One. 2013; 8: e55487.
53. Luk F., Carreras-Planella L., Korevaar S.S. Inflammatory Conditions Dictate the Effect of Mesenchymal Stem or Stromal Cells on B Cell Function. Front. Immunol. 2017; 8: 1042.
54. Yagi H., Soto-Gutierrez A., Parekkadan B., Kitagawa Y., Tompkins R.G., Kobayashi N. Mesenchymal stem cells: Mechanisms of immunomodulation and homing. Cell Transplant. 2010; 19: 667-79.
55. Raicevic G., Najar M., Najimi M.E., Taghdouini A., van Grunsven L.A., Sokal E. Influence of inflammation on the immunological profile of adult-derived human liver mesenchymal stromal cells and stellate cells. Cytotherapy. 2015; 17: 174-218.
56. Zimmermann J.A., Hettiaratchi M.H., McDevitt T.C.. Enhanced Im-munosuppression of T Cells by Sustained Presentation of Bioactive Interferon-y Within Three-Dimensional Mesenchymal Stem Cell Constructs. Stem. Cells Transl. Med. 2017; 6(1): 223-37.
57. Takeda K., Akira S.. TLR signaling pathways. Semin. Immunol. 2004; 16: 3-9.
58. Elshabrawy H.A., Essani A.E., Szekanecz Z., Fox D.A., Shahrara S. TLRs, future potential therapeutic targets for RA. Autoimmun Rev. 2017;16:103-13.
59. Nishimura K., Shindo S., Movila A., Kayal R., Abdullah A., Savitri I.J., et al. TRAP-positive osteoclast precursors mediate ROS/NO-de-pendent bactericidal activity via TLR4. Free Radic Biol. Med. 2016; 97: 330-41.
60. Ohlsson C., Sjögren K. Effects of the gut microbiota on bone mass. Trends Endocrinol Metab. 2015;26:69-74.
61. Peterson C.T., Sharma V., Elmen L., Peterson S.N. Immune homeostasis, dysbiosis and therapeutic modulation of the gut microbiota. Clin. Exp. Immunol. 2015; 179:363-77.
62. Weaver C.M., Martin B.R., Nakatsu C.H., Armstrong A.P., Clavijo A., McCabe L.D., et al. Galactooligosaccharides improve mineral absorption and bone properties in growing rats through gut fermentation. J. Agric. FoodChem. 2011; 59:6501-10.
63. Jones M.L, Martoni C.J., Prakash S. Oral supplementation with probiotic L. reuteri NCIMB 30242 increases mean circulating 25-hydroxyvitamin D: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98: 944-91.
Поступила 28.10.18 Принята в печать 16.11.18
