CC BY
35
УДК 616.98:575.22:577.152.3:548.33-053.4
0.€. Абатуров, ОСОБЛИВОСТ1 ПЕРЕБ1ГУ Р0ТАВ1РУСН01
Ю.Ю. Степанова, 1НФЕКЦН У Д1ТЕЙ 3 Р13НИМИ
О.М. Герасименко ГЕНОТИПАМИ ГЕНА ЛАКТАЗИ
ДЗ «Дтпропетровсъка медична академгя МОЗ Украти» кафедра факультетской педиатрии и медицинской генетики вул. Дзержинсъкого, 9, Дтпропетровськ, 49044, Украта SE «Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine» Department of Faculty of Pediatrics and medical genetics Dzerzhinsky str., 9, Dnepropetrovsk, 49044, Ukraine e-mail: alexabaturov@yandex.ru
Ключов! слова: dimuраннього вгку, pomaeipycna ЫфекцЫ, ген лактази Key words: infants, rotavirus infection, lactase gene
Реферат. Особенности течения ротавирусной инфекции у детей с разными генотипами гена лактазы. Абатуров А.Е., Степанова Ю.Ю., Герасименко О.Н. Целью исследования было изучение особенности течения ротавирусной инфекции у детей с различным генотипом гена лактазы LCT. Молекулярно-гене-тические исследования полиморфизма гена LCT13910 определяли методом полимеразной цепной реакции с электрофоретической детекцией в НИИ генетических и иммунных основ развития патологии и фарма-когенетики ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» г. Полтава. По результатам молекулярно-генетического исследования все дети были разделены на три группы: в первую группу вошли 45 детей с генотипом С/С-13910, во вторую - 22 ребенка с генотипом С/Т-13910, в третью - 3 ребенка с генотипом Т/Т-13910. Доказано, что у детей раннего возраста с ротавирусной инфекцией наиболее часто (63%) встречается генотип С/С-13910 гена LCT. Показано, что особенностями течения ротавирусной инфекции у детей с генотипом С/С-13910 гена LCT является менее тяжелая форма заболевания, которая в большинстве случаев протекает без лихорадки, с коротким по продолжительности синдромом рвоты, высокой частотой встречаемости респираторного синдрома, имеет более короткую продолжительность болезни. Особенностями течения ротавирусной инфекции у детей с генотипом С/Т-13910 гена LCT можно считать склонность к тяжелому течению с фебрильной лихорадкой, выраженной диареей, высокой частотой встречаемости выраженного ацетонемического синдрома и большую продолжительность заболевания.
Abstract. Peculiarities of rotavirus infection in children with different genotypes of the lactase gene. Abaturov A.E., Stepanova Y.Y., Gerasymenko O.N. The aim was to study the peculiarities of rotavirus infection in children with various genotypes of the lactase gene LCT. Molecular genetic studies of LCT13910 gene polymorphism by polymerase chain reaction with electrophoretic detection were determined in the Institute of Genetic and Immunological basis of pathology and pharmacogenetics of "Ukrainian Medical Stomatological Academy", Poltava. According to the results of molecular genetic studies, all children were divided into three groups: the first group included 45 children with genotype C/C-13910, the second - 22 children with genotype C/T-13910, the third - 3 children with genotype T/T-13910. It is proved that in infants with rotavirus, the most common (63%) is genotype C/C-13910 of LCT gene. It is shown that a less severe form of the disease, which in most cases occurs without fever, a less duration of vomiting syndrome, a high incidence of respiratory syndrome, a less duration of illness are the peculiarities of rotavirus infection in children with genotype C/C-13910 LCT gene. Tendency to severe course with febrile fever, severe diarrhea, a high frequency of occurrence of expressed ketone blood syndrome, longer duration of disease may be considered to be features of rotavirus infection course in children with genotype C/T-13910 LCT gene.
Лактоза (молочний цукор) - дисахарид, що складаеться з глюкози 1 галактози, на частку якого припадае 85% вщ загально! юлькосп вуглевод1в молока. Лактоза ¡шститься не тшьки в молощ, а й додаеться при приготувант шших продукпв харчування («прихована лактоза»). Джерелами приховано! лактози е хл1б 1 хл1бо-продукти (витчка, тктечка), кукурудзят 1 пшеничт плагавщ, супи швидкого приго-тування, чшси, маргарин, готов1 м'яст страви, за винятком кошерного м'яса, бшьшпсть приправ,
цукерок, сум1ш1 для приготування млинщв, бкквтв, печива та ш. [9]. У травному тракп лактаза виробляеться ентероцитами та бакте-р1ями нормально! кишково! амшолггично1 мшро-флори (переважно б1фщо- й лактобактери). Здат-тсть розщеплювати лактозу е важливою умовою виживання новонароджених вс1х ссавщв, за винятком морських лев1в. Приблизно 40% енер-гетично! потреби забезпечуеться лактозою. У середньому в людей активтсть лактази зни-жуеться з к1нця 1-го року життя. Протягом
перших 3-5 роив життя цей процес вщбуваеться найбшьш штенсивно, в тому числ1 до 24 м1сящв активтсть лактази обернено пропорцшна вшу. Надат зниження, як правило, вщбуваеться по-вшьтше або зовам припиняеться [8, 18]. Однак у китайщв 1 японщв зниження активност1 лактази вщзначаеться на 2-3 рощ життя, а в населения твноч1 Свропи до 18-20 роив [17]. Под1бну особливють ферментативно! активносп по-в'язують з еволюцшним значениям, яке полягало в знижент конкуренци за грудне молоко м1ж новонародженими та старшими дггьми. Водночас розвиток тваринництва надав можливкть вживання в 1жу молочних продукпв тваринного иоходження, що послужило додатковим дже-релом вггамшв 1 мшроелемент1в. Використо-вуючи модель генно-культурно! коеволюци (з1-ставлення археолопчних 1 генетичних даних), колектив автор1в на чол1 з Itan Уиуа1 дшшов висновку, що близько 7500 роив тому в регют м1ж центральними Балканами 1 центральною Свропою генетична толеранттсть до лактози вперше тддалася позитивнш селекци серед фермер1в, що займаються виготовленням молоч-но1 продукцп. Под1бт р1вт лактазно! персис-тенцп в бшьш твтчних широтах автори пояснили тдвищеною потребою у вггамш! Б, зважаючи на коротку триватсть свгглового дня [22]. Таким чином, у ход1 природного вщбору у певних груп населения земно! кут закршилася здаттсть до розщеплення лактози протягом усього життя.
Лактаза (повна назва - лактаза-флор1зш гщролаза, ЬРИ, Е.С. 3.2.1.108) е единим ферментом в оргатзм1 людини, який розщеплюе молочний цукор лактозу. Лактаза також мае: флоризин-гщролазну, глшозилцерамщазну 1 Р-галактозидазну активтсть, у зв'язку з чим вона бере участь у розщеплент гтколшдав. Лактаза е ферментом мембранного травления [8, 13]. Вщ-повщальними за синтез цього ензиму е енте-роцити тонкого кишечнику, стутнь диференщю-вання яких корелюе з р1внем транскрипцп гена лактази [20]. Сукуптсть мшроворсинок на по-верхт ентероци™ утворюе покреслену обля-м1вку з добре розвиненим глшокатксом. Лактаза, що розщеплюе дисахарид лактозу до двох мономер1в - глюкози 1 галактози, утримуеться гткокатксом у безпосереднш близькога вщ клггинно! мембрани еттелюци™ кишечнику, тдвищуючи тим самим ефективтсть всмокту-вання ктцевих продукпв розпаду [16].
Лактаза щггочково! облям1вки пор1вняно з шшими дисахаридазами розташована значно ближче до вершини ворсин, особливо в два-
надцятипалш кишщ. Цим зумовлено бшьш чаете виникнення вторинно! ЛН при пошкоджент слизово! будь-яко! етюлоги пор1вняно з дефь цитом тших фермент1в. Максимальна активтсть лактази вщзначена в дистальних вiддiлax tohkoï кишки [9]. Дитина грудного вшу отримуе надм1рну кшьюсть лактози, навггь у здорових дггей вона розщеплюеться не повтетю. Лактоза, яка не була розщеплена, надходить у товсту кишку i тшьки там ферментуеться повтетю, стаючи живильним середовищем для молочно-кислих бактерш. Зброджування лактози проходить з утворенням водню (H2), вуглекислого газу (CO2), метану (CH4), коротколанцюгових жирних кислот [3, 15].
Ген LCT, вщповщальний за синтез лактази, у людини представлений одтею котею, яка локатзуеться в довгому плеч1 друго! хромосоми 2q21.3. Вивчення вар1ацш ДНК-послщовносп, що кодують perioHH цього гена, не виявило кореляци з толеранттстю до лактози у дорослих. Подальш1 дослщження встановили, що р1вень транскрипцп гена лактази контролюеться роз-ташованим поруч cis регуляторним елементом MCM6 (minichromosome maintenance complex component 6) [21]. Незабаром були виявлен1 два ochobhî вар1анти пол1морф1зму енхансера MCM6, як1 повн1стю асоц1ювалися з 61ох1м1чно вериф1кованою непереносим1стю лактози. [12]. Один з них являе собою замшу цитозину на тим1дин у положены -13910, приблизно за 14 kb в1д локусу LCT, що сприяе збереженню продукцп лактази протягом життя. Точний моле-кулярний мехатзм збереження лактазно! актив-hoctî невщомий. Припускають, що такий пол1-морф1зм сприяе зв'язуванню фактор1в, що тд-силюють транскрипц1ю гена лактази, з регу-ляторно! областю 13000 до 14030 пар основ перед геном лактази. Другий пол1морф1зм картировано на 8 kb ближче до теломерно! дшянки хромосоми - в положент -22018; bîh характеризувався зам1ною гуатну на аден1н i меншою м1рою асоц1ювався з толерантн1стю до лактози у дорослих. Було продемонстровано, що генотип T-13910/A-22018 супроводжувався тд-вищеним р1внем транскрипцп' лактазно!' мРНК пор1вняно з генотипом лактазно! недостатност1 C-13910/G-22018 [17, 19]. Гетерозиготний ва-piaHT CT-13910 GA-22018 характеризуеться про-м1жним значениям лактазно!' активност1 у дорослих, що дозволяе припустити у них тд-вищений ризик втрати лактазно! активност1 при захворюваннях кишечнику або шших провокую-чих факторах. Оскшьки пол1морф1зм C/T-13910
продемонстрував бшьш виражену корелящю з лактазною недостаттстю у дорослих пор1вняно з G/A-22018, його визначення частше викорис-товують у кттчнш практищ. Розр1зняють три генотипи: С/С-13910, асоцшований 3i зниженням продукци лактази; C/T-13910, асоцшований з пом1рним збереженням продукци лактази; i T/T-13910, асоцшований з тривалим збереженням продукци лактази. У дорослих пащент1в з генотипом T/T-13910 активн1сть лактази в 10 раз1в вище, тж у пащент1в з генотипом С/С-13910 [17]. У дослщженнях, проведених у твтчних perioHax 1нди, була продемонстрована важли-в1сть визначення вар1анта мононуклеотидного пол1морф1зму G/A-22018 для полшшення д1агно-зу первинно1 лактазно1 недостатносп [11]. Водночас автори вщзначили у гомозиготних дггей G/G -22018 толеранттсть до невеликих порцш молока без значних змш кттчних симптом1в пор1вняно з G/A -22018 i А/А -22018 генотипами.
Лактазна недостаттсть (ЛН) е широкопо-ширеною патолопею, пов'язаною з неповним розщепленням лактози (молочного цукру) в то-кому кишечнику ферментом лактазою. Най-бiльшy значущкть проблема мае для дггей раннього вшу, оскшьки в цей вшовий перюд молочт продукти е переважаючими в рацют харчування [1, 2, 5, 7, 9].
Непереносимкть лактози може бути зу-мовлена не тшьки пол1морф1змом регуляторного елемента MCM6 (первинна), а й незрЫстю кишкового еттелда (транзиторна, зустр1чаеться у недоношених дггей i супроводжуеться зни-женою активтстю лактази) або пошкодженням каймистих ентероцит1в внаслщок шфекцш, або шшою набутою иатолопю (вторинна) [1, 8, 16]. Диференщальна д1агностика перерахованих ва-piaHTÎB мае велике значения при вибор1 лшу-вально1 тактики, тому при в1русних та бакте-р1альних шфекщях тонкого кишечнику часто виникае необхщтсть визначення BapianriB одно-нуклеотидних пол1морф1зм1в енхансеру MCM6.
Частота первинно1 непереносимосп лактози вар1юе у р1зних еттчних груп i залежить вщ критерив вщбору дослщжуваних пащенпв. Загалом серед свггового населения частота rino-лактази серед дорослого населения становить близько 70% [14].
Враховуючи, що ротав1русна шфекщя, як правило, nepe6irae з ознаками лактазно!' недо-статност1, нами було зроблено припущення про наявтсть особливостей nepe6iry захворювання у дггей з р1зним генотипом LCT.
Мета дослщження - вивчити особливога nepeöiry ротав1русно1 шфекци у дггей з р1зним генотипом LCT.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛ1ДЖЕНЬ
Пщ нашим наглядом знаходилося 70 дггей раннього вшу з ротав1русною д1ареею. Середнш bík хворих становив 2,15±0,24 року. Етюлопчний д1агноз poTaBipycHoro гастроентериту в ycix обстежених дггей був верифшований на пщстав1 позитивного результату CITO TEST ROTA, що заснований на виявлент антигетв ротав1русу у фекатях пащента за допомогою ÍMyHoxpoMa-тограф1чного анатзу. До критерй'в тяжкога стану були вщнесет таю показники: ступшь тяжкосп синдрому штоксикаци, частота випо-рожнень i блювоти протягом доби, показники температурно! реакци, наявтсть i ступшь тяж-koctí симптом1в зневоднення.
Лабораторт методи д1агностики включали загальнокттчт анал1зи KpoBi й ce4Í в динамщ1 захворювання, визначення р1вня глюкози Kani-лярно! KpoBi, копроцитолопчне дослщження. Для виключення бактершних д1арей проводилися бактерюлопчт дослщження калу.
Молекулярно-генетичне дослщження поль морф1зму гена LCT-13910 визначали методом пол1меразно1 ланцюгово! реакци з електрофо-ретичною детекщею в НД1 генетичних та ÍMyH-них основ розвитку патологи та фармакогене-тики ВДНЗУ «Украшська медична стоматоло-г1чна академш», м. Полтава (д. мед. н., професор 1.П. Кайдашев; к.мед.н., ст. н. с. O.A. Шликова).
Bmíct КП у фекал1ях визначали за допомогою 1ФА 3Í специф1чтстю 100%.
Дослщження було проведене вщповщио до етичних принцитв GCP (Яюсиа КлЫчна Практика) щодо медичного дослщження. На участь у науковому дослщжент, яке проводили з дозволу локально! komícíi з бюетики ДЗ «ДМА МОЗ Украши», було отримано шформовану згоду батьк1в пащенпв.
Математична обробка даних проводилася методами вар1ацшно1 статистики за допомогою статистичних програм "Statgraf". Достов1ртсть вщмшностей оцшювалася у випадках нормального розподшу статистичних даних за допомогою t-критерто Стьюдента i у випадках розподшу, вщмшного вщ нормального, за допомогою критер1ю Маина-Уггт.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ
За результатами молекулярно-генетичного дослщження bcí дгги були розподшет на три групи: першу групу сформували 45 дггей з генотипом С/С-13910, другу групу - 22 дитини з генотипом С/Т-13910, третю групу - 3 дитини з генотипом Т/Т-13910 (рис.).
□ С/С-13910 □ С/Т-13910 О Т/Т-13910 Частота зустр!чальност1 р!зних генотишв гена ЬСТ у д!тей з ротав!русною ¡нфекщею
Частота зустр1чальносп р1зних генотитв гена ЬСТ у дггей з ротав1русною шфекщею в нашому дослщжент практично щентична результатам, отриманим Незгода 1.1.1 ствавт. [4].
У дослщжент, проведеному у 18 виб1рках, що представляють 14 еттчних груп Сврази (всього 1171 шдивщ), були визначет частоти алел1в 1 генотитв по пол1морф1зму С/Т-13910 гена ЬСТ. Частота генотипу С/С, асоцшованого з гтолактаз1ею, у вивчених популяцшх була мтмальна для населения ШвночьЗаходу Роси 1 зростае до Швдня 1 Сходу, складаючи у виб1рках росшських 36 - 54% (у тому чист росшських Костроми - 36%, Чукотки - 46%, Башкири - 51%, Курська - 54%, Ростова - 54%), бшоруав - 40%, украшщв (Схщна Укра!на) - 42%, комьперм'яюв - 42%, саам1в - 48%, удмурта - 55%, маршщв -74%, казах1в -79%, горщв Пам1ру - 88%, чукч1в 89%, уйгур!в - 90%, бурят - 90%, !ранщв - 91%, араб1в р1зних кра!н - 83%. Також було показано, що частота генотипу С/С по пол1морф1зму С/Т-13910 гена ЬСТ у популящях европейсько! частини Роси збтаються з частотою кттчно д1агностоваио! гтолактази в тих же трупах, тобто, що генотип С/С по пол1морф1зму С/Т-13910 регуляторно! дшяики гена ЬСТ е основ-ним, а можливо, 1 единим генетичним детер-мшаитом первиино! гтолактази в популящях европейсько! частини Роси [6].
Дат р1зних джерел ктотио вардають: так, за даними тших автор1в частота гтолактази серед дорослого населения р1зних иащональиостей кра!н колишнього СРСР така - рошяни - 16%, укратщ - 5,8%, бшоруси - 13%, грузини - 66%, азербайджанщ - 83 %, узбеки - 82%, таджики -
82%, казахи - 62%, в1рмени - 64%, евре! - 42%, татри - 62%, естоищ - 24%, латиш1 - 24%, литовщ - 32% [10].
Кттчна характеристика ротав1русно! тфек-ци у дггей з р1зними генотипами гена ЬСТ представлена в табл. 1. Анатз даних кттчиих прояв1в дозволив вважати, що особливостями перебту ротав1русно! шфекци у дггей з генотипом С/С-13910 гена ЬСТ е менш тяжкий перебт захворювання, яке в 62,2% випадюв про-тшае без лихоманки, з високою частотою зу-стр1чальносп рестраторного синдрому (31,1%), I захворювання мае бшьш коротку триватсть. У той же час ротав1русна шфекщя у дггей з генотипом С/Т-13910 гена ЬСТ протшае бшьш тяжко - у 59,1% з лихоманкою, у 31,8% з вираженою д1ареею, у 63,7% з ацетонем1чним синдром.
Згщно з даними послщовиого анатзу, засно-ваному на розрахунку д1агностично! значущога ознак у вигляд1 д1агностичних коефщ!еит1в (ДК), характерними вщмтиостями ротав1русно! т-фекци у дггей раннього вшу з генотипом С/С-13910 були схильтсть до бшьш тривало! суб-фебрильно! лихоманки (ДК=2,2), коротко! три-валосп синдрому блювоти (ДК=-2,2), бшьш часто! зустр1чальност1 рестраторного синдрому (ДК=2,3) з проявами Бологого кашлю (ДК=5,9), харчово! алерги (ДК=5,8). У той же час рота-в1русна тфекщя у дггей раннього вшу з генотипом С/Т-13910 в1др1знялася схильтстю до тяжкого (ДК=4,9)! тривалого перебту (ДК=3,1) з проявом, як правило, фебрильно! лихоманки (ДК=4,8) й ацетонем1чного синдрому (ДК = 1,7), бшьш часто! зустр1чальносп медикаментозно! алерги (ДК=3,1).
Таблиця 1
Кшшчш прояви ротав1русно1 ¡нфекцн у дгтей з р1зними генотипами гена ЬСТ
Кл1шчш даш Дгги раннього в1ку, \Bopi на ротав1русну ¡нфекщю
з генотипом С/С-13910 з генотипом С/Т-13910 з генотипом Т/Т-13910
Анамнестичш даш непереносимосй молока 22,2% 27,3% 33,3%
Наявшсть непереносимое™ молока у родич1в 51,1% 36,4% 0
Алерпя 95,2% 100,0% 100%
харчоеа 38,1% 100%
лшарська 19,0% 40,0% 100%
комбтована 38,1% 40,0%
Тяжгасть захворювання
легка 4,5%
середня 95,6% 81,8% 100%
тяжка 4,4% 13,7%
Лихоманка 37,8% 59,1% 100%
субфебрильна 20,0% 36,4% 33,3%
фебрильна 13,4% 9,1% 33,3%
висока 4,4% 13,6% 33,3%
Тривал1сть лихоманки 2,61 ± 0,18 2,29 ± 0,21 3,00 ± 0,00
Блювота 82,2% 90,9% 66,7%
1-2 рази 4,4% 13,6%
3 рази 53,3% 59,1% 66,7%
багаторазова 24,4% 18,2%
Тривал1сть блювоти 2,302 ± 0,19 1,667 ± 0,17 2,00 ± 0,00
Д1арея 93,3%% 86,4% 100%
1-2 рази 15,6% 13,6%
3 рази 62,2% 40,9% 100%
багаторазова 15,6% 31,8%
Тривалкть д1аре!' 6,62 ± 0,44 6,91 ± 0,71 7,33 ± 0,67
Кров у кал1 4,4% 9,1% 0
Бол1 в живой 57,8% 45,5% 0
Здуття 57,8% 54,5% 33,3%
Бурчания 45,5% 40,9% 33,3%
рН у гострий перюд 4,67 ± 1,28 4,91 ± 2,07 4,33 ± 3,33
рН у перюд реконвалесценци 5,74 ± 1,04 5,76 ± 181 5,67 ± 4,41
Наявшсть ацетонем1чного синдрому 82,2% 100% 100%
+ 6,7% 4,5%
++ 13,3% 13,6%
+++ 20,0% 18,2 33,3%
++++ 42,2% 63,7% 66,7%
Ознаки ураження ресшраторного тракту 31,1% 18,2% 33,3%
Тривал1сть захворювання 7,93 ± 0,36 10,45 ± 1,60 8,00 ± 0,00
Також нами було проведено дослщження р1зними генотипами гена ЬСТ тд час ро-вм1сту кальпротектину (КП) в кат у дггей з тав1русно! шфекцп (табл. 2).
Таблиця 2
Bmîct КП (мкг/г) в кал1 у дгтей раннього вжу з ротав1русною шфекщею з р1зними
генотипами гена LCT
Показник Гострий першд Перюд реконвалесценци
КП у дггей з генотипом С/С-13910 538,53± 168,15 130,52± 53,61
КП з генотипом С/Т-13910 776,32± 309,59 165,71 ± 59,78
Результати середнього вмкту КП в кал1 у дггей, хворих на ротав1русну шфекщю, з р1зними генотипами гена ЬСТ показали тшьки теиден-цшно тдвищений вм1ст КП в кат у дггей з генотипом С/Т-13910 на початку захворювання. Однак дискретиий аиатз дозволив встаиовити, що дшсно у дггей з генотипом С/Т-13910 характерно бшьш високий вм1ст КП в кат як у гострому перюд1 (ДК=3,2), так I в перюд1 рекон-валесцеицп ротав1русно1 шфекци (ДК=5,0). Цiлкoм ймов1рио, р1вень вм1сту КП в кат у Д1тей з генотипом С/Т-13910 матиме значио менше кттчне значения для д1агностики учасп бактер1альних агеипв у процеа запалення кишечнику.
висновки
1. У дггей раннього вшу, хворих на рота-в1русну шфекщю, иайбшьш часто (63%) зустрь чаеться генотип С/С-13910 гена ЬСТ.
2. Особливостями перебшу ротав1русно1 шфекци у дггей з генотипом С/С-13910 гена ЬСТ е менш тяжка форма захворювання, яка в бшьшоел випадюв перебшае без лихоманки, з коротким за триватстю синдромом блювоти, високою частотою зустр1чальиосп рестратор-ного синдрому, мае коротку тривалкть хвороби.
3. Особливостями перебшу ротав1русно1 ш-фекци у Д1тей з генотипом С/Т-13910 гена ЬСТ можна вважати схильтсть до тяжкого перебиу з фебрильною лихоманкою, вираженою д1ареею, високою частотою зустр1чальност1 виражеиого ацетонем1чного синдрому та бiльшy тривал1сть захворювання.
4. Шд час ротав1русно1 шфекци у д1тей з генотипом С/Т-13910 вщзначаеться схильи1сть до б1льш тдвищено! продукц11 кальпротектииу, особливо в гострому перюд1 захворювання.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Бабаян М.Л. Лактазная недостаточность: современные методы диагностики и лечения / М.Л. Бабаян // Медицинский совет. - 2013. - № 1. - С. 24-27.
2. Бельмер C.B. Современный взгляд на непереносимость лактозы / C.B. Бельмер // Педиатрия. -2012. - № 4. - С. 7-10.
3. Вторичная лактазная недостаточность в клинике ротавирусных кишечных инфекций у детей / C.B. Халиуллина, В.А. Анохин, И.А. Гутор [и др.] // Практическая медицина. - 2010. - № 6 (45). - С. 110112.
4. Генетичш аспекта в патогенез! poTaBipycHoï шфекци в дпхй / I.I. Незгода, О.М. Науменко, Г.В. Макух., А.Я. Бук // Здоровье ребенка. - 2013. - № 5 (48). - http://www.mif-ua.cOm/archive/article/36729# prettyPhoto
5. Лактазная недостаточность у детей раннего возраста и ее коррекция на современном этапе / Е.Ф. Лукушкина, М.Г. Афраймович, К.А. Мошкова, Д.О. Походенько // Журнал МедиАль. - 2011. - № 2. - С. 7.
6. Соколова М.В. Полиморфизм C/T-13910 регуля-торного участка гена лактазы LCT и распространенность гиполактазии в популяциях Евразии / М.В. Соколова, Е.В. Васильев, А.И. Козлов [и др.] // Экологическая генетика. - 2007. - Т. 5, № 3. - С. 25-34.
7. Усенко Д.В. Лактазная недостаточность у детей / Д.В.Усенко, А.В. Горелов // Педиатрия. -2009. - № 1. - С. 33-36.
8. Хавкин А.И. Лактазная недостаточность /
A.И. Хавкин, Н.С. Жихарева // Доктор.Ру. - 2009. - № 1 (44). - С. 78-82.
9. Шрайнер Е.В. Лактазная недостаточность у детей: современное состояние проблемы / Е.В. Шрайнер, М.Ю. Денисов // Вестник Новосибирск. гос. унта. Серия: Биология, клиническая медицина. - 2009. -Т. 7, № 4. - С. 154-162.
10. Яхонтова О.И. Распространенность дефицита лактазы среди населения северо-западного региона россии / О.И. Яхонтова, Л.Н. Валенкевич // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. - 2005. - № 1. - С. 97100.
11. Correlation of G/A -22018 single-nucleotide polymorphism with lactase activity and its usefulness in improving the diagnosis of adult-type hypolactasia among North Indian children / R.A. Kuchay, M. Anwar,
B.R. Thapa [et al.] // Genes Nutr. - 2013. - Vol. 8, N 1. -P. 145-51.
12. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia / N.S. Enattah, T. Sahi, E. Savilahti // Nat. Genet. - 2002. - Vol. 30, N 2. - P. 233-237.
13. Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment / B. Misselwitz, D. Pohl, H. Fruhauf, [et al.] // United Eur. Gastroenterol J. - 2013.
- Vol. 1, N 3. - P. 151-159.
14. Mattar R. Lactose intolerance: diagnosis, genetic, and clinical factors / R. Mattar, de D.F. Campos Mazo, F.J. Carrilho // Clin. Exp. Gastroenterol. - 2012. - Vol. 5.
- P. 113-121.
15. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference / A. Gasbarrini, G.R. Corazza, G. Gasbarrini, [et al]; 1st Rome H2-Breath Testing Consensus Conference Working Group// Aliment Pharmacol Ther. - 2009.
- Vol. 29, Suppl 1. - P.1-49.
16. Premature delivery reduces intestinal cytoske-leton, metabolism, and stress response proteins in newborn formula-fed pigs / P. Jiang, J.M. Wan, M.S. Cilie-borg, W.H. Sit [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. -2013. - Vol. 56, N 6. - P. 615-622.
17. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem / S.B. Matthews, J.P. Waud, A.G. Ro-
berts, A.K. Campbell // Postgrad. Med. J. - 2005 -Vol. 81, N 953. - P. 167-173.
18. Transcriptional downregulation of the lactase (LCT) gene during childhood / H. Rasinpera, M. Kuok-kanen, K.L. Kolho, H. Lindahl [et al.] // Gut. - 2005. -Vol. 54, N 11. - P. 1660-1661.
19. Transcriptional regulation of the lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia / M. Kuokkanen, N.S. Enattah, A. Oksanen, E. Savilahti [et al.] // Gut. - 2003. - Vol. 52, N 5. - P. 647-652.
20. The homeodomain protein Cdx2 regulates lactase gene promoter activity during enterocyte differentiation / R. Fang, N.A. Santiago, L.C. Olds, E. Sibley // Gastroenterology. - 2000. -Vol. 118, N 1. - P. 115-127.
21. The lactase persistence/non-persistence polymorphism is controlled by a cis-acting element / Y. Wang, C.B. Harvey, W.S. Pratt, V.R. Sams [et al] // Hum. Mol. Genet. - 1995. - Vol. 4, N 4. - P. 657-662.
22. The origins of lactase persistence in Europe / Y. Itan, A. Powell, M.A. Beaumont, J. Burger [et al.] // PLoS Comput Biol. - 2009. - Vol. 5, N 8. - P. e1000491.
REFERENCES
1. Babayan ML. [Lactase deficiency: modern methods of diagnosis and treatment]. Medical council. 2013;1:24-27. Russian.
2. Belmer SV. [A modern view on intolerance of lactose]. Pediatrics. Annex to the Consilium Medicum magazine. 2012;4:7-10. Russian.
3. Khaliullina NE, VA Anokhin, Gutor IA, Amer-khanova AM Alyoshkin AB. [Secondary lactase deficiency in the clinical picture of rotavirus intestinal infections in children]. Practical medicine. 2010;6(45):110-2. Russian.
4. Nezgoda II, Naumenko OM, Makuh GV, Buk AJa. [Genetic aspects in the pathogenesis of rotavirus infection in children]. Zdorov'e rebenka. 2013;5(48). Available from: http://www.mif-ua.com/archive/ article/36729# prettyPhoto. Ukrainian.
5. Lukushkina EF, Afraymovich MG, Moshkova KA, Pokhodenko DO. [Lactose insufficiency in children of early age and its correction at a modern stage]. Zhurnal MediAl'. 2011;2:7. Russian.
6. Sokolova MV, Vasil'ev EV, Kozlov AI, Rebrikov DV, Senkeevu SS, Kozhekbaeva ZhM, Ljundup V, Sve-chnikova NS, Ogurcov PP, Husnutdinova JeK, Jankovskij NK, Borinskaja SA. [Polymorphism C/T-13910 of regulatory region of the lactase gene LCT and the prevalence of hypolactasia in populations of Eurasia]. Jekologicheskaja genetika. 2007;5(3):25-34. Russian.
7. Usenko DV, Usenko DV, Gorelov AV. [Lactase deficiency in children]. Pediatrics, 2009;1:33-6. Russian
8. Khavkin AI,Havkin AI, Zhihareva NS. [Lactase deficiency]. Doktor.Ru. 2009;1(44):78-82. Russian.
9. Schreiner U, Denisov MJ. [Lactase deficiency in children: current state of the problem]. Bulletin of the Novosibirsk State University. Series: Biology, Clinical Medicine. 2009;7(4):154-62. Russian.
10. Yakhontova OI. Valenkevich LN. [Prevalence of lactase deficiency among the population of the northwestern region of Russia]. Experimental and clinical gastroenterology. 2005;1:97-100. Russian.
11. Kuchay RA, Anwar M, Thapa BR, Mahmood A, Mahmood S. Correlation of G/A -22018 single-nucleotide polymorphism with lactase activity and its usefulness in improving the diagnosis of adult-type hypolactasia among North Indian children. Genes Nutr. 2013;8(1):145-51. doi: 10.1007/s12263-012-0305-7.
12. Enattah NS, Sahi T, Savilahti E, Terwilliger JD, Peltonen L, Jarvela I. Identification of a variant associated with adult-type hypolactasia. Nat Genet. 2002 Feb;30(2):233-7.
13. Misselwitz B, Pohl D, Fruhauf H, Fried M1, Vavricka SR, Fox M. Lactose malabsorption and intolerance: pathogenesis, diagnosis and treatment. United European Gastroenterol J. 2013;1(3):151-9. doi: 10.1177/2050640613484463.
14. Mattar R, de Campos Mazo DF, Carrilho FJ. Lactose intolerance: diagnosis, genetic, and clinical factors. Clin Exp Gastroenterol. 2012;5:113-21. doi: 10.2147/CEG.S32368.
15. Gasbarrini A, Corazza GR, Gasbarrini G, Mon-talto M, Di Stefano M, Basilisco G, Parodi A, Usai-Satta P, Vernia P, Anania C, Astegiano M, Barbara G, Benini L, Bonazzi P, Capurso G, Certo M, Colecchia A, Cuoco L, Di Sario A, Festi D, Lauritano C, Miceli E, Nardone G, Perri F, Portincasa P, Risicato R, Sorge M. Tursi AMethodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference; 1st Rome H2-Breath Testing Consensus Conference Working Group. Aliment Pharmacol Ther. 2009;1:1-49. doi: 10.1111/j.1365-2036.2009.03951.x.
16. Jiang P, Wan JM, Cilieborg MS, Sit WH, Sangild PT. Premature delivery reduces intestinal cytoskeleton, metabolism, and stress response proteins in newborn formula-fed pigs. J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013;56(6):615-22. doi: 10.1097/MPG. 0b013e318288cf71.
17. Matthews SB, Waud JP, Roberts AG, Campbell AK. Systemic lactose intolerance: a new perspective on an old problem. Postgrad Med J. 2005;81(953):167-73.
18. Rasinperä H, Kuokkanen M, Kolho KL, Lindahl H, Enattah NS, Savilahti E, Orpana A, Järvelä I. Transcriptional downregulation of the lactase (LCT) gene during childhood. Gut. 2005;54(11):1660-1.
19. Kuokkanen M, Enattah NS, Oksanen A, Savilahti E, Orpana A, Järvelä I. Transcriptional regulation of the
lactase-phlorizin hydrolase gene by polymorphisms associated with adult-type hypolactasia. Gut. 2003;52(5):647-52.
20. Fang R, Santiago NA, Olds LC, Sibley E. The homeodomain protein Cdx2 regulates lactase gene promoter activity during enterocyte differentiation. Gastroenterology. 2000;118(1);115-27.
21. Wang Y, Harvey CB, Pratt WS, Sams VR, Sarner M, Rossi M, Auricchio S, Swallow DM. The lactase persistence/non-persistence polymorphism is controlled by a cis-acting element. Hum Mol Genet. 1995;4(4):657-62. doi: 10.1093/hmg/4.4.657.
22. Itan Y, Powell A, Beaumont MA, Burger J, Thomas MG. The origins of lactase persistence in Europe. PLoS Comput Biol. 2009;5(8):e1000491. doi: 10.13 71/journal.pcbi. 1000491.
CTarra Ha^mmna ^o pe^aKuii 05.09.2014
♦
