CC BY
9
З. А. Манамбаева, А. К. Макишев, Д. К. Кенбаева, Г. А. Хазипова, Т. В. Кузнецова
ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОЙ РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЯХ ШЕЙКИ МАТКИ И ЯИЧНИКОВ
Государственный медицинский университет (Семей), АО «Медицинский университет Астана»
Согласно мировой статистике, частота злокачественных новообразований с каждым годом нарастает [1]. Опасность патологии заключается в практически полном отсутствии каких-либо клинических проявлений на первых стадиях ракового процесса, когда лечение наиболее эффективно [2]. В большом числе современных исследований рассматривается роль цитокинов в патогенезе и при лечении злокачественных новообразований [3, 4].
При этом, несмотря на наличие хорошо разработанных методов исследования, стандартизацию подходов к определению тех или иных цитокинов, в печати содержатся разноречивые данные о направленности и степени их изменений у больных злокачественными новообразованиями - как в ткани опухоли, так и в сыворотке крови [5, 6].
Цель работы - изучение динамики показателей цитокиновой регуляции у больных злокачественными опухолями шейки матки и яичников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследования проведены на базе Областного онкологического диспансера №2 (Семей) и Областного онкологического диспансера (Астана) в 2006-2008 гг.
Всего в рамках клинико-иммунологичес-кого исследования обследованы 222 больных раком шейки матки и раком яичников, подвергавшихся специфической противоопухолевой терапии. Из них было 117 больных раком шейки матки (52,7%) и 105 раком яичников (47,3%). Все больные были в возрасте от 30 до 70 лет.
Исследования проводились при поступлении больных для лечения в стационары онкологических диспансеров до начала специфической противоопухолевой терапии.
Контрольную группу составили 40 практически здоровых женщин в возрасте от 40 до 60
лет (средний возраст 50,8±1,6 г.), подвергнутых комплексному клиническому (для исключения диагноза злокачественного новообразования) и иммунологическому обследованию в тех же условиях, что и пациентки с раком шейки матки и яичников.
Осуществлено определение содержания в крови цитокинов (^-2, ^-6, ^-10, ^-12, ФНО-а).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Данные свидетельствуют о наличии однонаправленных изменений содержания некоторых цитокинов, степень которых связана со стадией заболевания. В частности, изучены полученные при обследовании больных раком шейки матки II степени данные (табл. 1).
Достоверные различия с показателями контрольной группы были зарегистрированы по содержанию ^-2, ^-6, ^-12 и ФНО-а. При этом если в отношении третьего и четвертого из названных цитокинов отмечалось повышение, то содержание ^-2 и ^-6 достоверно снижалось (на 27,4% и 39,7% относительно контрольной группы соответственно, р<0,01 в обоих случаях).
Большой интерес у исследователей злокачественных новообразований вызывает ^-12, обладающий полипотентным противоопухолевым эффектом. Он усиливает активность Т-киллеров, NK- и 1_АК-клеток. ^-12 активирует и цитотоксич-ность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. ^-12 оказывает противоопухолевый эффект при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции ^-12 и усилением продукции ^-10. Важным свойством ^-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. Рекомбинантный ^-12 способен препятствовать метастазированию в легкие и лимфатические узлы. Максимальный противоопухолевый эффект ^-12 наблюдается в сочетании с действием ^-2 и ^N-7.
^-12 ингибирует ангиогенез. Антиангиоген-ное действие ^-12 реализуется на уровне рецепторов протеинкиназ, адгезивных молекул, инте-гринов и других поверхностных структур, усиления продукции ^N-7. к-12 замедляет у онкологических больных развитие кахексии и анемии, индуцированной ^-1р и ^-6. В ряде исследований содержатся данные об отсутствии существенных изменений содержания ^-12 при различных злокачественных новообразованиях, в
Показатель (пг/мл) Контрольная группа Больные РШМ II степени р
^-2 11,3±0,5 8,2±0,3 <0,01
^-6 7,3±0,4 4,4±0,3 <0,01
^-10 8,5±0,4 8,3±0,4 >0,05
^-12 2,3±0,2 8,5±0,6 <0,01
ФНО-а 4,4±0,3 6,1±0,4 <0,05
Таблица 1.
Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови у больных раком шейки матки II степени
том числе - при раке шейки матки. Однако другие авторы утверждают, что его концентрация может значительно повышаться (вплоть до сотен раз по сравнению со здоровыми лицами).
Выявлено более умеренное, однако высокодостоверное увеличение содержания IL-12 в сыворотке крови у обследованных больных раком шейки матки II степени, составившее 269,5% по отношению к контрольной группе (p<0,01).
Фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-а) также оказывает противоопухолевое действие, в частности, за счет активации клеточных механизмов иммунного ответа. Известны данные о повышении его содержания у больных со злокачественными новообразованиями.
Выявлено достоверное увеличение концентрации этого цитокина, составившее 38,6% относительно обследованных здоровых лиц (p<0,05).
Таким образом, при анализе содержания цитокинов определена активация цитокиновой регуляции для достижения противоопухолевого иммунного ответа.
Проанализировано содержание исследованных цитокинов у больных РШМ III степени (табл. 2).
Таблица 2.
Содержание некоторых цитокинов у больных раком шейки матки III степени
Показатель (пг/мл) Контрольная группа Больные РШМ III степени р
IL-2 11,3±0,5 7,7±0,3 <0,01
IL-6 7,3±0,4 3,7±0,2 <0,01
IL-10 8,5±0,4 8,1±0,5 >0,05
IL-12 2,3±0,2 15,8±1,9 <0,01
ФНО-а 4,4±0,3 7,9±1,0 <0,05
Концентрация интерлейкина-2 была достоверно снижена по сравнению с контрольной группой на 31,9% (p<0,01). Одновременно у обследованных больных снижалось и содержание интерлейкина-6 - на 49,3% (p<0,01). В то же время содержание противовоспалительного ци-токина интерлейкина-10 не имело существенных различий между сравниваемыми группами. Наиболее резкий рост был зарегистрирован по содержанию интерлейкина-12, которое превышало контрольный уровень в 6,9 раза (p<0,01). Достоверно повышалось также содержание - на 79,5% (p<0,05). Таким образом, и для больных раком шейки матки III степени был характерен выраженный дисбаланс содержания гуморальных иммунорегуляторных факторов в крови.
Изучено содержание исследованных цитоки-нов у больных раком яичников (табл. 3, 4).
При III степени, как и во всех проанализированных ранее случаях, зарегистрировано снижение содержания интерлейкина-2 в крови (на
Таблица 3.
Содержание некоторых цитокинов у больных раком яичников III степени
Показатель (пг/мл) Контрольная группа Больные РЯ III степени P
IL-2 11,3±0,5 7,9±0,4 <0,01
IL-6 7,3±0,4 4,8±0,4 <0,05
IL-10 8,5±0,4 8,4±0,4 >0,05
IL-12 2,3±0,2 13,7±0,8 <0,01
ФНО 4,4±0,3 8,2±0,6 <0,05
30,1%; р<0,01). Аналогично уменьшалось и содержание интерлейкина-6 (на 34,2%; р<0,05). Как и в проанализированных группах, содержание HL-10 не имело различий с контрольной группой.
Не менее значительным и достоверным, чем у больных раком шейки матки, в данной группе было повышение содержание интерлейки-на-12 (в 6 раз выше, чем в контрольной группе; р<0,01). Превышение уровня содержания составил 86,4% (р<0,05).
У больных раком яичников IV степени отмечались разнонаправленные отличия от ранее описанных клинических групп (табл. 4).
Содержание интерлейкина-2 было наименьшим среди всех категорий обследованных больных, различия с контрольной группой
Таблица 4.
Содержание некоторых цитокинов у больных раком яичников IV степени
Показатель (пг/мл) Контрольная группа Больные РЯ IV степени р
IL-2 11,3±0,5 5,0±0,2 <0,01
IL-6 7,3±0,4 3,3±0,2 <0,01
IL-10 8,5±0,4 7,1±0,3 <0,05
IL-12 2,3±0,2 5,5±0,7 <0,05
ФНО 4,4±0,3 9,8±1,0 <0,05
составили 55,8%. Аналогичные особенности характеризовали и содержание интерлейкина-6, различия с контрольной группой по которому составили 54,8% (р<0,01 в обоих случаях). В отличие от всех остальных групп у больных раком яичников IV степени отмечено достоверное снижение содержания интерлейкина-10, степень которого составила 16,5% (р<0,05). В то же время, несмотря на достоверное превышение содержания интерлейкина-12, степень такового оказалась ниже, чем в описанных группах. Различия по этому показателю составили 139,1% (р<0,05). Повышение содержания ФНО-а было, напротив, наиболее значительным - 122,7% (р<0,05).
Таким образом, результаты свидетельству-
ют о выраженном повышении содержания про-воспалительных цитокинов, однако, снижение противовоспалительной активности регулятор-ных систем было характерно только для четвертой стадии злокачественного новообразования. ЛИТЕРАТУРА
1. Арзы^лов Ж.6., Сейтказина F., Игисинов С.И. Казакстан Республикасы онкологиялык 2008 жылдык кврсеткiштерi (статистикалык мэлiметтер). Алматы;2009: 100.
2. Crespy B.R. Samers K. Positive selection in the evolution of cancer // Biol Rev. Camb. Philos. Soc. 2008; 9: 1-18.
3. Ивашкин В.Г., Васильев В.Ю., Северин Е.С. Уровни регуляции функциональной активности
органов и тканей. Л.: Наука; 2007: 272.
4. Хансон К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине. Вопр. мед. химии 2006; 43 (5): 402-414.
5. Bakhidze, E.V., Bokhman, J.V. Application of thymic factor "Thymalin" in complex treatment of endometrial cancer patients. Eur. J. Gynaec. Oncol. 2007; 4: 251-256.
6. Cortes I.E., Seymou J.F., Kurzrock R. Biologic therapy: interferons, in-terkukin-2, and adoptive cellular immunotherapy. Med. Oncoogy. 2005; 3: 37-41.
Поступила 18.04.2011
Z. A. Manambayeva, A. K. Makishev, D. K. Kenbayeva, G. A. Khazipova, T. Kuznetsova FEATURES OF CYTOKINE REGULATION AT MALIGNANT TUMORS OF CERVIX AND OVARIAN
In carrying out this study was conducted to estimate the initial content of IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, TNF-б in malignant lesions of the cervix and ovaries. These results indicate a pronounced increase in the content of pro-inflammatory cytokines, however, the decline of anti-inflammatory activity of regulatory systems have been characterized only for the fourth stage of malignancy.
З. А. Манамбаева, А. К. Макишев, Д. К. Кенбаева, Г. А. Хазипова, Т. В. Кузнецова ЖАТЫР МОЙЫНЫ МЕН АНАЛЬЩ БЕЗДЕРДЩ ЦАТЕРЛ1 1С1Г1 ПАЙДА БОЛРАН ЖАРДАЙДА ЦИТОКИНД1 РЕГУЛЯЦИЯНЫЦ ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
Осы зерттеудi орындау барысында жатыр куысы мен аналык бездердщ iсiгi болран жардайда IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, ФНО-а-лардыч бастапкы курамына зерттеу жYргiзiлдi. Алынран нэтижелер кабынура карсы цитокин курамыныч накты всу^щ барын растайды, алайда реттеуiш жуйелердщ кабынура карсы белсендтИнщ твмендеуi тек пайда болран катерлi юк~пц твртiншi дэрежесiне тэн.
А. П. Панибратец
ВЛИЯНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОГО ФЕНОТИПА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАННИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
КГКП «Областной онкологический диспансер»
Заболеваемость раком молочной железы (РМЖ) сохраняет лидирующие позиции в структуре онкопатологии у взрослого населения большинства стран мира, включая Казахстан [1]. Широкое внедрение рентгеновской маммографии в скрининг-диагностику позволило существенно увеличить выявляемость РМЖ на ранних стадиях, что в конечном итоге приводит к снижению показателей смертности [2]. Несмотря на очевидный прогресс, сохраняются варианты раннего РМЖ с неблагоприятным прогнозом. Традиционными способами оценки прогноза являются размер опухоли, степень дифференцировки, плоидность, инвазия в перитуморальные лимфатические протоки и некоторые другие. В настоящее время также общепринятым мировым стандартом морфологической оценки является проведение имму-ногистохимического (ИГХ) исследования опухоли [3, 4]. Изучение экспрессии рецепторов эстрогена прогестерона и эпидермального фактора роста (Нег2/пеи) является необходимым
для выработки оптимальной тактики лечения и оценки прогноза выживаемости больных раком молочной железы [5]. В 2000 г. была предложена молекулярная классификация РМЖ, в которой на основании списанных ИГХ маркеров были выделены четыре фенотипа РМЖ [6]. Оценка отдаленных показателей выживаемости больных раком молочной железы с различными ИГХ фенотипами является актуальной и востребованной.
Цель работы - оценка влияния ИГХ фенотипов РМЖ на отдаленные показатели выживаемости больных при ранних стадиях РМЖ.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В I хирургическом отделении КГКП ООД пролечено 313 первичных больных РМЖ, из них у 44 пациенток была диагностирована I стадия (14,1±2,0%), у 90 - На (28,7±2,6%). Так как к раннему РМЖ относятся I и На стадии заболевания, всего ранние стадии были диагностированы у 134 пациентов (42,8±2,8%).
В соответствии с национальными алгоритмами диагностики и лечения злокачественных новообразований Республики Казахстан больным был выполнен полный комплекс диагностических мероприятий, включая стопроцентную морфологическую верификацию диагноза. В качестве первого этапа лечения было выполнено оперативное лечение в объеме радикальной резекции или радикальной мастэктомии. Все больные
