CC BY
73
Оригинальная статья
Л.М. Огородова, И.А. Деев, О.С. Фёдорова, А.Э. Сазонов, И.С. Попова
Сибирский государственный медицинский университет, Томск
Особенности цитокинового профиля у детей, страдающих бронхиальной астмой, в сочетании с хроническим описторхозом*
Контактная информация:
Деев Иван Анатольевич, докторант кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета Сибирского государственного медицинского университета
Адрес: 634009, Томск, ул. Карла Маркса, д. 44, тел.: (905) 089-81-97, e-mail: [email protected] Статья поступила: 18.02.2011 г., принята к печати: 10.03.2011 г.
Современные эпидемиологические исследования демонстрируют некоторую взаимосвязь распространенности, интенсивности клинических проявлений астмы, с уровнем гельминтной инвазии в исследуемой популяции. По всей видимости, такие взаимоотношения гельминтной инвазии и аллергического воспаления формируются на основе «перекрывающихся» или разнополярных иммунологических механизмов. В этой связи спланировано и проведено исследование взаимосвязи клинико-функциональных параметров, характеризующих интенсивность воспаления при астме и цитокинового профиля при хронической инвазии Opisthorchis felineus. В исследовании приняли участие 212 пациентов (средний возраст 9,35 ± 0,12 лет). Установлено, что хроническая инвазия O. felineus у больных астмой характеризуется высоким уровнем интерлейкинов (IL) Th1 профиля (IL 2, 10, IFN у) и низкими значениями провоспалительных цитокинов (IL 4, 5), что сопряжено с меньшей степенью неспецифической реактивности дыхательных путей.
Ключевые слова: Opisthorchis felineus, дети, цитокины, IL 4, IL 5, IL 2, IL 10, IFN у.
ВВЕДЕНИЕ
Современные эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь распространенности, интенсивности клинических проявлений бронхиальной астмы (БА), а также особенностей функциональной характеристики болезни с уровнем гельминтной инва-
зии в исследуемых популяциях [1-5]. Результаты, свидетельствующие о протективном влиянии гельминтозов (трематодозы) на функцию легких, количество дневных и ночных симптомов у пациентов с БА получены различными исследователями в разных странах [6-9]. По всей видимости, такие взаимоотношения гельминтной инва-
* Исследование выполнено при поддержке гранта: «Механизмы регуляции активности каспазы-3 при бронхиальной астме и описторхозе у детей, регистрационный номер: 09-04-99121-р_офи»
L.M. Ogorodova, I.A. Deev, O.S.. Fedorova, A.E. Sazonov, I.S. Popova
Siberian State Medical University, Tomsk
Cytokine profile in children with asthma, combined with chronic opisthorchosis
Current epidemiological studies show some correlation of prevalence and intensity of clinical manifestations of asthma, with the level of the intestinal parasites infestation in the studied population. Apparently, such a relationship of intestinal helminth invasion and allergic inflammation are formed on the basis of the «overlapping» or bipolar immunological mechanisms. In this context, there was planned and carried out the study concerning the relationship of clinical and functional parameters that characterize the intensity of inflammation in asthma and cytokine profile depending on the presence of chronic infestation Opisthorchis felineus. The study involved 212 patients (mean age 9,35 ± 0,12 years). It was established that the chronic infestation O. felineus in patients with asthma is characterized by the high levels of interleukin (IL) Th1 profile (IL 2, 10, IFN y) and low values of pro-inflammatory cytokines (IL 4, 5), which is associated with a lower degree of nonspecific airway reactivity.
Key words: Opisthorchis felineus, children, cytokines, IL 4, IL 5, IL 2, IL 10, IFN y.
зии и аллергического воспаления формируются на основе «перекрывающихся» или разнополярных механизмов. Это подтверждается некоторыми исследованиями регуляции аллергического воспаления при астме, дерматите, аллергическом рините в случае сочетания данной патологии с гельминтной инвазией [1, 10-15].
Кроме клинических наблюдений и данных эпидемиологических исследований ассоциации аллергических болезней и гельминтной инвазии сегодня существуют фундаментальные доказательства влияния гельминтов на ключевые патогенетические звенья иммунных механизмов регуляции активности персистирующего аллергического воспаления. По всей вероятности, «Сошп»-регуляция (уменьшение числа рецепторов на поверхности клетки) иммунного ответа на фоне хронической инвазии гельминтов является филогенетически сформировавшимся механизмом, обеспечивающим долговременное выживание паразита в организме хозяина [3, 8]. Современная концепция бронхиальной астмы связана с персистирующим воспалением респираторного тракта, которое, прежде всего, является следствием гисто-токсического эффекта провоспалительных медиаторов, высвобождаемых иммунокомпетентными клетками [16]. Ключевыми регуляторами воспаления при астме являются цитокины, обеспечивающие торможение апоптоза иммунокомпетентных клеток (^ 5, 4), образование новых эозинофилов, формирование полярности иммунного ответа (ТИ1/ТИ2). Результаты некоторых исследований свидетельствуют, что длительная гельминтная инвазия (трематоды) часто сопряжена с угнетением активности цитокинов ТИ2 профиля, при этом степень выраженности изменений ассоциирована с такими факторами, как вид гельминта, степень или фаза инвазии (острая или хроническая) [6, 10, 17-23].
По данным отечественных авторов (проанализированы результаты трех исследований, в которых приняли участие 92 пациента в возрасте от 5 до 62 лет с бронхиальной астмой в сочетании с хроническим описторхозом), уровень провоспалительных цитокинов (^ 4, 5) у пациентов с БА и гельминтозом значимо ниже в сравнении с больными изолированной астмой; при этом данные параметры сопоставимы с контрольными значениями [6, 24, 25]. Проспективное наблюдение таких пациентов (п = 60, возраст от 5 до 17 лет) показало увеличение уровня провоспалительных цитокинов после дегельминтизации O. felineus [24]. Учитывая приведенные данные, актуальным является изучение взаимоотношения болезней, характеризующихся реализацией разнополярных иммунологических механизмов.
С целью оценки участия хронической гельминтной инвазии O. felineus в регуляции механизмов иммунного воспаления у детей с бронхиальной астмой спланировано и проведено исследование уровня цитокинов ТИ1 и ТИ2 профиля.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследовании использованы данные 212 пациентов в возрасте от 7 до 15 лет (средний возраст
9,35 ± 0,12 лет), соответствующих следующим критериям включения:
• дети, страдающие БА (в соответствии с критериями GINA, 2006), не получавшие адекватную базисную терапию более 12 недель до момента включения в исследование, не имеющие в анамнезе и на момент исследования гельминтных инвазий (трехкратная копроовоскопия, полимеразная цепная реакция (ПЦР) кала на O. felineus, дуоденальное зондирование; отсутствие клинических и лабораторных признаков любых других гельминтозов) — группа 1 (n = 66);
• дети, страдающие БА (в соответствии с критериями GINA, 2006), не получавшие адекватную базисную терапию более 12 недель до момента включения в исследование, имеющие на момент исследования инвазию O. felineus, по данным копроовоскопии или дуоденального зондирования и ПЦР кала на O. felineus (положительный результат), при отсутствии клинических и лабораторных признаков любых других гель-минтозов — группа 2 (n = 43);
• дети, имеющие на момент исследования инвазию O. felineus, по данным копроовоскопии или дуоденального зондирования и ПЦР кала на O. felineus (положительный результат), при отсутствии клинических и лабораторных признаков любых других гель-минтозов и любых других болезней в стадии компенсации и/или декомпенсации — группа 3 (n = 52);
• условно здоровые дети (группа здоровья I-II), не имеющие в анамнезе и на момент исследования гельминтных инвазий (трехкратная копроовоскопия, ПЦР кала на O. felineus, дуоденальное зондирование, отсутствие клинических и лабораторных признаков любых других гельминтозов) — группа 4 (n = 51).
Родители всех пациентов при включении в исследование подписывали информированное согласие, после чего врач-исследователь заполнял индивидуальную регистрационную карту (данные анамнеза и клинического осмотра), проводил исследование функции внешнего дыхания (ФВД), тест на уровень бронхиальной гиперреактивности (БГР) с метахолином (тесты соответствовали условиям ATS Standardization of Spirometry, 1995; ATS Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing, 2000), осуществлял взятие венозной крови. Все пациенты были предупреждены о необходимости принести образцы кала с целью выявления гельминтной инвазии O. felineus.
Для верификации наличия O. felineus использовали критерии, представленные в табл. 1. Пациентами, имеющими инвазию, считали детей с положительными результатами копроовоскопического исследования (в случае отрицательного результата первой овоскопии исследование проводилось троекратно) и позитивным тестом идентификации ДНК O. felineus в кале, а также в случае отрицательного результата копроовоскопии, но при позитивном тесте идентификации ДНК O. felineus в кале и наличии соответствующего анамнеза и клинических проявлений (см. табл. 1).
С целью идентификации в биологическом материале (кал) яиц O. felineus в соответствии с протоколом, разработанным сотрудниками Сибирского государственного медицинского университета (Россия) и Медицинского центра Лейденского университета (Нидерланды), проводили процедуру молекулярно-генетического тестирова-
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
Opi+/- Критерии#
Анамнез* Симптомы** Копроовоскопия ПЦР на Opisthorchis felineus
Opi+
Opi-
Примечание. Орі — описторхоз. □□ — отрицательный результат, □□ — положительный результат; * — анамнез: учитывали диетический анамнез (употребление сырой или недостаточно термически обработанной речной рыбы), наличие в медицинской документации положительного результата копроовоскопического исследования (при отсутствии назначенного лечения) в течение последних 12 мес; ** — симптомы: учитывали наличие классических клинических проявлений на момент включения или описания подобных симптомов в медицинской документации в течение последних 12 мес; # — учитывали совокупность всех критериев по горизонтали.
ния. Изначально выделяли ДНК O. felineus из биологического материала, затем амплифицировали, после чего проводили детекцию продуктов амплификации. Результат считали достоверным только в случае прохождения положительных и отрицательных контролей амплификации. Образец считали положительным, если для него определено значение С по каналу FAM, а кривая флуоресценции пересекала пороговую линию на участке характерного экспоненциального подъема флуоресценции. Образец считали отрицательным, если кривые флуоресценции для данного образца не пересекали пороговую линию. Уровень цитокинов определяли в сыворотке периферической крови пациентов. Концентрацию IL 2, 4, 5, 10 и IFN у в сыворотке крови измеряли согласно инструкции, предложенной производителем (Вектор Бест, Новосибирск; Invitrogen, BCM Diagnostics, США).
Полученные данные анализировали при помощи пакета программ Statistics for Windows 6.0. Достоверными считали различия при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Основные параметры клинической характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в табл. 2 и 3. Средний возраст исследуемых составил
9,35 ± 0,11 лет, при этом различий по данному параметру между группами не установлено. Распределение пациентов по полу внутри групп было сопоставимым — p > 0,05 (см. табл. 2). Статистические отличия отсутствовали по таким параметрам, как пол и возраст, что свидетельствует об однородности сформированных групп и позволяет проводить сравнительный анализ полученных данных.
Длительность болезни в случае БА превышала 4 года, а продолжительность хронического описторхоза (согласно данным анамнеза и первому положительному результату овоскопического исследования) составила 4,68 ± 0,27 лет (см. табл. 3). Все пациенты, имеющие диагноз хронического описторхоза, в силу разных обстоятельств по поводу данной патологии лечения не получали.
Таблица 2. Характеристика пациентов, включенных в исследование (пол и возраст)
Группа пациентов n Распределение по полу, % Средний возраст, лет
Мальчики Девочки Mean* St. Error**
1 Дети, больные БА 66 53,03 46,97 9,3 0,13
2 Дети, больные БА в сочетании с хроническим описторхозом 43 51,16 48,84 9,38 0,17
3 Дети, больные хроническим описторхозом 52 46,15 53,85 9,43 0,07
4 Здоровые дети (группа контроля) 51 46 54 9,29 0,04
Примечание. Здесь и в табл. 3: * — среднее; ** — ошибка среднего.
Группа пациентов n Стаж болезни, лет
БА Хр. описторхоз
Mean* St. Error** Mean* St. error**
1 Дети, больные БА 66 5,33 0,49 Не применимо
2 Дети, больные БА в сочетании с хроническим описторхозом 43 4,31 0,47 4,54 0,37
3 Дети, больные хр. описторхозом 52 Не применимо 4,81 0,16
4 Здоровые дети (группа контроля) 51 Не применимо
На момент включения в исследование все пациенты, страдающие астмой, имели неконтролируемое течение болезни. Уровень контроля по данным АСТ-теста составил 18,56 ± 0,19 балла. Основные причины отсутствия контроля БА были обусловлены, прежде всего, недостаточным объемом фармакотерапии (237 ± 2,36 мкг по беклометазона дипропионату), а также нерегулярным применением противовоспалительных средств пациентами или полным отсутствием какого-либо базисного лечения астмы. Различий по уровню контроля (результаты АСТ-теста) у пациентов, получающих противоастматическое лечение и не использовавших регулярной базисной терапии, не установлено. Средняя частота дневных симптомов у детей, страдающих БА, составила 1,86 ± 0,28 раза в неделю, при этом частота ночных симптомов не превышала одного эпизода в течение 7 предшествующих дней. Количество эпизодов применения р2-агонистов короткого действия в среднем было менее двух эпизодов в этом же временном интервале. У большинства детей, вошедших в данную группу, отмечалось незначительное ограничение физической активности и нарушение сна. Обострения астмы были редкими (не более двух в год), характеризовались сезонностью. Показатели пикфлоу-метрии в 55% случаев соответствовали «зеленой зоне» (ПСВ более 80% должных величин).
Проведенный в рамках данного исследования анализ клинических данных показал, что такие параметры, как частота дневных и ночных симптомов, количество эпизодов применения р2-агонистов (в режиме «по требованию»), уровень контроля астмы (по данным АСТ-теста) статистически не отличались у пациентов, страдающих астмой или имеющих сочетанную патологию (БА + хронический описторхоз). Такие результаты могут быть объяснены с позиции фармакотерапии: часть пациентов не использовали назначенное лечение или применяли базисные препараты в несоответствующих дозах. Исследование функции легких, проведенное всем пациентам, страдающим как изолированной астмой, так и сочетанной патологией (БА + хронический описторхоз), также не выявило значимых отличий основных параметров ФВД (ОФВ1, ФЖЕЛ, ПСВ) в зависимости от наличия гельминтоза. Учитывая результаты спирометрии (все пациенты, включенные в исследование, имели значение ПСВ и ОФВ1 более 75% должной величины), детям, включенным в группу 1 (БА) и 2 (БА + хронический описторхоз), проведен провокационный метахолиновый тест.
Положительный результат бронхопровокационного теста (РС20 ^ 8 мг/мл) зарегистрирован у всех пациентов вне зависимости от группы наблюдения. Среднее значение РС20 у больных БА составило 1,72 ± 0,15 мг/мл. Этот показатель в группе пациентов, страдающих астмой, в сочетаннии с хроническим описторхозом, был значимо выше (2,48 ± 0,15 мг/мл, p = 0,021) в сравнении с результатами пациентов, страдающих изолированной БА. Полученные данные свидетельствуют о высокой степени реактивности дыхательных путей к неспецифическому раздражителю (метахолин) у детей, больных изолированной БА, и с сочетанной патологией. Интерпретируя полученные данные, стоит отметить, что уровень гиперреактивности дыхательных путей — это обратный значению РС20 параметр, а значит, неспецифическая реактивность бронхов у детей, больных астмой в сочетании с хроническим описторхозом, достоверно меньше в сравнении с группой детей, имеющих изолированную БА. Принимая во внимание установленный факт ассоциации степени БГР и активности воспалительного процесса в бронхах при астме, полученные в рамках данного исследования результаты могут свидетельствовать о меньшей выраженности воспаления в дыхательных путях больных, страдающих БА в сочетании с хроническим описторхозом [18, 19, 26-29]. Такие данные могут быть следствием реализации разнонаправленных иммунологических механизмов. При этом хронический гельминтоз, по всей видимости, сопряжен с меньшей воспалительной активностью в дыхательных путях астматиков, что может быть объяснено с позиции «down»-регуляции иммунного ответа на фоне гельминтной инвазии. Подобные результаты описаны в модели астмы на животных (мыши, хомяки) для другого трематодоза, вызываемого шистосомами (в частности, Schistosoma japonicum) [23, 30-32]. Такое влияние гельминтов, относящихся к трематодам, многие исследователи связывают с особенностями жизнедеятельности паразита в организме человека и филогенетически сформировавшимися механизмами управления иммунной системой хозяина [4, 11, 15, 33-35].
Воспаление дыхательных путей, прежде всего, является следствием гистотоксического эффекта провоспалитель-ных медиаторов, высвобождаемых иммунокомпетент-ными клетками [16]. Цитокины являются ключевыми регуляторами воспаления, поскольку участвуют в процессах торможения апоптоза иммунокомпетентных клеток
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
Примечание. * — при сравнении БА с группой контроля — p = 0,018; при сравнении БА с группой 0р1 — p = 0,039; при сравнении БА с группой БА + 0р1 — p = 0,041.
Рис. 2. Уровень ^ 5 в сыворотке крови у пациентов, включенных в исследование
Пг/мл
Примечание. * — при сравнении БА с группой контроля — p = 0,029; при сравнении БА с группой 0р1 — p = 0,037; при сравнении БА с группой БА + 0р1 — p = 0,044.
(например, 11_ 5 — мощный антиапоптотический модулятор), образования новых эозинофилов, обеспечивают полярность иммунного ответа (ТИ1/ТИ2). В этой связи оценка уровня цитокинов ТИ1/ТИ2 профиля в периферической крови имеет важное значение в формировании представления об активности иммунного воспалительного процесса.
Провоспалительные цитокины (11_ 4, 5) обусловливают дифференцировку CD4 Т лимфоцитов в ТИ2 клетки, подавляя развитие хелперов первого типа, обеспечивают пролиферацию и дифференцировку В лимфоцитов, эози-нофилов, способствуют продукции ^Е, стимулируют хемотаксис эффекторных клеток в очаг воспаления. Высокий уровень данных интерлейкинов регистрируется при астме, атопическом дерматите и других аллергических болезнях. Важным является установленный факт позитивной корреляции уровня 11_ 4 и 11_ 5 при БА с активностью воспалительного процесса в дыхательных путях, степенью неспецифической реактивности бронхов и изменений функции легких, выраженностью клинических проявлений болезни [8, 18, 19, 24, 26, 28]. Напротив, противовоспалительные цитокины (11_ 2, 10, ^ у) стимулируют
пролиферацию и дифференцировку Т лимфоцитов, В клеток, обеспечивая синтез иммуноглобулинов (А, M, G) и повышают цитотоксическую активность клеток-килле-ров (NK). Данные интерлейкины подавляют продукцию цитокинов Th2 профиля моноцитами и макрофагами, а их высокий уровень в сыворотке крови характеризует Th1 профиль иммунного ответа.
Анализ уровня IL 4 в сыворотке крови пациентов, больных астмой, показал, что данный параметр достоверно больше значений группы контроля, при этом в сравнении с детьми, страдающими хроническим описторхозом и сочетанной патологией, также установлены достоверные отличия — p < 0,05 (рис. 1). При сопоставлении уровня IL 4 в группах пациентов, страдающих изолированным описторхозом и сочетанной патологией (БА + хронический описторхоз), с данными группы контроля значимых различий не зарегистрировано. Высокий (в сравнении с контролем) уровень IL 4 характерен для пациентов, больных астмой, поскольку при данной патологии формируется Th2 профиль иммунного ответа. Эти данные согласуются с результатами многих исследований, опубликованных как в России, так и зарубежом [17, 19, 21, 22, 25, 27].
Низкие значения IL 4 в сыворотке крови больных описторхозом и сочетанной патологией также представлены в работах некоторых исследователей [17, 24-26]. Возможно, длительное присутствие гельминта (О. felineus) в организме человека может быть сопряжено с некоторыми изменениями направленности иммунного ответа при астме.
Содержание IL 5 в сыворотке крови было максимально высоким только в группе детей, больных изолированной астмой, при этом уровень IL 5 достоверно отличался от значений, определенных для больных, страдающих сочетанной патологией (БА + гельминтоз) и хроническим описторхозом, а также от показателей в группе контроля (рис. 2). Интересным представляется тот факт, что уровень значений IL 5 в сыворотке крови во всех исследуемых группах был сопоставим с показателями, определенными для IL 4 (в группе БА значения больше в 1,5 раза по сравнению с другими группами).
Учитывая результаты статистического анализа уровней IL 4 и IL 5, О. felineus может оказывать определенное влияние на механизмы регуляции иммунного ответа при астме, изменяя цитокиновый профиль. Эти данные могут быть объяснены с позиции длительного существования гельминта в организме хозяина, что может быть следствием филогенетически сформировавшегося механизма сосуществования О. felineus и человека. Подобные данные приведены в некоторых исследованиях для других трематод — S. haematobium и S. mansoni в модели астмы на животных [20, 23, 31]. Низкий уровень IL 5 при астме, сочетанной с хроническим описторхозом, также представлен в исследованиях отечественных авторов [17, 24].
По результатам нашего исследования, уровень IL 2 в случае изолированной астмы был более чем в 2 раза ниже значений группы контроля, и достоверно отличался от показателей пациентов, больных хроническим описторхозом и сочетанной патологией (БА + хрониче-
36
ский описторхоз) (рис. 3). Стоит отметить, что уровень исследуемого провоспалительного цитокина (IL 2) в группах детей, страдающих гельминтозом (вне зависимости от наличия астмы), был в 1,5 раза выше контрольных значений. Вероятно, наличие хронической гельминтной инвазии у больных астмой сопряжено с изменением цитокинового профиля в сторону Т1п1, что может быть объяснено с позиции влияния антигена О. felineus как мощного инфекционного триггера для иммунной системы человека. Подобные результаты описаны лишь для гельминтоза, вызываемого трематодой S. mansoni в исследованиях H. Mo и соавт. (2008) в модели БА на животных (мыши) и экспериментальных работах (in vitro) J. Jackson и соавт. (2009) [4, 31].
Содержание IL 10 в сыворотке крови больных астмой было сопоставимым с контрольными значениями, при этом значимо отличалось от показателей, зарегистрированных для детей, страдающих сочетанной патологией (БА + хронический описторхоз) и изолированным гельминтозом (рис. 4). Уровень IL 10 при хроническом опи-сторхозе (вне зависимости от наличия астмы) более чем в 2 раза превышал показатели группы контроля, при этом в случае сочетанной патологии (БА + хронический описторхоз) был значимо меньше в сравнении с пациентами, страдающими изолированным гельминтозом (см. рис. 4). Высокие значения IL 10 при астме на фоне гельминтной инвазии (in vitro; in vivo в моделях на животных и группах детей) описаны некоторыми отечественными авторами для О. felineus, а также приведены в зарубежной литературе для S. mansoni, S. haematobium и S. japonicum [20, 23, 31, 32].
Анализ содержания IFN у в сыворотке крови пациентов, включенных в исследование, показал, что в случае изолированной астмы данный параметр отличался только при сравнении с группами 3 (дети с гельминтозом) и 2 (пациенты с БА в сочетании с описторхозом) (рис. 5). При этом пациенты, страдающие хроническим описторхозом (вне зависимости от наличия БА), по уровню IFN у отличались от группы здоровых лиц. Полученные результаты также могут свидетельствовать об увеличении активности клеток Th1 профиля иммунного ответа при наличии хронической инвазии О. felineus, что подтверждает предположение о модулирующем влиянии гельминта на активность иммунного ответа у пациентов, страдающих атопической патологией.
Проведенный статистический анализ ранговой корреляции Спирмена позволил установить наличие отрицательной ассоциации уровня IL 4 и IL 5 с показателем РС20 в метахолиновом тесте (r = 0,21; p < 0,05), что свидетельствует об увеличении неспецифической реактивности дыхательных путей при высоких значениях уровня провоспалительных цитокинов. В этой связи более низкая БГР у пациентов, страдающих сочетанной патологией, в сравнении с больными изолированной астмой может быть объяснена влиянием длительной инвазии О. felineus на уровень цитокинов Th2 профиля.
Таким образом, проведенное исследование свидетельствует о влиянии хронической инвазии О. felineus на модуляцию иммунного ответа при БА у детей, что обусловлено низкими значениями провоспалительных
Примечание. * — при сравнении БА с группой контроля — p = 0,031; при сравнении БА с группой 0р1 — p = 0,026; при сравнении БА с группой БА + 0р1 — p = 0,031;
** — при сравнении 0р1 с группой контроля — p = 0,012; при сравнении БА + 0р1 с группой контроля — p = 0,021.
Рис. 4. Уровень 1_ 10 в сыворотке крови у пациентов, включенных в исследование
8,91*
Пг/мл
10 -
8 -
6 -
4 -
2 -
0
6,94**
2,38
БА + Opi
Opi
БА
Здоровые
Примечание. * — при сравнении БА с группой контроля — p = 0,067; при сравнении БА с группой 0р1 — p = 0,014; при сравнении БА с группой БА + 0р1 — p = 0,039;
** — при сравнении 0р1 с группой контроля — p = 0,022; при сравнении БА + 0р1 с группой контроля — p = 0,036; *** — при сравнении 0р1 с группой БА + 0р1 — p = 0,047.
Рис. 5. Уровень 1РЫ у в сыворотке крови у пациентов, включенных в исследование
Пг/мл
Примечание. * — при сравнении БА с группой 0р1 — p = 0,026; при сравнении БА с группой БА + 0р1 — p = 0,041; ** — при сравнении показателей группы контроля с данными пациентов, страдающих хроническим описторхозом — p = 0,025 и сочетанной патологией (БА + 0р1) — p = 0,031.
37
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ /2011/ ТОМ 8/ № 2
цитокинов и высоким уровнем интерлейкинов ТИ1 профиля у больных сочетанной патологией (БА + описторхоз) в сравнении с детьми, страдающими изолированной астмой. По-видимому, длительное присутствие гельминта в организме человека (О. felineus) сопровождается
«С|ОШП||-регуляцией иммунного ответа, при этом изменение цитокинового профиля в случае атопической астмы сопряжено с уменьшением активности воспаления в бронхолегочной системе, меньшей степенью неспецифической реактивности дыхательных путей.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Dlugonska H. Parasitic helminths as medicines // Wiad Parazytol. — 2010; 56 (1): 19-22.
2. Feary J., Britton J., Leonardi-Bee J. Atopy and current intestinal parasite infection: a systematic review and meta-analysis // Allergy. — 2010; 18. Doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02512.x. [Epub ahead of print].
3. Figueiredo S. D., Taddei J. A., Menezes J. J. et al. Clinical-epidemiological study of toxocariasis in a pediatric population // J. Pediatr. — 2005; 81 (2): 126-132.
4. Jackson J. A., Friberg I. M., Little S., Bradley J. E. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: immunity against helminths and immunological phenomena in modern human populations: coevolutionary legacies? // Immunology. — 2009; 126 (1): 18-27.
5. Yazdanbakhsh M., Matricardi P. M. Parasites and the hygiene hypothesis: regulating the immune system? // Clin. Rev. Allergy. Immunol. — 2004; 26 (1): 15-24.
6. Огородова Л. М., Евдокимова Т. А., Камалтынова Е. М. Клинико-иммунологические особенности бронхиальной астмы у детей, зараженных описторхозом / Сборник резюме X Национального конгресса по болезням органов дыхания. — СПб., 2000. — С. 126.
7. Hopkin J. Immune and genetic aspects of asthma, allergy and parasitic worm infections: evolutionary links // Parasite. Immunol. — 2009; 31 (5): 267-273.
8. Leonardi-Bee J., Pritchard D., Britton J. Asthma and current intestinal parasite infection: systematic review and meta-analysis // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2006; 174 (5): 514-23.
9. Smits H. H., Everts B., Hartgers F. C., Yazdanbakhsh M. Chronic helminth infections protect against allergic diseases by active regulatory processes // Curr. Allergy. Asthma. Rep. — 2010; 10 (1): 3-12.
10. Araujo M. I., Campos R. A., Cardoso L. S. et al. Immunomodu-lation of the allergic inflammatory response: new developments // Inflamm. Allergy. Drug. Targets. — 2010; 9 (2): 73-82.
11. Figueiredo C. A., Barreto M. L., Rodrigues L. C. et al. Chronic intestinal helminth infections are associated with immune hyporesponsiveness and induction of a regulatory network // Infect. Immun. — 2010; 78 (7): 3160-3167.
12. Liu P, Li J., Yang X. et al. Helminth infection inhibits airway allergic reaction and dendritic cells are involved in the modulation process // Parasite. Immunol. — 2010; 32 (1): 57-66.
13. McSorley H. J., Loukas A. The immunology of human hookworm infections // Parasite Immunol. — 2010; 32 (8): 549-559.
14. Robinson K., Bradley J. E. The allergy epidemic: can helminths supply the antidote? // Clin. Exp. Allergy. — 2010; 40 (11): 1586-1589.
15. Voehringer D. Allergies and parasites // Dаtsch. Med. Wochenschr. — 2007; 132 (18): 991-994.
16. Jang A. S., Choi I. S., Lee S. BCL2 expression in sputum eosinophils in patients with acute asthma // Thorax. — 2000; 16 (5): 370-374.
17. Огородова Л. М., Фрейдин М. Б., Сазонов А. Э. и др. Влияние инвазии Opisthorchis felineus на иммунный ответ при бронхиальной астме // Бюллетень Сибирской медицины. — 2010; 9 (3): 85-90.
18. Humbles A. A., Lloyd C. M., McMillan S. J. et al. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling // Science. — 2004; 305 (5691): 1776-1779.
19. Kay A. B., Ying S., Durham S. R. Phenotype of cells positive for interleukin-4 and interleukin-5 mRNA in allergic tissue reactions // Int. Arch. Allergy. Immunol. — 1995; 107 (1-3): 208-210.
20. Van den Biggelaar A. H., van Ree R., Rodrigues L. C. et al. Decreased atopy in children infected with Schistosoma haematobium: a role for parasite-induced interleukin-10 // Lancet. — 2000; 356 (9243): 1723-1727.
21. Wang X., Zhou S., Chi Y. et al. CD4+CD25+ Treg induction by an HSP60-derived peptide SJMHE1 from Schistosoma japonicum is TLR2 dependent // Eur. J. Immunol. — 2009; 39 (11): 3052-3065.
22. Yang D., Chen Q., Su S. B. et al. Eosinophil-derived neurotoxin ac ts as an alarmin to activate the TLR2-MyD88 signal pathway in dendritic cells and enhances Th2 immune responses // J. Exp. Med. — 2008; 205: 79-90.
23. Yang J., Zhao J., Yang Y. et al. Schistosoma japonicum egg antigens stimulate CD4 CD25 T cells and modulate airway inflammation in a murine model of asthma // Immunology. — 2007; 120 (1): 8-18.
24. Огородова Л. М., Евдокимова Т. А. Описторхоз и бронхиальная астма: друзья или враги? // Пульмонология и аллергология. — 2002; 4: 38-39.
25. Черногорюк Г. Э. Эозинофилия при хроническом описторхозе как фактор риска эрозивно-язвеной патологии желудка и воспалительных заболеваний бронхолегочной системы (Клиникоморфологические аспекты): Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — Томск, 2002. — 215 с.
26. Огородова Л. М., Кобякова О. С., Фрейдин М. Б. и др. Роль интерлейкина 5 в патогенезе бронхиальной астмы // Аллергология. — 1999; 4: 32-36.
27. Огородова Л. М., Деев И. А., Никитина Л. Ю. и др. Динамика антиапоптотических факторов эозинофилов периферической крови у больных тяжелой бронхиальной астмой на фоне различных фармакотерапевтических режимов // Российский аллергологический журнал. — 2005; 6: 22-31.
28. Bousquet J. The use of biopsy to study airway inflammation // Respir. Med. — 2000; 94 (Suppl.): 1-2.
29. Laprise C., Laviolette M., Boutet M., Boulet L. P. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling // Eur. Respir. J. — 1999; 14 (1): 63-73.
30. Araujo M. I., de Carvalho E. M. Human schistosomiasis decreases immune responses to allergens and clinical manifestations of asthma // Chem. Immunol. Allergy. — 2006; 90: 29-44.
31. Mo H. M., Lei J. H., Jiang Z. W. et al. Schistosoma japonicum infection modulates the development of allergen-induced airway inflammation in mice // Parasitol. Res. — 2008; 103 (5): 1183-1189.
32. Pacifico L. G., Marinho F. A., Fonseca C. T. et al. Schistosoma mansoni antigens modulate experimental allergic asthma in a murine model: a major role for CD4+ CD25+ Foxp3+ T cells independent of interleukin-10 // Infect. Immun. — 2009; 77 (1): 98-107.
33. Romagnani S. The increased prevalence of allergy and the hygiene hypothesis: missing immune deviation, reduced immune suppression, or both? // Immunology. — 2004; 112 (3): 352-363.
34. Savelkoul H. F. The hygiene hypothesis: a fruitful concept in immunological research // Ned. Tijdschr. Geneeskd. — 2006; 150 (47): 2596.
35. Van Riet E., Hartgers F. C., Yazdanbakhsh M. Chronic helm inth infections induce immunomodulation: consequences and mechanisms // Immunobiology. — 2007; 212 (6): 475-490.
Ремикейд®
ИНФЛИКСИМАБ
U3МЕНЯЯ БУДУЩЕЕ
РЕМИКЕЙД* (инфликсимаб). Селективный иммунодепрессант. Регистрационный номер ЛС - П N012948/01-251209, Ремикейд* является химерным соединением на основе гибридных мышиных и человеческих 1д61 моноклональных антител. Ремикейд* обладает высоким аффинитетом к фактору некроза опухоли альфа (ФНОп), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием, является посредником воспалительного ответа и участвует в реакциях иммунной системы. Показания к применению. Ревматоидный артрит, болезнь Крона у взрослых, болезнь Крона у детей и подростков, язвенный колит, анкилозирующий спондилоартрит, псориатический артрит, псориаз. Противопоказания. Реакции повышенной чувствительности на инфликсимаб, другие экзогенные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата. Тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс,туберкулёз или иная оппортунистическая инфекция. Сердечная недостаточность - тяжелая или средней степени тяжести. Беременность и грудное вскармливание. Возраст менее 18 лет. Способ применения и дозы. Лечение ревматоидного артрита: первоначальная разовая доза Ремикейда составляет 3 мг/кг. Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у взрослых; Ремикейд* вводят однократно в дозе 5 мг/кг. Лечение тяжелой или средней степени тяжести активной болезни Крона у детей и подростков в возрасте от б до 17 лет включительно: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение язвенного колита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг/кг для достижения эффекта от лечения. Лечение анкилозирующего спондилоаргрита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение псориатического артрита: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Лечение псориаза: первоначальная доза Ремикейда составляет 5 мг/кг. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1 .2 мкм}. Общая продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. До начала лечения Ремикейдом больного следует внимательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулёзного процесса, Обследование должно включать в себя тщательный сбор анамнеза, в том числе необходимо выяснить, имелось ли заболевание туберкулёзом у больного в прошлом, были ли контакты с больными туберкулёзом. Кроме того, необходимо оценить целесообразность проведения скрининг-тестов (рентгенологическое исследование грудной клетки, туберкулиновая проба). При этом следует учитывать, что у тяжелых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложно-отрицательная туберкулиновая проба. При подозрении на активный туберкулёзный процесс, лечение следует прекратить до установления диагноза и, при необходимости, проведения соответствующего лечения. При выявлении латентного туберкулёза следует принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение польза/риск перед принятием решения о назначении Ремикейда этому больному. Введение Ремикейда должно осуществляться под наблюдением врачей, имеющих опыт диагностики и лечения ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилоартрита, псориатического артрита или воспалительных заболеваний кишечника. Препарат вводят внутривенно капельно в течение не менее 2-х часов, со скоростью не более 2 мл/мин, с использованием инфузионной системы с встроенным стерильным апирогенным фильтром, обладающим низкой белковосвязывающей активностью (размер пор не более 1.2 мкм). Особые указания: Ремикейд* при введении может вызывать развитие острых аллергических реакций (немедленного типа) и аллергических реакций замедленного типа, Время развития этих реакций различно. Острые инфузионные реакции могут развиться немедленно или в течение нескольких часов после введения. Для раннего выявления возможной острой реакции на введение Ремикейда больного следует тщательно наблюдать во время и втечение как минимум 1-2 часов после инфузии препарата. При появлении острой инфузионной реакции введение препарата должно быть немедленно остановлено. Оборудование и медикаменты для экстренного лечения (адреналин, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, аппаратура для искусственной вентиляции легких) должны быть подготовлены заранее для немедленного применения в случае необходимости. Побочные явления, частые (<1:10->1:100): инфузионные реакции, боль в груди, повышенная утомляемость, лихорадка; крапивница, сыпь, зуд повышенная потливость, сухость кожи; вирусная инфекция {грипп, герпес); реакции по типу сывороточной болезни, головная боль, вертаго, головокружение; приливы, инфекции дыхательных путей, синусит, одышка; боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия; повышение печеночных трансаминаз. Нечастые (>1:1000 - <1:100): абсцесс, целлюлит, грибковая инфекция, сепсис, бактериальная инфекция, туберкулёз, мейбомит (ячмень), синдром волчанки, аллергические реакции со стороны дыхательного тракта, анафилактические реакции, образование аутоантител, изменение фактора комплемента, анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения, депрессия, спутанность сознания, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость, бессонница, обострение демиелинизирующего заболевания (т.ч. рассеянного склероза), конъюнктивит, эндофтальмит, кератоконъюнктивит, периорбитальный отец экхимоз/гематома, гипертензия, гипотензия, обморок, петехии, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, нарастающая сердечная недостаточность, носовое кровотечение, бронхоспазм, плеврит, отек легких, запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит, грибковый дерматит/онихомикоз, экзема, себорея, буллезная сыпь, фурункулез, гиперкератоз, розовые угри, бородавки, нарушение пигментачии кожи, алопеция, миалгия, артралгия, боль в спине, инфекция мочеэыводящих путей, пиелонефрит, вагинит, отек, боль, озноб, замедленное заживление ран, реакции в месте инъекции, анафилактические реакции. Редкие (>1:10000 - <1:1000): менингит, тахикардия, выпот, плевральный стеноз или перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, гепатит, образование гранулематозных очагов, оппортунистические инфекции (туберкулез, инфекция атипичной микобактерией, пневмоцистная пневмония, гистоплазмоэ, кокцидиомикоз, криптококкоз, аспергиллеэ, лисгериоз и кандидоз), анафилактический шок, сывороточная болезнь, васкулит, панцитопения, демиелинизирующее заболевание (рассеянный склероз, ретробульбарный неврит), синдром Гийена-Барре, нейропатии, чувство онемения или покалывания, эпилептические припадки, интерстициальный пневмонит/фиброз, панкреатит, васкулит (преимущественно кожный), гепатит. Хранение и транспортировка. В недоступном для детей месте, при температуре от 2 до УС, не замораживать. Транспортировать при такой же температуре. Допускается транспортирование при температуре до 25*С в течение не более 48 часов. Срок годности - 3 года. Не использовать по истечении срока годности! Условия отпуска из аптек - по рецепту.
Перед применением препарата, пожалуйста, ознакомьтесь с полной инструкцией по применению. Компания MSD не рекомендует применять препараты компании способами, отличными от описанных в инструкции по применению. Авторские права © 2010 Merck Sharp & Dohme Corp., подразделение Merck & Co, lnc,Whitehouse Station, Нью-Джерси, США. Все права защищены.
За дополнительной информацией обращайтесь в ООО «МСД Фармасьютикалс»
Россия, 119049, г. Москва, Шаболовка, д. 10, корп. 2,
Тел.: +7 (495) 916 71 00, Факс: +7 (495) 916 70 94
www.merck.com 03-2013-RMC-03-2011 -RUS-010-J А
