CC BY
80
ЭКСПЕРЕМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
УДК 616-006.6:612.826.3:612.181
Карселадзе А. И.
ОСОБЕННОСТИ ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ПОКРОВНОГО ЭПИТЕЛИЯ В НОРМЕ И У БОЛЬНЫХ РАКОМ
ФГБНУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», Москва
Контактная информация:
Карселадзе Аполлон Иродионович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделом патологической
анатомии опухолей человека
адрес: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
E-mail: vacutuchuni@mail.ru
Резюме
Особенности васкуляризации покровного эпителия в норме и у больных раком.
Исследование эпителиального покрова, окружающего очаг рака у 400 больных с опухолями разной локализации показало существование специфических структурных механизмов, обеспечивающих оптимальный уровень кровообращения в каждом виде эпителия.
Клетки респираторного эпителия, будучи элементами ложномногослойного пласта, непосредственно прикреплены к базальной мембране и имеют одинаково полный доступ к стромальному кровообращению. В отличие от респираторного, в плоскоклеточном покрове только базальные клетки контактируют со стромой. Для доставки питательных веществ к клеточным элементам поверхностных слоев эпителиального пласта природа выработала механизм, заключающийся в проникновении стромальных выростов вместе с сосудами в толщу покровного эпителия- формирование «внутриэпителиальных» сосудов.
При канцерогенезе, уже на ранних этапах - этапах нарастающей дисплазии - этот механизм прекращает функционирование, эпителиально стромальная граница становится гладкой, строма с сосудами в покровный эпителий не пенетрируют и наступает фаза ишемии. А ишемия способствует продукции ряда проканцероген-ных факторов.
Аналогичная ситуация возникает в очагах метаплазии респираторного эпителия. Метапластический плоский эпителий васкуляризирован слабо или вообще не васкуляризирован.
В процессе адекватного кровообращения определенную роль играет химический состав базальной мембраны, тинкториальные свойства которой четко отличаются у плоского и респираторного эпителиев.
Удельный вес кровеносных сосудов определяет и направление морфогенеза опухоли. Например рак in situ мочевого пузыря - быстро прогрессирующий процесс, ассоциированный с отсутствием в выстилке пузыря сосудов. Появление же последних способствует формированию сосочков и морфогенезу гораздо более торпид-ной нозологии - экзофитного, папиллярного рака мочевого пузыря с гораздо лучшим прогнозом.
Результаты проведенного исследования дают основание по-новому взглянуть на природу клеток рака. Возможно, инвазия в подлежащие слои, в строму, предопределены первичной ишемией в очаге предраковых изменений и процесс инвазии преследует цель восполнить недостаток питания клеток.
Ключевые слова: канцерогенез, ишемия, ангиоматоз в опухолях, васкуляризация покровного эпителия.
Summary
Peculiarities of vascularization of the covering epithelium in normal and cancer patients. Study of epithelial coverings surrounding cancer focus in 400 patients with the tumors of different location revealed the existence of specific structural mechanisms , which provide the optimal level of blood supply for the various types of epithelium.
The cells of respiratory epithelium being the elements of pseudostratified coverings are directly attached to the basal membrane and have equal and ample access to the stromal blood circulation. Unlike respiratory epithelium in the squamous coverings only basal cells contact the stroma. To supply the cells of the superficial layers with nutrients the nature developed the mechanism , of penetrating of the stromal ingrowths together with blood vessels into epithelial coverings. -emergence of " intraepithelial" blood vessels.
At the early stages of carcinogenesis- at the stages of increasing dysplasia this mechanism stops to function, epithelial-stromal frontier becomes smooth, stroma with blood vessels does not penetrate the covering epithelium and ischemia starts. Ischemia favors production of various procarcinogenetic factors.
The same sequence of events develops in the foci of metaplasia of the respiratory epithelium. Metaplastic squamous epithelium shows very low vascularization rate or is not vascularized at all.
In the process of providing the adequate blood supply the chemical properties of basal membrane plays definite role. Tinctorial peculiarities of the former differ clearly in squamous and respiratory epithelium.
The density of blood vessels determines the morphogenetic patterns of the tumors. For instance carcinoma in situ of bladder, rapidly progressing process is associated with the absence of blood vessels in the epithelial linings. Emergence of the latter favors building of papillary structures and directs the morphogenesis of more torpid nosology- exophytic, papillary carcinomas of the bladder which have more favorable prognosis.
The results of our investigations enable us to reconsider our appreciation of cancer cells. Quite possible that invasion of stroma is caused by primarily ischemia in the focus of precancerous lesion and the process of invasion compensates the lack of nutrients which follow the reduced vascularization.
Key words: carcinogenesis, ischemia and carcinogenesis, tumor angiomatosis, vascularization of the covering epithelium.
Введение
Сегодня не вызывает сомнения то обстоятельство, что возникновение и развитие злокачественных новообразований протекает в тесном взаимодействии генетических, экзогенных (вирусных, химических, радиационных) и эпигенетических факторов. Среди последних большое внимание привлекают особенности кровообращения в строме опухолей, формирование новых сосудов - процесс ангиогенеза. Ангиогенезу в опухолях посвящено огромное количество исследований, оказавшихся весьма результативными и приведших к разработке и внедрению в клинику целой эффективной группы лекарств - антиагиогенных средств, которые успешно прошли период клинических испытаний [ 14]. Но все указанные исследования относятся к характеристике сосудистого русла в строме опухолей. Влияют ли каким-нибудь образом на процесс возникновения опухолей , особенности распределения кровеносных сосудов в покровных эпителиальных тканях - этот вопрос никогда не изучался, хотя бы по той простой причине, что по классическим анатомическим воззрениям сосудов в эпителиальном покрове вообще нет.
Академическая догма, которая изложена во всех учебниках гистологии гласит, что кровеносные сосуды достигают покровного эпителия, там останавливаются под мембраной, а клетки, лежащие выше, получают питательные вещества через диффузию.
Между тем, все чаще появляются работы, авторы которых сообщают о наличии кровеносных сосудов в эпителиальном покрове - как у животных, так у человека при разной патологии.
У многих представителей животного мира наличие кровеносных капилляров в эпителии является обычным феноменом и описан в целом ряде органов и систем у представителей разных классов животного мира [5-10].
Имеются данные, что появление кровеносных сосудов в покровном эпителии того или иного органа с определенным постоянством происходит на специфических стадиях эмбриогенеза. Например, 8а^ап е! а1. [11] наблюдали внутриэпители-альные капилляры в нейроэпителии человеческого эмбриона на 12-24 нед беременности с последую-
щим постепенным уменьшением вплоть до исчезновения их на более поздних стадиях.
В условиях патологии человека феномен проникновения кровеносных сосудов в покровный эпителий продемонстрировано в стенке пищевода у больных с портальной гипертензией [12], в дерматозе вульвы [13], в глоточных миндалинах [14] . В эпителии птеригия P.Seifert и W. Sekundo[ 15] обнаружили капилляры с периваскулярой соединительной тканью у 11 из 26 пациентов и расценили эту находку как реакцию на дефицит поставляемых кровью питательных веществ.
Grosshans et al. [16], которые обнаружили капилляры без окружающих перицитов в эпителиальном покрове крайней плоти полового члена, расценили эту находку как внутриэпителиальную капиллярную гемангиому.
Интересно отметить, что лимфатические сосуды, роль которых в диссеминации злокачественных опухолей общеизвестна, оказалось, уже на ранних, преинвазивных стадиях сопровождают процесс малигнизации [17-19]. Например, некоторые авторы документировали врастание лимфатических сосудов в конъюнктиву в преинвазивной стадии меланомы. [20].
Целью настоящего исследования явилось изучение микроскопических изменений наступающих на преинвазивной стадии роста новообразований в покровных эпителиальных тканях, окружающих опухоль, и интеграция полученных данных в патогенетические события, происходящие на ранних этапах канцерогенеза.
Материал и методы
Мы проанализировали микроскопическую структуру покровных тканей 450 пациентов, преимущественно с плоскоклеточным раком. Работа включала исследование гистологических препаратов от пациентов плоскоклеточным раком языка, шейки матки, гортани , пищевода, легкого, полового члена, вульвы и влагалища, а также переходно-клеточный рак мочевого пузыря.
В дополнении к вышеуказанному материалу мы также изучали ткани 50 эмбрионов и плодов 840 недель беременности. В качестве контроля были исследованы ткани 200 соответствующих здоровых
органов (25 случаев каждой локализации), удаленные во время хирургических вмешательств по поводу неопухолевой патологии и травм.
Из образцов тканей, фиксированных в формалине и залитых в парафин, готовились срезы толщиной 5 д. Учитывая вероятность получения тангенциальных срезов, очень часто мы готовили серийные срезы, а в отдельных случаях даже перезаливали куски, заново ориентируя их перпендикулярно к изначальной оси, и готовили новый набор срезов.
В дополнении к традиционным методам окраски (гематоксилин и эозин, окраска по Ван-Гизону), для идентификации кровеносных и лимфатических сосудов проводили иммуногистохими-ческие окраски с использованием следующих антител : CD31 ( клон BC2, Biocare, разведение 1 : 700), CD34 (клон QBND/10, Dako, разведение 1 : 700) Factor VIII (клон Rb, BioCare разведение 1 : 700), Podoplanin ( D2-40, Dako, разведение 1 : 350).
Результаты
Изучение микрососудистого русла пациентов плоскоклеточным раком, а также здоровых субъектов, показало, что нормальный плоскоклеточный покров, окружающий очаги рака, всегда васкуляризован. Кровеносные капилляры выявляются в покрове независимо от его толщины и встречаются даже в очень тонком эпителиальном пласте ( рис 1А ).
Внутри самого покрова сосуды распределены без видимой закономерности. Участки с хорошо развитой сосудистой сетью могут чередоваться с аваскулярными очагами в различных соотношениях. Иногда сосуды могут отсутствовать в поверхностных слоях эпителиального покрова, но всегда сохраняются в средней и нижней его третях.
Мы попытались воспроизвести последовательные фазы пенетрации сосудов в эпителиальный покров (рис 1 Б-В) и увидели, что вначале подлежащая строма инвагинирует в эпителий унося с собой сосуды. Иногда же, наоборот, клетки базаль-ного слоя покрова проникают вглубь подлежащей стромы, формируя своего рода нишу для стромы с сосудами. В обоих случаях постепенно края эпителиальных столбцов вокруг стромы постепенно сближаются, потом смыкаются и на поперечных гистологических срезах создается впечатление, что определенный стромальный участок с сосудами секвестрируется и перемещается в эпителиальный покровный пласт.
Таким образом, то, что на поперечных срезах является внутриэпителиальным сосудом, представляет собой пласт стромы с сосудами, перемещенный наверх, в толщу эпителия. По существу, мы имеем дело с установлением нового, более тесного контакта эпителия со стромой по всему интерфейсу, что для краткости изложения условно будем называть внутриэпителиальным сосудом.
При этом интересно отметить, что число кровеносных сосудов внутри эпителиального пла-
ста никак не коррелирует со степенью протяженности сосудистой сети в строме. Можно увидеть лишь единичные капилляры в эпителии над богато вас-куляризированной стромой или, наоборот, большое число сосудов в эпителиальном покрове при скудной ангиоархитектонике подлежащей основы.
Все сказанное касается случаев без предраковых изменений в эпителиальном покрове. При начале же диспластических изменений сосудистая сеть претерпевает значительные изменения. Постепенно число сосудов внутри эпителиального пласта уменьшается и к моменту формирования дисплазии высокой степени выраженности обнаружить в этих участках сосуды не удается ( рис 1 Г). В результате, из-за отсутствия сосудов очаги дисплазии четко контрастируют с о смежными очагами нормального васкуляризированного эпителия.
Исчезновение капилляров в диспластиче-ском пласте - процесс постепенный, поэтому в ба-зальных слоях, например, долго можно обнаруживать единичные капилляры. Более того, кровеносные сосуды выявляются порой в сформированном диспластическом пласте в самых верхних слоях, однако на серийных срезах выявляется, что они врастают в очаги дисплазии с латеральных краев, от участков неизменного эпителиального покрова и не связаны непосредственно с сосудами подлежащей под участками дисплазии стромы.
Кровеносные сосуды отсутствуют также в участках рака in situ. В тех редких случаях, когда пласт рака in situ был васкуляризован, картина была крайне подозрительной на начало инвазивного роста.
Все вышесказанное касается особенностей васкуляризации плоского эпителия. Совсем другие результаты были получены при изучении железистого (респираторного) и переходноклеточного эпителиев.
В выстилке из респираторного эпителия, окружающей очаг плоскоклеточного рака в легком, кровеносные капилляры не обнаруживаются, независимо от толщины эпителиального покрова. (рис. 2А).
Картина усложняется в тех случаях, когда в железистой выстилке возникают очаги плоскоклеточной метаплазии (рис. 2 Б). В метапластическом плоском эпителии явления васкуляризации имеют разную интенсивность от случая к случаю и в разных органах. Обычно в любом случае число сосудов во вторичном пласте меньше, чем в первично плоскоэпителиальной выстилке, особенно - в легком и в гортани. Изменения, обнаруженные в пере-ходноклеточном эпителии мочевого пузыря и в переходноклеточных раках, отличаются от находок в плоском и респираторном эпителиях.
Нормальный переходноклеточный эпителий также не содержит кровеносных сосудов ( рис. 2В). Очень редко слабо выраженная капиллярная сеть может определяться в базальных слоях, и то у пациентов с некоторыми микроциркуляторными расстройствами или воспалением.
Плоские поражения мочевого пузыря -очаги дисплазии и рака in situ также не содержат кровеносных капилляров (рис. 2Г).
Рис. 1.
A. Сосуды в нормальном эпителиальном покрове, окружающем очаг рака вульвы. Увеличение х120.
Б. Динамика постепенной инвагинации стромы с сосудами в эпителиальный пласт языка Увеличение х100.
B. Схема, иллюстрирующая морфогенез структур предыдущего фото. Стрелки указывают на сосуды, окруженные стромой. Г. Очаг тяжелой дисплазии в шейке матки без сосудов. Увеличение х200
Но если наступает васкуляризация пролифе-рирующей эпителиальной выстилки мочевого пузыря ,то морфогенез опухоли протекает по другому пути- по пути формирования экзофитной опухоли. Кровеносные сосуды начинают формировать соединительнотканную основу сосочковых разрастаний с периваскулярными стромальными элементами (рис. 3А).
Эпителиальный покров у здоровых людей в контрольной группе имеет те же особенности сосудистого русла, что и вышеописанные очаги вокруг рака.
Плоскоклеточный покров васкуляризирован, железистый - лишен сосудов.
Метаплазированные плоскоэпителиальные участки также плохо снабжены сосудами.
В поисках особенностей и различий между микроархитектоникой эпителиальных покровов разного типа мы заметили, что на светооптическом уровне область базальной мембраны в респираторном (железистом) эпителии отличается от таковой в
плоскоэпителиальном покрове. Респираторный эпителий отделен от подлежащих тканей широкой полосой аморфного эозинофильного материала (рис 2 А). Этот материал исчезает в очагах эпидер-мизации.
Вышеуказанная закономерность повторяется и во время эмбрионального внутриутробного развития. Плоскоэпителиальный покров у эмбрионов и плодов почти всегда содержит сосуды, по крайней мере в нижней трети пласта, причем , наличие сосудов можно документировать на очень ранней стадии внутриутробного развития , на 12 неделе беременности (в стенке влагалища, коже и.т.д.; рис 3 Б.). Железистый эпителиальный пласт также не содержит сосудов и во внутриутробном периоде.
Как и в постнатальном периоде, так и в периоде эмбрионального развития, между железистым эпителиальным пластом и подлежащей стро-мой имеется полоса эозинофильного материала (рис 3 В, Г).
Рис. 2.
A. Респираторный эпителий бронха, окружающий очаг рака легкого, не содержащий кровеносных сосудов. Между эпителиальным покровом и стромой полоска эозинофильного мембранозного материала. Увеличение х160.
Б. Появление плоского эпителия в респираторном пласте при его метаплазии. Выстилка бронха. Увеличение х120.
B. Нормальная переходноклеточная выстилка слизистой мочевого пузыря. Сосуды в ней отсутствуют. Увеличение х160. Г. Отсутствие сосудов в выстилке мочевого пузыря с тяжелой дисплазией. увеличение х160.
Разница в строении базальных отделов эпи-телиев разного типа хорошо видна при изучении выстилки женского полового тракта , где четко выделяется маточно-шеечный неваскуляризованный эпителий с подлежащим эозинофильным мембранным материалом и граничащий с ним будущий влагалищный плоский эпителий, богатый капиллярами без эозинофильной основы.
Обсуждение полученных данных
Часть полученных нами результатов кажется на первый взгляд очевидными и пренебрежение этими особенностями ангиоархитектоники целыми поколениями патологов и гистологов, вероятно, обусловлено и тем обстоятельством, что они могли казаться артефактами. Но как всегда никто не задумался над вопросом, почему эти артефакты встречаются только в плоском эпителии и отсутствую в других разновидностях покровных тканей. Чем обусловлены определенная периодичность и повторяемость этих структур? Тангенциальный характер срезов не может привести к наличию сосудов в нормальном плоском эпителии и их исчезновению в рядом лежащих пограничных участках
тяжелой дисплазии, ибо эти участки часто находятся в пределах одного поля зрения. Тем более, во многих случаях дополнительная дорезка материала исключала методическую ошибку при изготовлении среза.
Таким же точно образом появление кровеносных сосудов в эпителиальном покрове органов во время эмбрионального развития нельзя также приписать к методическим погрешностям. Наши данные об антенетальном развитии человеческого эмбриона и плодов показывают , что проникновение кровеносных сосудов в эпителиальный покров часто происходит во многих органах, но к концу беременности наступает некоторая рестрикция этого процесса, хотя потом он возобновляется в пост-натальном периоде. Уменьшение площади кровотока в железистом эпителии и полное исчезновение сосудов в финальном триместре беременности совпадает с формированием толстого аморфного эози-нофильного материала под железистой выстилкой.
Очень важно для дальнейшего обсуждения полученных данных уточнить один терминологический вопрос, правильное понимание которого облегчит трактовку результатов работы.
Рис. 3.
A. Папиллома мочевого пузыря. В стромальном остове большое число кровеносных сосудов. Увеличение х 40.
Б. Кровеносные сосуды ы плоскоэпителиальной выстилке влагалища плода 24 недель беременности. Увеличение х100.
B. Отсутствие сосудов в выстилке цервикального канала у плода 23 недель беременности. Выстилка отделена от подлежащей стромы эозинофильным мембранозным материалом. Увеличение х100.
Г. Схематическое изображение предыдущего фото. Эозинофильный мембранозный материал указан стрелками.
Когда мы говорим о наличии сосудов в эпителиальном пласте, о проникновении сосудов в эпителий, мы в самом деле говорим о пенетрации участков стромы ( одновременно с сосудами, конечно) в покровный эпителий т.е. об изменении рельефа границы между эпителием и подлежащей стромой. Граница между плоскоэпителиальным покровом и стромой неровная, извилистая, поэтому на гистологических срезах видны эти островки перерезанной стромы в эпителии. Граница между остальными типами эпителия (железистого) и стромой - ровная, и признаки пенетрации в покровный эпителий отсутствуют: сосудов в эпителии нет.
Одна из наиболее интересных находок нашей работы касается отсутствия сосудов в диспла-стическом эпителии и нарастания этого процесса по мере нарастания степени дисплазии.
Возможно два объяснения этого феномена.
1. Диспластический эпителий (в совокупности с этиологическим фактором рака) подавляет ангиогенез (правильное стро-мально-эпителиальное взаимодействие ).
2. Изначальное уменьшение кровоснабжения (потеря стромой способности проникать в эпителиальный покров) приводит к снижению снабжения эпителиальных клеток питательными веществами и тем самым способствует и облегчает дисплазию эпителиальных клеток.
Последнее предположение кажется более обоснованным. поскольку оно объясняется определенным параллелизмом процессов постепенного нарастания дисплазии и снижением степени васкуляризации эпителиального покрова. Отсутствие сосудов в диспласти-ческом пласте заставляет задуматься о причинах побуждающих опухолевых клеток к инвазии. Может быть, опухолевые клетки проникают в глубоко лежащие структуры не потому, что они «злокачественны» по природе и готовы разрушать окружающие ткани, а потому, что нуждаются в питательных веществах и движутся туда, где нормальное кровообращение и тканевой метаболизм? Кроме того, известно, что ишемия вообще способствует малигнизации, вызывая активацию целого ряда прокарциногенных субстанций [21-24].
Рис. 4. Схематическое изображение особенностей кровоснабжения разных типов эпителия.
A, Б. В ложно многослойном респираторном эпителии все клетки прикреплены к базальной мембране и имеют одинаковый доступ к питательным веществам , доставляемым кровью. Такой тип конструкции эпителия не нуждается в дополнительных структурах для обеспечения нужной интенсивности кровообращения.
B, Г. Плоскоклеточный покров является истинно многослойной структурой, в которой только базальные клетки имеют доступ к питательным веществам доставляемым кровью. Клетки вышележащих слоев нуждаются в дополнительном структурном механизме, обеспечивающем доставку крови к клеткам вышележащих слоев. Эту функцию выполняют кровеносные сосуды, которые находятся в стромальных выростах, проникающих в покровный эпителиальный пласт.
Рис. 5. Особенности кровообращения при дисплазии и метаплазии разных типов эпителия
A. Нормальный плоский эпителий васкуляризирован.
Б. Очаг сформированной тяжелой дисплазии не содержит кровеносных сосудов.
B. Респираторный эпителий также бессосудистая структура , но получает кровь за счет прямого контакта со стромой
Г-Е. В очагах плоскоклеточной метаплазии количество кровеносных капилляров может варьировать в широких пределах, обычно не достигая уровня кровоснабжения нормального плоского эпителия. Стрелки указывают на кровеносные капилляры.
Логичным является предположение, что следующий за преинвазивным этапом рака in situ этап малигнизации - ранний инвазивный рак - сопровождается появлением способности у трансформированного эпителия рекрутировать кровеносные сосуды перед инвазией стромы.
Поиски причины такого кардинального отличия эпителиально-стромального отношения в разных типах покровных тканей привели нас к фактам, являющимися хрестоматийными, давно известными.
Ведь известно, например, что железистый (респираторный), эпителий является псевдомногослойным пластом, т.е. каждая клетка, независимо от высоты и положения в этом пласте, прикреплена к базальной мембране и имеет непосредственный доступ к питательным веществам. Многослойный плоский эпителий же является истинной многослойной структурой. К базальной мембране прикреплены только клетки базального слоя. Остальные клетки находятся далеко от источника кровоснабжения, и нужен дополнительный механизм, который обеспечит более близкий контакт с источником кровоснабжения. ( Рис. 4. А-Г). Этим механизмом и является глубокое проникновений подлежащей стромы в покровный эпителий, сопряженное с элонгацией сосудов (возникновение внутри-эпителиальных сосудов).
Таким образом, клетки покровного респираторного эпителия находятся в гораздо благоприятном по сравнению с клетками плоского эпителия положении, в смысле доступа к питательным веществам, обладают большими возможностями к компенсации повреждений разного вида карциногена-ми. Эта особенность может объяснить то обстоятельство, что неизмененный респираторный эпителии не трансформируется в рак. Рак возникает в респираторной выстилке в очагах плоскоклеточной метаплазии.
А в участках метаплазии, как это было показано выше, перестройка микроциркуляции необходимая для нормального функционирования плоского, истинно многослойного эпителия с проникновением капилляров во всю его толщу, не происходит и метаплазированный эпителий уязвим к канцерогенным агентам, легко подвергается малигни-зации (Рис. 5 А-Е)
Традиционно считается, что переходнокле-точный эпителий мочевого пузыря является истинно многослойным пластом, однако существуют данные о том, что для реализации специфически барьерной функции эпителия мочевыводящих путей выработалась целая система сложных межклеточных связей, обуславливающих, в конечном ито-
ге, контакты большинства клеток этого вида эпителия с базальной мембраной, отсюда и с подлежащей стромой [25].
Результаты изучения особенностей капиллярного ложа переходноклеточного эпителия поставило на повестку дня роль сосудов в модификации степени злокачественности опухолей через изменения морфогенетических путей. Низкий пласт рака ин ситу в мочевом пузыре не содержит сосудов. Подобной структуры эпителиальные клетки обладают высокой злокачественностью.
Но если в трансформированную выстилку мочевого пузыря врастают сосуды, они становятся остовом для формирующихся сосочков и опухоли подобного строения текут сравнительно торпидно в большинстве своем.
По-видимому густая сосудистая сеть в сосочках гарантирует достаточный подвоз питательных веществ через ток крови и тем самым поддерживает нормальный метаболизм в клетках сосочко-вых опухолей, в противовес злокачественному раку in situ, полностью лишенного сосудов.
Создается впечатление, что характер и химический состав вещества базальной мембраны играют важную роль в регуляции сосудистого русла. Это предположение подтверждается недавно опубликованными работами, авторы которых показали, что химический состав базальной мембраны , ее разных компонентов, особенно белков, могут способствовать дифференцировке эндотелия, превращать совокупность индивидуальных эндотели-альных клеток в трубчатые структуры [26].
Логично предположить, что различный химический состав базальной мембраны (в плоском респираторном эпителии) индуцирует различные морфогенетические процессы в сосудистом русле на границе с подлежащей стромой.
В заключении следует наметить два направления в исследовании феномена интраэпителиаль-ной васкуляризации.
Первое направление - дальнейшее изучение индукторных механизмов, которые обусловливают передвижение стромы с сосудами в эпителиальный пласт и выяснение механизмов срабатывающих при подавлении этих механизмов в процессе развитии дисплазии. Фактор ишемизации на раннем преин-взивном этапе канцерогенеза, безусловно, связан с особенностью сосудистой микроархитектоники разных типов эпителиев. Второе же направление прикладное. Учет характера сосудистого ложа в эпителиальном пласте может помочь в объективизации установления степени дисплазии и в дифференциальном диагнозе реактивных и генуинных диспластических изменений.
Литература
1. Folkman ./.Tumor angiogenesis: therapeutic implications. - N. Engl. J. Med. - 1971. - Vol. 285 - P. 11826.
2. S. Goel, D.G. Duda, L. Xu, L.L. et al. Normalization of the vasculature for treatment of cancer and other diseases //Physiol Rev, - 2011. - Vol. 91 - P. 1071-121.
3. Pircher A, Hilbe W, Heidegger I et al .Biomarkers in tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapy. // Int. J. Mol. Sci. - 2011. - Vol.1 - N10 - P. 7077-99.
4. Marín-Ramos N.I., Alonso D., Ortega-Gutierrez S. et al. New inhibitors of angiogenesis with antitumor activity in vivo. // J. Med. Che-m. - 2015. - Vol. 23. [Epub ahead of print]
5. de Brito-Gitirana L, Azevedo RA. - Morphology of Bufo ictericus Integument. (Amphibia Bufonidae). -Micron. - 2005. - Vol. 36 - N 6. - P. 532-8.
6. Loo S.K., Yeo B.C., Kovac H. - Endothelial cells in the oral mucosa of Bufomarinus. - J. Anat. - 1980 -Vol. 130 - N. 3 - P. 559-69.
7. Breipohl. W, Bhatanagar K.P., Blank M., Mendoza A.S. - Intraepithelial blood vessels in the vomeronasal neuroepithelium of the rat. A light and electron microscopic study - Cell Tissue Res. - 1981 - Vol. 215 - N 3 - 465-73.
8. Adams D.R., Ireland W.P. Structure and organization of the subepithelial microvasculature in the canine nasal mucosa. - Microvasc Res. - 1990 -Vol.39 -N. 3 - P. 307-14.
9. Korte G.E., Bellhorn R.W., Burns M.S. - Ultrastructure of blood-retinal barrier permeability in rat photo-toxic retinopathy. - Invest Ophtalmol Vis. Sci. - 1983. - Vol. 24 - N. 7 - P. 962-71.
10. Korte G.E., Bellhorn R.W., Burns M S. Remodelling of the retinal epithelium inresponse to intraepithelial capillaries: evidence that capillaries influence the polarity of epithelium. - Cell Tissue Res. - 1986 - Vol. 245 - N.1 - P. 135-42.
11. Sangari S.K., Sengupta P., Pradhan S., Khatri K. Vascularization of developing human olfactory neuroepithelium- a morphometric study. - Cells Tissues Organs. - 2000. - Vol.166 - N.4 - P.349-53.
12. Hashizume M, Kitano S, Sugimachi K, Sueishi K. Three -dimensial view of the vascular structure of the lower esophagus in clinical portal hypertension. - Hepatology. - 1988 - Vol. 8 - N.6 - P. 1482-7.
13. Li Q., Leopold K., Carlson J.A . - Chronic vulvar purpura: persistent pigmented purpuric dermatitis (lichen aureus) of the vulva or plasma cell (Zoon's) vulvitis?//J. Cutan. Pathol. - 2003 - Vol. 30 - N.9 - P. 572-6.
14. PerryM.E., Kirkpatrick W.N., HapperfieldL.C., GleesonM.J. Expression of adhesion molecules on the microvasculature of the pharyngeal tonsil (adenoid). - Acta Otoryngol Suppl. - 1996 - Vol. 523 - P. 47-51.
15. Seifert P, Sekundo W. - Capillaries in the epithelium of pterygium. - Br. J. Ophtalmol. - 1998 - Vol. 82 -N.1 - P. 77-81.
16. Grosshans E., Kleinklaus I., Guillaume J.C. - Intraepithelial capillary hemangioma? - Ann. Dermatol. Venereol. - 2002 - Vol. 129 - N. 1 - P. 46-9.
17. Jach R., Dyduch G., Radon-Pokracka R., Przybylska P., Mika M., Dulinska-Litewka J. et al. Expression of vascular endothelial growth factors VEGF-C and D, VEGFR-3 and comparison of lymphatic vessels density labeled with D2-40 antibodies as a prognostic factors in vulvar intraepithelial neoplasia (VIN) and invasive vulvar cancer. - Neuro Endocrinol Lett. - 2011 - Vol. 32 - N.4 - P. 530-9.
18. Cimpean AM, Mazuru V, Cernii A, Ceausu R, Saptefrati L, Cebanu A, et al. Detection of early lymphangio-genesis by lymphatic microvascular density and endothelial proloferation status in preneoplastic and neoplastic lesions of the uterine cervix. - Pathol Int. - 2011 - Vol. 61 N.7 - P.395-400.
19. Heindl LM, Hofmann-Rummelt C, Adler W, Holbach LM, Naumann GO, Kruse FE, et al. Tumor-associated lymphangiogenesis in the development of con-junctival squamous cell carcinoma. - Ophtalmology. - 2010
- Vol. 117 - N. 4 -P.649-58.
20. Heindl L.M., Hofmann-Rummelt C., Adler W., Bosch J.J., Holbach LM., Naumann G.O. et al. Tumor-associated lymphangiogenesis in the development of conjunctival melanoma./ // Invest Ophtalmol Vis Sci.-2011- Vol.52- N10 - P.7074-83.
21. Laconi E. The evolving concept of tumor microenvironments - BioEssays.- 2007 - Vol. 29. - N.8 - P.38-44.
22. Knies-Bamforth UE, Fox SB, Poulsom R, Evan GI, Harris AL. c-Myc interacts with hypoxia to induce angiogenesis in vivo by a vascular endothelial growth factor-dependent mechanism. - Cancer Res. - 2004 -Vol.64 - N.18 - P. 6563-70.
23. Simiantonaki N., TaxeidisM., Jayasinghe C., Kurzik-Dumke U., Kirkpatrick C.J. Hypoxia-inducible factor 1 alpha expression increases during colorectal carcinogenesis and tumor progression. - BMC Cancer. - 2008
- Vol. 4 - N.8 - P. 320.
24. ZhangX., Han S., Han H.Y., Ryu M.H., Kim K.Y., Choi E.J., et al.Risk prediction for malignant conversion of oral epithelial dysplasia by hypoxia related protein expression. -// Pathology. - 2013 - Vol. 45 - N. 5 - P. 478-83.
25. Hicks R.M. The fine structure of the transitional epithelium of rat ureter. - J. Cell Biol. - 1965 - Vol. 26 -N.1 - P.2548.
26. Kubota Y., Kleinman H.K., Martin G.R., Lawley Th.J. Role of Laminin and basement membrane in the morphological differentiation of human endothelial cells into capillary-like structures. - J. Cell Biol. - 1988 -Vol. 1097 - P. 1589-98.
