CC BY
36
metabolism / N.V. Bochkareva, L.A. Kolomiets, I.V. Konda-kova // Vopr. Onkol. — 2005. — Vol. 51, N 4. — P. 427-433.
5. Higham J.M. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart / J.M. Higham, P.M.S. O'brien, R.W. Shaw // Obstetrics & Gynaecology. — 1990. — Vol. 97, N 8. - P. 734.
6. Rodriguez M.I. Intrauterine progestins, progesterone antagonists, and receptor modulators: a review of gynecologic applications / M.I. Rodriguez, M. Warden,
P.D. Darney // Am. J. Obstet. Gynecol. —Epub 2009/12/25. doi: S0002-9378(09)02001-8[pii]0.1016/j.ajog.2009.10.863. PubMed PMID: 20031112.
7. The UFS-QOL, a New Disease-Specific Symptom and Health-Related Quality of Life Questionnaire for Leiomyomata / J.B. Spies, K. Coyne, N.G. Guaou, [et al.] // Obstetrics& Gynecology. - 2002. - Vol. 99, N 2. -P. 290-300.
REFERENCES
1. Kaminsky VV, Markin LB, Zhuk SI. [Saving reproductive health of women - basis of a healthy nation]. Zdorovie Ukraini. 2008(9);58-9:61. Ukrainian.
2. Rebrova OYu. [Statistical analysis of medical data]. Moscov. Media Sphera. 2002;312. Russian.
3. Tatarchuk TF, Kosey NV, Mogilevsky DM, Sukhorebraya EI, Shakalo IN. [Modern aspects of conserving therapy of uterine leiomyoma]. Reproduktivnoe zdorovie zhenshini. 2006;25(1):123-9. Russian.
4. Bochkareva NV, Kolomiets LA, Kondakova IV. [Co-occurrence of hyperplasia, endometrial carcinoma and uterine myoma: role of sex hormones, their receptors and enzymes of estrogen metabolism]. Voprosy onkologii. 2005;51(4):427-33. PubMed PMID: 16308973.
5. Higham JM, O'brien, PMS, Shaw, RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1990;97(8):734.
6. Rodriguez MI, Warden M, Darney PD. Intrau-terine progestins, progesterone antagonists, and receptor modulators: a review of gynecologic applications. American journal of obstetrics and gynecology; 2009. Epub 2009/12/25. doi: S0002-9378(09)02001-8[pii]0.1016/ j.ajog.2009. 10.863. PubMed PMID: 20031112.
7. Spies JB, Coyne K, Guaou NG, Boyle D Skyr-narz-Murphy K, Gonzalves SM. The UFS-QOL, a New Disease-Specific Symptom and Health-Related Quality of Life Questionnaire for Leiomyomata. Obstetrics & Gy-necology. 2002;99(2):290-300.
♦
УДК 618.19-006.04-076-036.1
M.X. Ель Хажж, I.M. Бондаренко,
0.1. Асеев,
1. С. Шпонька, В. Ф. 3aei3ioH, A.C. Скляр, Л.М. BiuineHKo, M.I. Ходжуж, A.B. Куник, М.В. Артеменко
ДЗ «Дтпропетровсъка медична академгя МОЗ Украти»
кафедра онкологи та медичног радюлогп
(зав. - д. мед. н., проф. I.M. Бондаренко)
вул. Дзержинського, 9, 49044, Днтропетровсък, Украта
SE "Dnipropetrovsk medical academy of Health Ministry of Ukraine"
Department of oncology and medical radiology
Dzerzhinsky str., 9, Dnipropetrovsk, 49044, Ukraine
e-mail: emh2@rambler.ru
ОСОБЛИВОСТ1Д1АГНОСТИКИ ТА КЛ1Н1ЧНОГО ПЕРЕБ1ГУ Р13НИХ 1МУНОГ1СТОХ1М1ЧНИХ П1ДТИП1В РАКУ МОЛОЧНО! ЗАЛОЗИ
Ключов! слова: рак молочног залози, iMyHozicmoxiMi4Huu nidmun, diaznocmuKa, клШчний nepe6iz, загалъна виживатстъ
Key words: breast cancer, immunohistochemical status, diagnostics, clinical progression, overall survival
Реферат. Особенности диагностики и клинического течения разных иммуногистохимических подтипов рака молочной железы. Ель Хажж М.Х., Бондаренко И.М., Асеев О.И., Шпонька И.С., Завизион В.Ф., Скляр А.С., Виниченко Л.М., Ходжуж M.I., Куник А.В., Артеменко М.В. Современные мировые рекомендации в онкологии рассматривают лечение различных форм рака молочной железы в зависимости от молекулярного подтипа опухоли. Основными показателями агрессивности злокачественных опухолей молочной железы являются стероидные рецепторы, рецепторы эпидермалъного фактора роста, p53, индекс проли-феративной активности Ki-67 и другие. Материалом для данного исследования послужило ретроспективное изучение стандартного набора иммуногистохимических маркеров при РМЖ (рецепторы эстрогенов, прогестерона, эпидермалъного фактора роста 2-го типа) у 8171 пациентки. По данным иммуногистохимического статуса было выделено 4 подгруппы больных - люминалъный А, люминалъный В, тройной негативный и HER2-neu положительный подтипы опухолей. У 491 больной раком молочной железы были изучены общая и безрецидивная выживаемость и сопоставлены клинические данные и данные иммуногистохимических исследований. На основании исследования было определено, что на ранних стадиях заболевания (1-2) чаще диагностируется люминалъный А подтип рака. На поздних стадиях чаще встречается HER2-neu положительным РМЖ. При этом, больные с люминальным А подтипом рака имеют лучшие показатели общей выживаемости (ОБ) (32,91±2,33 мес), а худшая ОБ обнаружена у больных с HER2-neu положительным РМЖ (22,58±1,28 мес). Полученные данные определяют HER2-neu положительный подтип как наиболее агрессивный тип рака молочной железы, а люминалъный А подтип - как наименее агрессивный.
Abstract. Peculiarities of diagnostics and clinical course of different immunohistochemical subtypes of breast cancer. El Khazhzh M.Kh., Bondarenko I.M., Aseyev O.I., Shponka I.S., Zavizion V.F., Sklyar A.S., Vinichenko L.M., Khodzhuzh M.I., Kunik A.V., Artemenko M.V. Modern global guidelines in oncology consider treatment of various forms of breast cancer according to molecular tumor subtype. Steroid receptors, epidermal growth factor receptors, p53, Ki67 proliferative activity index and others are the key indicators of aggressiveness of malignant breast tumors. The material for this study was the retrospective study of the standard set of breast cancer immuno-histochemical markers (estrogen receptors, progesterone, epidermal growth factor type 2) in 8171 patients. 4 groups of patients - luminal A, luminal B, triple negative and HER2-neu positive subtypes of tumors were identified according to immunohistochemical status. We analyzed overall survival without relapse in 491 patients with breast cancer, clinical data and data of immunohistochemical studies were matched. Based on the investigation it was determined that in the early stages of the disease (1-2) luminal A subtype of cancer is often diagnosed. In the late stages the most common subtype is HER2-neu positive breast cancer. Herewith, patients with luminal A subtype of cancer have the best performance of the overall survival (OS) (32,91±2,33 months), and the worst results were found in patients with HER2 - neu positive breast cancer (22,58±1,28 months). The data obtained determine HER2 - neu positive subtype as the most aggressive type of breast cancer, and the luminal A subtype - as the least aggressive one.
Рак молочно1 залози (РМЗ) у структур! захворюваносп та смертносп вщ злояюсних захворювань у жшок в УкраШ, а також крашах Свропи та Америки, посщае перше м1сце. Кшь-юсть нових випадюв захворювання в свт пере-вищуе 1 млн на рш [6]. Статистичт дат остантх роив свщчать про те, що в економ1чно розвинених крашах щор1чно спостершаеться неухильне зростання захворюваност1 та смерт-носп вщ раку ще! локатзаци, за остант трид-цять роюв частота випадюв раку молочно! залози збшьшилася бшьше тж на 20% [8].
Млтмальт кттчт рекомендаци Свропейсь-кого союзу медично! онкологи ESMO розгля-дають лшування р1зних форм раку молочно! залози залежно вщ молекулярного пщтипу [2]. Виб1р м1ж х1мютератею 1 гормонотератею повинен грунтуватися на шформаци про стандартт прогностичт фактори (р1вень ER, PR, & -67) [2, 4, 6, 7, 10].
Незважаючи на вражаюч1 устхи ад'ювантно! терапи раннього раку молочно! залози, майже 50% пащенток, у яких були д1агностовано м1с-
цево-поширену хворобу, матимуть рецидив у найближч1 5 роив [5, 11]. Особливосп розвитку кожно1 окремо! пухлини зумовлет багатьма факторами, в тому чист й 1мунопстох1м1чними (1ГХ) показниками бюлопчно! активное^ [2, 6, 7, 10, 11]. Основними показниками агресивнога злояюсних пухлин молочно1 залози е рецептори естроген1в I прогестерону, рецептори епщер-мального фактора росту, 1ндекс прол1феративно1 активност1 К167 та 1нш1 [1, 13]. Вивчення екс-прес11 стерощних рецептор1в 1 Her2/neu статусу набуло широкого поширення 1 вважаеться мш-мальним обсягом 1ГХ досл1дження, яке ктотно впливае на виб1р тактики лшування [2, 3, 9, 12].
Метою дослщження були:
1. Вивчення поширенога молекулярних п1д-тип1в РМЗ та зютавлення з кл1н1чними даними.
2. Вивчення агресивност1 переб1гу, загального та безрецидивного виживання хворих на РМЗ залежно вщ молекулярного пщтипу пухлини.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛЩЖЕНЬ
Матер1алом цього досл1дження послужило рет-роспективне вивчення даних iмyнoгicтoxiмiчниx
дослщжень 8171 пащентки з раком молочно! залози.
Загальне i безрецидивне виживання оцшю-вали на тдстав1 кттчних даних 491 пащентки з р1зними iMyH0ricT0xiMi4HHMH тдтипами раку мо-лочно1 залози, яю отримували лшування на 6a3i КЗ «MicbKa багатопрофшьна кттчна лшарня № 4» Дтпропетровсько1 обласно! ради з 2007 по 2013 piK.
BciM пащенткам проводилися стандартт кт-Hi4Hi обстеження. Д1агноз РМЗ встановлювали на тдстав1 пстолопчного висновку бюпсшного
матер1алу. Виконувалися 1мунопстох1м1чт до-слщження з метою визначення стандартного набору 1ГХ маркер1в при РМЗ (рецептори естрогешв, прогестерону, етдермального фактора росту 2-го типу). У 86 хворих визначалися додатков11ГХ маркери, яю включали К1-67, р53.
Оскшьки анал1зувався юторичний матер1ал, коли стандартно вивчалися р1вень естрогенових, прогестинових рецептор1в та рецептор етдермального фактора росту, 1мунопстох1м1чний (1ГХ) тдтип пухлини визначали зпдно з кри-тер1ями Ст. Галлен 2009р. [9] (табл. 1).
Таблиця 1
1ГХ критерн визначення шдтипу раку молочно!' залози (Ст. Галлен, 2009)
Люмшальний А
Люмiнaльний В
Потршний-негативний
HER2-no3HTHBHHfl
Позитивний статус рецептор1в естрогешв. Позитивний статус рецептор1в прогестерону. Негативний статус HER2-neu.
Позитивний статус рецептор1в
естрогешв. Позитивний або негативний статус рецептор1в прогестерону. Позитивний статус HER2-neu.
Негативний статус рецептор1в естрогешв. Негативний статус
рецептор1в прогестерону. Негативний статус HER2-neu.
Негативний статус рецептор1в естрогешв. Негативний статус рецептор1в прогестерону. Позитивний статус HER2-neu.
BiK хворих становив вщ 34 до 70 роив, се-реднш BiK 56,13±8,23 року. Дат для анал1зу були об'еднат в базу даних на основ! програми MS Excel 2013. Статистичний анатз проводився за допомогою статистичного пакета SPSS 16.0. РЕЗУЛЬТАТИ ТА IX ОБГОВОРЕННЯ Анатз даних 1ГХ дослщжень дозволив ви-значити так1 тенденци. Слад зазначити, що отри-ман1 нами дат в основному тдтверджують су-часн1 CBiTOBi показники (табл. 2). Так, пози-
тивний статус рецептор1в естрогетв зустр1чаеть-ся у 74,0% пащенток, рецептори прогестерону -у 72,55%, шдекс мгготично1 активносп (Ю- 67) -65,43%, бшок - супресор (р53) - 28,29%. При цьому, в дослщжуванш популяци виявлет дещо нижч1 показники рецептор1в до етдермального фактора росту 2-го типу (НЕЯ2/пеи), позитивний статус у 12,77% випадюв проти 18-20% за свгговими даними.
Таблиця 2
Оцшка статусу 1ГХ маркер1в при РМЗ
Маркер Шльгасть дослщжень, пацкнти Позитивний статус, пацкнти Негативний статус, пацкнти Позитивний статус,% Негативний статус,%
ER 8171 6047 2124 74,00 25,99
PgR 8170 5928 2242 72,55 27,44
HER2 8076 1032 7044 12,77 87,22
Ки-67 1542 1009 533 65,43 34,56
p53 1792 507 1285 28,29 71,70
Розподш за 1ГХ тдтипами на тдстав1 кри-тери'в, наведених у таблиц! 1, представлено на рис. 1. Чаелше за шших зустр1чаеться люмшаль-ний А тдтип - 69%, потршний-негативний -
15%, дал1, з вщносно однаковою частотою зустр1чаються люмшальний В i HER2-no-зитивний тдтипи - 9% i 7% вщповщно.
□ люмшальний А □ люмшальний В □ потршний негативный О НЕК2-позитивний
Рис. 1. Розподш РМЗ за 1ГХ тдтипами (п = 7500)
Одним 1з завдань нашо! роботи було 31- д1агнозу дозволила визначити щкав1 тенденци:
ставлення клЫчних даних пащенток з 1ГХ люмшальний А тип д1агностуеться частше, тж
тдтипом пухлини. Оцшка стади онколопчного шш1 тдтипи, на рантх (0-2 стади) стадшх -
процесу на момент встановлення первинного 77,2% проти 67,5% при HER2-пoзитивнoмy РМЗ.
80,0
60,0
40,0
20,0
0,0
77,2
71,9
73,7
22,8
28,1
67,5
26,3
32,5
Люмшальний А
Люмшальний Б Потршний негативний НЕК2-позитивний
□ 0-2 стад!я □ 3-4 стад!я
Рис. 2.Частота д!агностування РМЗ на рантх I запущених стад!ях залежно вщ 1ГХ шдтипу
На тзтх стад1ях HER2-пoзитивний РМЗ ви-являеться в 32,5%, а люмшальний А - в 22,8%. Також слщ зазначити, що найбшьш часто
д1агностуються пухлини люмшального А тд-типу в 2-й стади захворювання.
Рис. 3. Середнш вж первинного д!агнозу РМЗ залежно вщ 1ГХ пщтипу
Середнш вш на момент встановлення д1агнозу РМЗ становив 56,69±5,44 року. При цьому РМЗ люмшального А тдтипу виявлявся у хворих в середньому в 57,32±6,12 року, тод1 як РМЗ люмшального В тдтипу - на 3 роки ратше (54,58±4,43 року), середнш вк у раз1 потршного негативного 1 НБЯ2-позитивного тдтитв становив 55,40±5,05 I 55,87±4,87 року вщповщно.
Показники загально! виживаносп (ЗВ), представлен! в таблиц! 3, суттево 1 достов1рно роз-р1знялися при р1зних 1ГХ тдтипах. Найбшьша ЗВ вщзначена при люмшальному А 32,91±2,33 М1С., найменша - при НБЯ2-позитивному - 22,58±1,28 М1С., таким чином, р1зниця в показниках ЗВ становила бшьше 10 м1сящв.
Анатз даних р1чно!, 3 - 1 5-р1чно1 виживаносп виявив под1бт тенденци: найпршп показники зафшсоват у раз1 НБЯ2-позитивного 1ГХ тд-
Таблиця 4
Показники 1 -, 3 - 1 5-р1чно1 виживаносп залежно ввд 1ГХ шдтипу РМЗ
Виживашсть (рогав) Пщтип пухлини (%)
люмшальний А люмшальний В HER2-пoзитивний потршний-негативний
1 92,46 96,59 98,27 75
3 81,17 75 55,17 59,61
5 64,01 56,81 22,41 46,15
типу, тод1 як при люмшальному А тдтит прогноз був достов1рно кращим (табл. 4).
Таблиця 3
Загальна виживашсть у пащент!в з р1зними 1ГХ пщтипами метастатичного РМЗ
1ГХ пщтип
Загальна виживашсть, м1с.
Люмiнaльний А Люмiнaльний В Потршний-негативний HER2-пoзитивний Загальна
32,91±2,33 31,53±3,33 24,87±3,54 22,58±1,28 29,49±2,96
Узагальнюючи результати дослщження, мож- ранньому вщ1, показники загально!' та без-
на визначити ИБЯ2-позитивний 1ГХ пщтип як рецидивно!' виживаносп ripme пор1вняно з
найбшьш агресивний (пухлини цього пщтипу середтми в rpyni). часпше виявляються на тзтх стад1ях, у бiльш
Рис. 4. Оцшка загально'1 та безрецидивно'1 виживанот методом Каплана-Мейера залежно вщ 1ГХ пщтипу (тест Лог-Ранк, р <0,001) (1-люмшальний А, 2- люмшальний В, 3- НЕР2-позитивний, 4- потршний негативний)
Найменш агресивним 1ГХ пщтипом можна вважати люмшальний А (пухлини цього пщтипу часпше виявляються на paHHix стад1ях, середнш bîk хворих нaйбiльший у rpyni, показники за-гально1 та безрецидивно!' виживаносп вище середтх (рис. 4)).
висновки
1. Вивчено розповсюджетсть молекулярних пщтитв РМЗ: люмшальний А пщтип - 69,45%,
люм1нальний В-9,11%, потр1йно-негативний -14,76%, ИБК2-позитивний - 6,68%
2. Найбшьш агресивним е ИБЯ2-позитивний РМЗ з найменшими показниками ЗВ i БВ, недостов1рн1 вщмшносп у показниках ЗВ i БВ при люмшальному В i потршно-негативному раку молочно1 залози, найкращ1 показники ви-живаност1 у хворих з люм1нальним А п1дтипом.
СПИСОК Л1ТЕРАТУРИ
1. Добренький М.Н. Молекулярно-биологичес-кие и биохимические факторы прогноза при раке молочной железы (обзор литературы) [Електронний ресурс] / М.Н. Добренький, A.M. Добренький // Вестник РНЦРР Минздрава России. - 2005.-№5.- Режим доступу до журналу: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/ v5/papers/litdobr_v5.htm
2. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества Медицинской Онкологии (ESMO) [Редакторы русского перевода: проф. С.А. Тюляндин, к.м.н. Д.А. Носов; проф. Н.И. Пере-водчикова]. — М.: Издат. группа РОНЦ им. Н. Н. Бло-хина РАМН, 2010.— 436 с.
3. Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз течения / И.Б. Щепотин, A.C. Зотов, Р.В. Лю-бота, Н.Ф. Аникусько [и др.] // Клинич. онкология. -2012. - № 8 (4). - С. 1-4.
4. Неоадъювантная системная терапия рака молочной железы. Руководство для врачей / В.Ф. Семи-глазов, А.Г. Манихас, Т.Ю. Семиглазова, Бессонов [и др.]. - СПб.: Аграф+, 2012. - 112 с.
5. О лечении местных рецидивов рака молочной железы / Ю.В. Думанский, И.Е. Седаков С.О. Алиева, М.Н. Шепляков // Злояк1сн1 новоутворення. - 2002. -Вип.2. - С.56-57.
6. Переводчикова Н.П. Лекарственная терапия рака молочной железы / Н.П. Переводчикова; под ред. Переводчиковой Н.И., Стениной М.Б. - М.: Практика, 2014. - 204 с.
7. Пожарисский K.M. Прогностическое и предсказательное значение иммуногистохимических маркеров: руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / K.M. Пожарисский, Е.Е. Лееман; под ред. Петрова C.B. - Казань, 2012. -С. 402-404.
8. Харченко В.П. Маммология: национальное руководство / В.П. Харченко; под ред. В.П. Харченко, Н.И. Рожковой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 328 с.
9. ASCO-CAP HER2 Test Guideline Recommendations [Summary of Guideline 2007 and 2013 Recommendations]. - USA:College of American Pathologist. -2013. - 5 p.
10. Cordera F. Steroid receptors and their role in the biology and control of breast cancer growth / F. Cordera, V.C. Jordan // Semin. Oncol. - 2006. - Vol. 33, N 6. -P. 631-641.
11. Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation/ H.-J. Schmol, L.V. Veer, J. Vermorken, D. Schrijvers. - New York, London: Informa healthcare, 2009. - 156 p.
12. Molecular subtypes in breast cancer evaluation and management: divide and conquer / J. Peppercorn, C.M. Perou, L.A. Carey [et. al.] // Cancer Invest. - 2008. -Vol.26. - P. 1-10.
13. Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer / J. Clinical Oncology. -2007. - Vol. 25, N 33. - P. 5287-5312.
REFERENCES
1. Dobrenky MN, Dobrenky AM. [Molecular. biological and biochemical prognostic factors in breast cancer]. Vestnik PNCPP Minzdrava Rossii; 2005. Russian. Available from: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v5/papers/ litdobr_v5.htm 5.
2. Tulandin SA, Nosov DA, Perevodchikova NI. [Minimal Clinical Recommendations of Europe Society of Medical Oncology (ESMO) (Translation into Russian)]. Russian Academy of Medical Sciences. 2010;436. Russian.
3. Shepotin IB, Zotov AS, Lyubota RV, Anikusko NF. Molecular types of breast cancer, defined on the basis of immunohistochemical markers: clinical and biological features and prognosis. Klinichna Oncologia. 2012;8(4):1-4. Russian.
4. Semiglazov VF, Manikhas AG, Semiglazova TU. [Neoadjuvant system therapy for breast cancer]. Guide for phisicians. 2012;112. Russian.
5. Dumansky UV, Sedakov IE Alieva SO, Shep-lyakov MN. [On the treatment of local recurrence of breast cancer]. Zloyakisni novoutvorennya. 2002;2:56-57. Russian.
6. Perevodchikova NP, Stenina MB. [Drug therapy for breast cancer]. Moscow. 2014;204. Russian.
7. Pozarissky KM, Leeman EE, Petrov SV. [Prognostic and predictive value of immunohistochemical markers]. 2012;402-4. Russian.
8. Kharchenko VP, Rozkova NI. [Mammology: national guideline]. 2009;328. Russian.
9. College of American Pathologist ASCO-CAP HER2 Test Guideline Recommendations. Summary of Guideline 2007 and 2013 Recommendations. 2013;5.
10. Cordera F, Jordan VC. Steroid receptors and their role in the biology and control of breast cancer growth. Semin Oncol. 2006;33(6):631-41.
11. Schmol H-J, Veer LV, Vermorken J, Schrijvers D. Handbook of cancer diagnosis and treatment evaluation. New York / London Informa healthcare. 2009;156.
12. Peppercorn J, Perou CM, Carey LA. Molecular subtypes in breast cancer evaluation and management: divide and conquer. Cancer Invest. 2008;26:1-10.
13. Update of Recommendations for the Use of Tumor Markers in Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology. N 33 (November 20), 2007;25:5287-312.
♦
