CC BY
28
Губин Д. Г., Малишевская Т. В., Вайнерт Д., Астахов С. Ю., Астахов Ю. С., Бота Е. В., Корнелиссен Ж.
ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень
Тюменский кардиологический научный центр - филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Тюмень ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», г. Тюмень Университет Мартина Лютера, г. Галле, Германия
ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, г. Санкт-Петербург Хронобиологический Центр им. Ф. Халберга, Университет Миннесоты, г. Миннеаполис, США
ОСОБЕННОСТИ ЦИРКАДИАННОГО РИТМА ВНУТРИГЛАЗНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ СТАБИЛЬНОЙ И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЕ
Цель. Провести сравнительный анализ суточной динамики и параметров циркадианного ритма внутриглазного давления (ЦР ВГД) у лиц со стабильной и прогрессирующей первичной открытоугольной формой глаукомы (С-ПОУГ / П-ПОУГ) в сопоставлении с контрольной группой.
Материал и методы. Параметры ЦР ВГД исследованы в группах С-ПОУГ, (п = 65, средний возраст 67.6 ± 7.6) и П-ПОУГ (п = 50, 69.9 ± 8.2); контрольная группа: пациенты без глаукомы (п = 89, 68.1 ± 10.6). Измерения ВГД осуществлены ежедневно в течение 3-х последовательных суток (72 часа) ежедневно в 3, 8,11,14,17, 20, 23 часа. Результаты позволили выявить отличительные особенности параметров вариабельности и суточной динамики ЦР ВГД у пациентов со стабильной ПОУГ по сравнению с контрольной группой и при прогрессировании ПОУГ. Группы С-ПОУГ и П-ПОУГ имели отчетливо гетерогенный характер распределения суточной динамики ВГД: если в группе С-ПОУГ, подобно контрольной группе, пиковые значения достигались преимущественно в утреннее время (8-11 часов), а минимальные - в ночное время, то в группе П-ПОУГ наблюдалась диаметрально противоположная динамика. Несмотря на повышение среднего уровня и амплитуды, ЦР ВГД в обеих группах ПОУГ характеризуется выраженным снижением процентного вклада ЦР (рост доли нерегулярных колебаний). Кроме того, на фоне развития и прогрессирования ПОУГ наблюдается тренд к изменению внутреннего фазового соотношения между ЦР ВГД и «маркерным» ЦР температуры тела.
Выводы. Установлены отличительные особенности суточной динамики ВГД в группах С-ПОУГ и П-ПОУГ, прогрессирующий прирост хаотического компонента вариабельности на фоне снижения вклада ЦР ВГД при ПОУГ (проявление общего признака десинхроноза - гипервариабельной экстрациркадианной диссеминации) и градиент фазовых изменений между ЦР ВГД и ЦР температуры тела, служащий проявлением развития внутреннего десинхроноза на фоне ПОУГ. Значение индекса глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки 10-15% по данным оптической когерентной томографии может служить пороговой величиной формирования фазовых нарушений ЦР.
Ключевые слова: суточный ритм, циркадианный, циркадный, внутриглазное давление, вариабельность, глаукома, десинхроноз.
Актуальность. Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) является прогрессирующей оптической невропатией, одной из наиболее распространенных форм глаукомы, которая, в свою очередь, является ведущей причиной необратимой слепоты в мире, затрагивая в мировом масштабе около 70 миллионов человек (Weinreb et al., 2014). ПОУГ затрагивает преимущественно жителей урбанизированных поселений, а ее распространенность в последние годы имеет устойчивую тенденцию роста (Tham et al., 2014). Глаукома характеризуется поражением комплекса ган-глиозных клеток сетчатки (ГКС), что может служить фактором нарушения циркадианных ритмов (ЦР). В последнее время учеными активно обсуждаются гипотезы, рассматривающие нарушения функции биологических часов; синхронизации ЦР в качестве патогенетических факторов ПОУГ, или же в качестве факторов формирования порочного круга в патогенезе глаукомы (Drouyer et al., 2008; Girardin et al., 2008;
La Morgia et al., 2017; Баранова и др., 2016). Однако, по существу, данная взаимосвязь до настоящего времени остается малоизученной.
В настоящей работе нами представлены результаты сравнительного исследования суточной динамики и ЦР ВГД при ПОУГ (стабильной и прогрессирующей) в сопоставлении с группой контроля. До настоящего времени продолжаются дискуссии о характере суточной динамики ВГД в норме и при различных формах глаукомы (Agnifili et al., 2015; Fogagnolo et al., 2014; Song et al., 2014; Tan et al., 2017). Основываясь на результатах изучения ЦР ВГД на животных моделях, некоторые исследователи приходят к выводу, что ЦР ВГД, по-видимому, лишь в незначительной степени координируется гипоталамическим центральным осциллятором (Lozano et al., 2015). Фазовое отношение ЦР ВГД по отношению к маркерному ЦР температуры (Weinert and Gubin, 2018) у животных в значительной степени варьируют в зависимости от внешнего осве-
щения, оба ритма имеют свободно-текущий характер, но с разной длиной периода (Lozano et al., 2015). Авторы предполагают, что ЦР ВГД генерируются осцилляторами, отличными от супрахиазматических ядер гипоталамуса. Высказывается предположение, что осциллятор ЦР ВГД может располагаться в самом органе зрения (Besharse and McMahon, 2016).
В исследованиях на здоровых людях в молодом возрасте установлено, что фазовые характеристики ЦР ВГД существенно варьируют (Song et al., 2014). Это предполагает возможную зависимость ритма ВГД от нескольких синхронизирующих факторов как экзогенной, так и эндогенной природы. В частности, существует обоснованное предположение, что ме-латонин и его рецепторы могут играть важную роль в регуляции ЦР ВГД (Tosini et al., 2013).
Хотя в большинстве работ показан утренний, либо дневной тип ЦР ВГД у человека (Huang et al., 2018; Mansouri et al., 2012; Moodie et al., 2010; Tan et al., 2017), в некоторых исследованиях был установлен ночной тип ЦР ВГД (Agnifili et al., 2015). В работе (Agnifili et al., 2015) паттерны ВГД имели значимые отличия между пациентами ПОУГ и глаукомы нормального давления, а также по сравнению со здоровыми лицами. Однако, в данном исследовании было задействовано всего по 10 человек в каждой группе, что, учитывая вариабельный характер суточной динамики ВГД, не может служить референтным стандартом. При самостоятельных измерениях в амбулаторных условиях через 4-часовые интервалы в течение 7 дней выявлен утренний тип ВГД (Tan et al., 2017). Однако в данном исследовании полностью отсутствуют ночные измерения в интервале с 24-08 часов. Сопоставление дневных и ночных результатов измерения ВГД, полученных в течение коротких интервалов времени, могут также приводить к ошибочным выводам об отсутствии различий дневного и ночного ВГД.
У больных глаукомой вариабельность ВГД повышается (Agnifili et al., 2015). Именно различия ночных величин ВГД может иметь ключевое значение для дифференциации динамики ВГД между здоровыми и глаукомными пациентами, соответственно, необходимо измерять ВГД не менее 24 часов (Agnifili et al., 2015), в противоположность высказывавшемуся ранее мнению о том, что на ночных измерениях можно и сэкономить (Moodie et al., 2010).
Не только средний уровень, но и амплитудно-фазовые параметры ЦР ВГД зависят от возраста (Fogagnolo et al., 2009; Mansouri et al., 2012), положения тела (Fogagnolo et al., 2009; Mansouri et al., 2012; Nau et al., 2013), метода измерения (Agnifili et al., 2015) и существенно варьируют при различных формах глаукомы ^n et al., 2017). Положение головы во время сна также влияет на ВГД, (Buys et al., 2010). Кроме того, проводимое лечение способно изменять характер ЦР ВГД (Itoh et al., 2017). Любопытно, что фаза ЦР ВГД с возрастом имеет тенденцию смещению на более поздние часы (Mansouri et al., 2012), в то время как для большинства ЦР характерна противоположная тенденция (Gubin
and Weinert, 2015, 2016). Причем для здоровых лиц в возрасте 53-71 лет присуща как раз утренняя фаза ЦР ВГД (Mansouri et al., 2012). Аналогично, утренний тип фазы ЦР ВГД установлен в одном из последних исследований у лиц с подозрением на глаукому и с начальной глаукомой (Huang et al., 2018).
В целом, результаты исследований суточной динамики и ЦР ВГД остаются противоречивыми, а референтные нормативы для нормальных параметров ВГД до настоящего времени не установлены, что требует проведения целенаправленных хронобиологиче-ских исследований в данном направлении.
Цель. Провести сравнительное исследование параметров суточной вариабельности и циркадианного ритма внутриглазного давления (ВГД) (ЦР ВГД) у лиц со стабильной и прогрессирующей первичной откры-тоугольной формой глаукомы (С-ПОУГ / П-ПОУГ), а также сопоставить данные с контрольной группой.
Материалы и методы. Все пациенты были обследованы и диагностированы, находясь под наблюдением в Государственном автономном учреждении здравоохранения Тюменской области «Областной офтальмологический диспансер». Критерии прогрес-сирования в группе пациентов с ПОУГ: индекс, характеризующий состояние фоточувствительности сетчатки по данным статической автоматизированной периметрии (САП) - среднее отклонение (mD) (Aptel et al, 2015) и динамический индекс потери ганглиоз-ных клеток сетчатки, GLV по данным ОКТ (Bussel et al., 2014). Стабилизация динамики зрительных функций предполагалась у лиц с изменением индекса mD не более чем на 0.5 децибела, дБ в год и снижением GLV не более чем на 2% в год (данные пациенты были отнесены в стабильную группу, С-ПОУГ). В остальных случаях процесс рассматривался как прогрессирующий (соответственно чему пациенты были отнесены в прогрессирующую группу, П-ПОУГ). В зависимости от динамики критериев прогрессирования глаукомы MD (dB) и ИГП (%) в начале 2014 г. и конце 2016 г. все пациенты были разделены на 2 группы: С-ПОУГ, n = 289 и П-ПОУГ, n = 427. Учитывались данные худшего глаза.
115 пациентов (С-ПОУГ, n = 65 и ПОУГ, n = 50) были отобраны для дальнейших хронобиологических исследований. Эти группы имели существенные различия степени повреждения ГКС по данным оптической компьютерной томографии высокой четкости (С-ПОУГ: индекс глобальных потерь ГКС, ИГП ГКС (GLV,%) = 5.95 ± 1.84, П-ПОУГ = 24.27 ± 5.09). Группы С-ПОУГ и П-ПОУГ не имели различий по среднему возрасту (67.61 ± 7.56 и 69.98 ± 8.15), а также индексу массы тела (24.66 ± 3.03 и 24.77 ± 2.90). Критериями исключения являлись первичная открытоугольная глаукома терминальной стадии, иные виды глаукомы, выраженные рубцовые изменения роговицы, наличие воспалительных или наследственных заболеваний глаз в анамнезе, окклюзия центральной артерии или центральной вены сетчатки, дистрофические заболевания глаз: дегенеративная миопия высокой степени,
выраженная катаракта, центральная возрастная дегенерация сетчатки, острые нарушения коронарного или церебрального кровотока, нарушения ритма сердца, онкологические и психические заболевания, в том числе и алкоголизм, нейродегенеративные заболевания: болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз. Из исследования были исключены пациенты с сахарным диабетом и патологией щитовидной железы, а также пациенты, работающие в ночную смену и вахтовым методом, пересекающие часовые пояса 1 раз в месяц и чаще.
Пациентам был рекомендован трехразовый режим питания. Более строгих ограничений не рекомендовалось, так как таковые могли привести к изменению типичного распорядка дня, характерного для той или иной групп.
Все пациенты были проинструктированы о методиках самоизмерений и вели дневник, отражающий самооценку здоровья, физической активности, приема пищи, медикаментов, времени отхода ко сну и времени пробуждения.
Оценка повреждений ГКС. Повреждение комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) оценивали с помощью оптической компьютерной томографии высокой четкости (HD-OCT), Cirrus HD-OCT, Carl Zeiss, Германия. Рассчитаны показатели: средний объем потерь ГКС (глобальный объем потерь, global loss volume,%) и объем локализованных (фокальных) потерь ГКС, focal loss volume, FLV.
Оценка суточного ритма внутриглазного давления. Измерения внутриглазного давления 7 раз в сутки (8:00, 11:00, 14:00, 17:00, 19:00, 23:00 и 3:00 ч) в течение 3 последовательных дней (72 часа) в соответствии с Тюменским протоколом, который ранее применялся в серии исследований (Gubin et al., 2006, 2013, 2016, 2017). Таким образом, всего получено 21 измерения ВГД. Самоизмерение ВГД пациентами проводилось в вертикальном положении с помощью портативного тонометра внутриглазного давления для индивидуального использования Icare ONE (TA02, Финляндия) после предварительного обучения техники измерения в глаукомном отделении диспансера. Измерения в ночное вечерние часы и ночное время, 03:00 проводились, избегая включения наружного освещения в помещении.
Для сравнения ЦР ВГД при ПОУГ использовали 72-часовые данные самоизмерений у сверстников (офтальмологические пациенты без признаков глау-комного повреждения сетчатки-контрольная группа, n = 89, возрастной диапазон 50-88 лет; средний возраст 68.11 t 10.57 лет).
В связи с тем, что средний уровень ВГД был закономерно различным между группами, для того чтобы уделить более пристальное внимание хронострук-турным особенностям ВГД, данные временных рядов каждого пациента были также представлены в процентах от индивидуального среднего, что позволило нивелировать межиндивидуальные различия групповых величин ВГД.
Хронобиологический анализ данных и статистические методы. Дисперсионный многофакторный анализ (ANOVA), корреляционный анализ и тесты статистических различий выполнены с использованием программных пакетов Excel и STATISTICA 6. W-тест Шапиро-Вилка применен для проверки нормального распределения. При нормальном распределении (p-значение W-теста > .05), использован ANOVA с апостериорной множественной коррекцией по Tukey или Bonferroni-Dunn, в других случаях применены тесты по Kruskal-Wallis и Mann-Whitney. Уровень статистической значимости был установлен 5%. МЕЗОР, амплитуда, акрофаза и процентный вклад 24-часовых ритмов оценивались для каждого пациента с помощью косинор-анализа (Cornelissen, 2014).
Результаты и обсуждение. При глаукоме создаются условия для снижения качества передачи синхронизирующих импульсов в СХЯ и предпосылки для нарушений процессов световой синхронизации биологических часов (БЧ) и ЦР (Drouyer et al., 2008, Girardin et al., 2008; Göz et al., 2008). При глаукоме, в частности, уменьшается количество и страдает функция меланопсиновых ГКС, мГКС (Drouyer et al., 2008; Feigl et al., 2011). Повреждение мГКС явялется фактором нарушения синхронизации биологических часов с внешними датчиками времени и разнообразных проявлений циркадианного десинхро-ноза (Drouyer et al., 2008; Guo et al., 2017; Girardin et al., 2008; La Morgia, 2017; Lanzani et al., 2012; Lax et al., 2016; Vaze and Sharma, 2013). Такие нарушения согласованности во времени циркадианных процессов (внутренний десинхроноз) влекут за собой разнообразные неблагоприятные последствия для физического и психического благополучия и параметров сна (Escobar et al., 2011, Touitou et al., 2017; Vaze и Sharma 2013; Waterhouse and DeCoursey, 2004).
Результаты проведенных нами исследований выявили нарушения стабильности ЦР при ПОУГ по сравнению с контролем и комплексные фазовые нарушения на фоне снижения внутренней синхронизации ЦР при прогрессировании заболевания. В частности, с помощью двухфакторного анализа (ANOVA) установлены отчетливые различия в структуре суточной динамики ВГД между группами прогрессирующей ПОУГ (П-ПОУГ) и стабильной ПОУГ (С-ПОУГ) и в сопоставлении с группой контроля (рис. 1). Кроме того, группы различались по амплитудно-фазовым параметрам ЦР внутриглазного давления (ВГД). Примечательно, что рост амплитуды ЦР ВГД при ПОУГ вовсе не является отражением усиления ЦР (рис. 2). Напротив, выраженное снижение величины процентного вклада ЦР ВГД в группах С-ПОУГ и П-ПОУГ по сравнению с контролем (рис. 2), свидетельствуют о снижении структурированности ЦР ВГД, утрате его синусоидального паттерна и усилении доли экстра-циркадианной вариабельности.
Другим проявлением прогрессирующей внутренней десинхронизации при становлении и развитии ПОУГ является нарастающие изменения внутреннего
фазового отношения ЦР ВГД по отношению к маркерному ритму температуры тела (ЦР ТТ) (рис. 3). Показатель отклонения фазового угла ЦР ВГД к фазовому углу ЦР ТТ (Ю Б ВГД - Б ТТ/: У) также коррелирует с величиной глобальных потерь ГКС, ^ЬУ%) в объединенной когорте групп ПОУГ (рис. 4).
Неоднородность фазы циркадного ритма ВГД при глаукоме сама по себе может быть следствием нарушений внутренней циркадианной координирующих ее вышестоящих элементов. Преобладание ночной фазы в группе П-ПОУГ может свидетельствовать о том, что этот тип циркадианной ритмичности ВГД подвержен прогрессированию глаукомы, либо, напротив, обусловлен им.
Рис. 2. Разнонаправленные изменения параметров циркадиан-ного ритма внутриглазного давления (ЦР ВГД) в трех группах (контроль п = 89, возраст 68.1 ± 10.6); стабильная и прогрессирующая первичная открытоугольная форма глаукомы (С-ПО-УГ / П-ПОУГ) (п = 65, 67.6 ± 7.6 / п = 50, 69.9 ± 8.2). Для пациентов обеих групп ПОУГ характерно существенное повышение амплитуды ЦР ВГД (КМТ-Н (2;204) = 15.74; р = 0.0004) на фоне снижения процентного вклада (% ритма, KW-H (2;204) = 29.61; р < 0.00001). Примечание: использованы данные, полученные методом нивелирования межгрупповых различий (проценты от индивидуального среднего)
Рис. 1. Суточная динамика внутриглазного давления (ВГД) в течение 72-часового наблюдения в 3-х группах (контроль ~Р~ п = 89 (178 глаз), возраст 68.1 ±10.6); стабильной и прогрессирующей первичной открытоугольной формой глаукомы
(С-ПОУГ / П-ПОУГ (п = 65 (130 глаз), 67.6±7.6 /
п = 50 (100 глаз), 69.9 ± 8.2). Выраженные отличия паттернов суточной динамики ВГД между группами имеют по взаимосвязи группа*время Б (40, 8505) = 10.00, р < 0.00001. С целью более пристального исследования вариабельности и параметров циркадианной ритмичности использован метод нивелирования межгрупповых различий средних значений - данные каждого измерения представлены в процентах от индивидуального среднего. Такой подход выявляет еще более отчетливые межгрупповые различия суточной динамики ВГД между группами Б (40, 8505) = 34.06, р < 0.00001
Рис. 3. Прогрессивная внутренняя десинхронизация цирка-дианного ритма внутриглазного давления (ЦР ВГД) по отношению к маркерному ритму температуры тела (ЦР ТТ) в трех группах (контроль п = 89, возраст 68.1 ± 10.6); стабильная и прогрессирующая первичная открытоугольная форма глаукомы (С-ПОУГ / П-ПОУГ) (п = 65, 67.6 ± 7.6 / п = 50, 69.9 ± 8.2). Положение фазового угла (У) - разности фаз ЦР ВГД и ЦР ТТ) проградиентно изменяется с развитием и прогрессированием ПОУГ (КМТ-Н (2;204) = 104.5; р < 0.00001)
Рис. 4. Проявление внутренней десинхронизации (смещение фазы циркадианного ритма внутриглазного давления (ЦР ВГД) по отношению к фазе маркерного ритма температуры тела (ЦР ТТ); сдвиг фазового угла У) в зависимости от степени повреждения ганглиозных клеток сетчатки, ГКС (индекс глобальных потерь ГКС, ОЬУ) по данным оптической когерентной томографии (ОКТ): %; г = -.335; р = 0.0003 в объединенной когорте пациентов со стабильной и прогрессирующей первичной открыто-угольной формой глаукомы, п = 115
Как для того, чтобы обнаружить зверя в естественной среде обитания, порой недостаточно двух-трех фотографий в день, желательно иметь под рукой камеру. Так и результаты данного исследования наглядно иллюстрируют недостаточность данных, полученных в течение коротких временных интервалов днем и ночью для выявления особенностей «ночного» и «дневного» ВГД. Например, в работе (Май е! а1., 2013) сделан вывод, что дневное и ночное ВГД у здоровых лиц не имеет различий при сравнении значений, полученных в интервалах 02-04 часа ночи и 14-16 часов дня. Достаточно взглянуть на рисунок 1, чтобы убедиться, что в настоящем исследовании эти результаты воспроизводятся, однако более целостная картина выглядит совершенно по-другому, позволяя, кроме того, обнаружить отличительные особенности динамики ВГД в норме и при развитии патологии (в частности, ПОУГ).
Снижение процентного вклада ЦР ВГД на фоне повышения амплитуды в группах ПОУГ по сравнению с группой контроля указывает на то, что прирост вариабельности ВГД при ПОУГ достигается за счет нерегулярных колебаний и служит проявлением общего признака десинхроноза - гипервариабельной экстра-циркадианной диссеминации (Агаджанян Н. А., Гу-бин Д. Г., 2004; Губин, 2002, 2013; ОиЫп е! а1., 2013).
Принципиально важным заключением является определение индекса глобальных потерь ганглиозных клеток сетчатки 10-15% как пороговой величины для проявлений фазовых нарушений ЦР (в частности, ЦР ВГД).
Остается открытым для решения в дальнейших исследованиях вопрос о значении не только среднего ВГД, но повышения ВГД в ночные часы в прогресси-
ровании глаукомы и гибели ГКС как фактора развития десинхроноза, либо же развитие десинхроноза способствует измененной суточной динамике ВГД по ночному типу, провоцируя быстрое прогресси-рование глаукомы. Поскольку, в проведенных нами исследованиях были получены данные, что прогрес-сирование ПОУГ сопровождается не только нарушениями ЦР ВГД, но и выраженными фазовыми изменениями маркерного ЦР температуры (Gubin et al., 2018), требуется проведение целенаправленных исследований возможной роли первичных нарушений молекулярно-генетических факторов биологических часов в патогенезе ассоциированных с возрастом нейродегенеративных патологий в целом и глаукомы, в частности.
Совершенствование методов наблюдений за суточной динамикой ВГД должно также помочь обеспечить результативный поиск ответа на данный вопрос. В последние годы продолжают набирать популярность методы амбулаторного самонаблюдения за суточной динамикой ВГД (Huang et al., 2018). Результаты настоящего исследования позволяют сделать вывод, что технические решения в данном направлении должны уделять особое внимание возможности необременительного для пациента измерения ВГД в ночное время и в период сна. Полученные таким образом данные могут представлять первостепенный интерес как в интерпретации результатов в целом, так и в диагностике факторов риска прогрессирова-ния глаукомы, в частности.
Литература
1. Агаджанян Н. А., Губин Д. Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до системного уровня // Успехи физиол. наук. 2004. № 35 (2). С. 57-72.
2. Баранова Н. А., Куроедов А. В., Овчинников Ю. В. Новые факторы, определяющие вариабельность цир-кадианных ритмов офтальмотонуса, и показателя перфузионного давления у больных глаукомой // Офтальмология. 2016. № 13 (1). С. 20-24. doi: 10.18008/ 1816 5095 2016-20-24.
3. Губин Д. Г. Общие закономерности динамики хроноин-фраструктуры физиологических показателей в онтогенезе человека: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. РУДН, Москва, 2002.
4. Губин Д. Г. Молекулярные механизмы циркадианных ритмов и принципы развития десинхроноза // Успехи физиологических наук. 2013. № 4 (44). С. 65-87.
5. Agnifili L., Mastropasqua R., Frezzotti P., et al. Circadian intraocular pressure patterns in healthy subjects, primary open angle and normal tension glaucoma patients with a contact lens sensor // Acta Ophthalmol. 2015. V. 93 (1). P. e14-21. doi: 10.1111/aos.12408. Epub 2014 Apr 10.
6. Aptel F., Aryal-Charles N., Giraud J. M., et al. Progression of visual field in patients with primary open-angle glaucoma -ProgF study 1 // Acta Ophthalmol. 2015. V. 93 (8). P. e615-20. doi: 10.1111/aos.12788.
7. Besharse J. C., McMahon D. G. The Retina and other Light Sensitive Ocular Clocks // Journal of biological rhythms. 2016. V. 31 (3). P. 223-243. doi:10.1177/0748730416642657.
8. Bussel I. I., Wollstein G., & Schuman J. S. OCT for glaucoma diagnosis, screening and detection of glaucoma progression // The British Journal of Ophthalmology. 2014. V. 98 (Suppl.2). P. ii15-ii19. http://doi.org/10.1136/ bjophthalmol-2013-304326.
9. Buys Y. M., Alasbali T., Jin Y. P., et al. Effect of sleeping in a head-up position on intraocular pressure in patients with glaucoma // Ophthalmology. 2010. P. 117 (7). P. 1348-51. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.11.015. Epub 2010 Feb 25.
10. Cornelissen G. Cosinor-based rhythmometry // Theor. Biol. Med Model. 2014. V. 11. P. 16. doi:10.1186/1742-4682-11-16.
11. Drouyer E., Dkhissi-Benyahya O., Chiquet C., et al. Glaucoma Alters the Circadian Timing System. Chedotal A, ed // PLoS ONE. 2008. V. 3 (12). P. e3931. doi:10.1371/ journal.pone.0003931.
12. Escobar C., Salgado-Delgado R., Gonzalez-Guerra E., et al. Circadian Disruption Leads to Loss of Homeostasis and Disease // Sleep Disorders. 2011. V. 964510. http://doi. org/10.1155/2011/964510.
13. Feigl B., Mattes D., Thomas R., Zele A. J. Intrinsically photosensitive (melanopsin) retinal ganglion cell function in glaucoma // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011. V. 21;52 (7). P. 4362-7. doi: 10.1167/iovs.10-7069.
14. Fogagnolo P, Orzalesi N, Ferreras A, Rossetti L. The circadian curve of intraocular pressure: can we estimate its characteristics during office hours? // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009. V. 50 (5). P. 2209-15. doi: 10.1167/iovs.08-2889. Epub 2008 Dec 30.
15. Girardin J-L., Zizi F., Lazzaro D. R., Wolintz A. H. Circadian rhythm dysfunction in glaucoma: A hypothesis // Journal of Circadian Rhythms. 2008. V. 6. P. 1. doi:10.1186/1740-3391-6-1.
16. Göz D., Studholme K., Lappi D. A., et al. Targeted Destruction of Photosensitive Retinal Ganglion Cells with a Saporin Conjugate Alters the Effects of Light on Mouse Circadian Rhythms // PLoS ONE. 2008. V. 3 (9). P. e3153. http://doi.org/10.1371/journal.pone.0003153.
17. Gubin D. G., Gubin G. D., Waterhouse J., Weinert D. The circadian body temperature rhythm in the elderly: Effect of single daily melatonin dosing // Chronobiol Int. 2006. V. 23. P. 639-58.
18. Gubin D., Cornelissen G., Weinert D. et al. Circadian disruption and Vascular Variability Disorders (VVD) -mechanisms linking aging, disease state and Arctic shiftwork: applications for chronotherapy // World Heart Journal. 2013. V. 5 (4). P. 285-306.
19. Gubin D., Weinert D. Temporal order deterioration and circadian disruption with age 1. Central and peripheral mechanisms // Advances in Gerontology. 2015. V. 5. P. 209218.
20. Gubin D., Weinert D. Deterioration of temporal order and circadian disruption with age 2: Systemic mechanisms of aging-related circadian disruption and approaches to its correction // Advances in Gerontology. 2016. V. 6. P. 10-20.
21. Gubin D. G., Weinert D., Bolotnova T. V. Age-Dependent Changes of the Temporal Order - Causes and Treatment // Curr Aging Sci. 2016. V. 9. P. 14-25.
22. Gubin D. G., Weinert D., Rybina S. V., et al. Activity, Sleep and Ambient Light Have a Different Impact on Circadian Blood Pressure, Heart Rate and Body Temperature Rhythms // Chronobiology Int. 2017. V. 34 (5). P. 632-649.
23. Gubin D., Nelaeva A., Uzhakova A., et al. Disrupted circadian rhythms of body temperature, heart rate and fasting blood glucose in prediabetes and type 2 diabetes mellitus // Chronobiology Int. 2017. V. 34 (8). P. 1136-1148. DOI http://dx.doi.org/10.1080/07420528.2017.1347670.
24. Gubin D. G., Malishevskaya T. N., Astakhov Y. S., et al. Progressive retinal ganglion cell loss in primary open-angle glaucoma is associated with temperature circadian rhythm phase delay and compromised sleep // Chronobiol. Int. 2018. In preparation.
25. Guo Z.-Z., Jiang S.-M., Zeng L.-P. et al. ipRGCs: possible causation accounts for the higher prevalence of sleep disorders in glaucoma patients // International Journal of Ophthalmology. 2017. V. 10 (7). P. 1163-1167. http://doi. org/10.18240/ijo.2017.07.22.
26. Huang J., Katalinic P., Kalloniatis M., et al. Diurnal Intraocular Pressure Fluctuations with Self-tonometry in Glaucoma Patients and Suspects: A Clinical Trial // Optometry and Vision Science. 2018. V. 95 (2). P. 88-95. doi:10.1097/0PX.0000000000001172.
27. Itoh Y., Nakamoto K., Horiguchi H., et al. Twenty-Four-Hour Variation of Intraocular Pressure in Primary Open-Angle Glaucoma Treated with Triple Eye Drops // Journal of Ophthalmology. 2017. V. 4398494. doi:10.1155/2017/4398494.
28. Mansouri K., Weinreb R. N., Liu J. H. Effects of aging on 24-hour intraocular pressure measurements in sitting and supine body positions // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012. V. 53 (1). P. 112-6. doi: 10.1167/iovs.11-8763.
29. La Morgia C., Di Vito L., Carelli V., & Carbonelli M. Patterns of Retinal Ganglion Cell Damage in Neurodegenerative Disorders: Parvocellular vs Magnocellular Degeneration in Optical Coherence Tomography Studies // Frontiers in Neurology. 2017. V. 8 (710). http://doi.org/10.3389/ fneur.2017.00710.
30. Lax P., Esquiva G., Fuentes-Broto L., et al. Age-related changes in photosensitive melanopsin-expressing retinal ganglion cells correlate with circadian rhythm impairments in sighted and blind rats // Chronobiol Int. 2016. V. 33 (4). P. 374-91. doi: 10.3109/07420528.2016.1151025. Epub 2016 Mar 22.
31. Lozano D. C., Hartwick A. T.E., Twa M. D. Circadian rhythm of intraocular pressure in the adult rat // Chronobiology International. 2015. V. 32 (4). P. 513-523. do i:10.3109/07420528.2015.1008135.
32. Moodie J., Wilde C., Rotchford A. P., et al. 24-Hour versus daytime intraocular pressure phasing in the management of patients with treated glaucoma // Br J Ophthalmol. 2010. V. 4 (8). P. 999-1002. doi: 10.1136/bjo.2009.160267. Epub 2009 Dec 3.
33. Nau C. B., Malihi M., McLaren J.W., et al. Circadian variation of aqueous humor dynamics in older healthy adults // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013. V. 54. P. 76237629. DOI:10.1167/iovs.12-12690.
34. Song Y. K., Lee C-K, Kim J., et al. Instability of 24-hour intraocular pressure fluctuation in healthy young subjects: a prospective, cross-sectional study // BMC Ophthalmology. 2014. V. 14. P. 127. doi:10.1186/1471-2415-14-127.
35. Tan S., Baig N., Hansapinyo L. et al. Comparison of self-measured diurnal intraocular pressure profiles using rebound tonometry between primary angle closure glaucoma and primary open angle glaucoma patients.
Bhattacharya S, ed.// PLoS ONE. 2017. V. 12 (3). P. e0173905. doi:10.1371/journal.pone.0173905.
36. Tosini G, Boatright J. H. Is the Melatonin Receptor Type 1 Involved in the Pathogenesis of Glaucoma? //Journal of glaucoma. 2013. V. 22 (5). P. S49-S50. doi:10.1097/ IJG.0b013e3182934bb4.
37. Touitou Y., Reinberg A. and Touitou D. Association between light at night, melatonin secretion, sleep deprivation, and the internal clock: Health impacts and mechanisms of circadian disruption // Life Sci. 2017. V. 173. P. 94-106.
38. Vaze K. M., Sharma V. K. On the adaptive significance of circadian clocks for their owners // Chronobiol Int. 2013. V. 30 (4). P. 413-33. doi: 10.3109/07420528.2012.754457.
39. Waterhouse J. M., DeCoursey P. J. Human circadian organization. In: Dunlap J. C., Loros J. J., DeCoursey P. J., editors. Chronobiology: Biological Timekeeping. Sunderland: Sinauer Associates, 2004. P. 291-324.
40. Weinert D., Gubin D. G. The circadian body temperature rhythm - Origin and implications for health and wellbeing // Тюменский медицинский журнал. 2018. Т. 20, № 2. С. 6-14.
41. Weinreb R. N., Aung T., Medeiros F. A. The Pathophysiology and Treatment of Glaucoma: A Review // JAMA. 2014. V. 311 (18). P. 1901-1911. doi:10.1001/jama.2014.3192.
Сведения об авторах
Губин Денис Геннадьевич, д. м. н., профессор кафедры биологии ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень.
Малишевская Татьяна Викторовна, к. м. н., заместитель главного врача ГАУЗ ТО «Областной офтальмологический диспансер», г. Тюмень.
Вайнерт Дитмар, профессор биологии, Университет Мартина Лютера, г. Галле, Германия. Астахов Сергей Юрьевич, д. м. н.. профессор, заведующий кафедрой офтальмологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, г. Санкт-Петербург. Астахов Юрий Сергеевич, д. м. н., профессор, профессор кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, г. Санкт-Петербург. Бота Е. В., студентка лечебного факультета ФГБОУ ВО Тюменский ГМУ Минздрава России, г. Тюмень. Корнелиссен Жермен, PhD, Директор Центра Хронобиологии им. Франца Халберга, Университет Миннесоты, Миннеаполис, США.
Gubin D. G., Malishevskaya T. N., Weinert D., Astakhov S. Y., Astakhov Y. S., Bota E. V., Cornelissen G.
INTRAOCULAR PRESSURE CIRCADIAN RHYTHM IN STABLE AND ADVANCED PRIMARY OPEN-ANGLE GLAUCOMA
Aim. To study the features of the daily dynamics and parameters of the intraocular pressure circadian rhythm (IOP CR) in patients with stable and progressive (advanced) primary open-angle glaucoma (S-POAG / P-POAG) in comparison with the results of age and sex age-matched peers (Control).
Material and methods. IOP CR parameters were studied in the three groups: S-POAG, (n = 65, mean age 67.6 ± 7.6); P-POAG (n = 50, 69.9 ± 8.2); and Controls: patients without glaucoma (n = 89, 68.1 ± 10.6). Self-measurements of IOP were obtained for the 3 consecutive days (72 hours) at 3, 8, 11, 14, 17, 20, 23 hours.
Results revealed the distinctive features of CR IOP in S-POAG and P-POAG patients: in S-POAG, similarly to the control group, the peak value was achieved mainly during morning hours (08-11 hours) with nocturnal nadir at 3:00; whereas the patients of the P-POAG group had a diametrically opposite pattern. Despite the increase in amplitude, CR IOP in both POAG groups is characterized by a marked decrease in percent rhythm. In addition, there is a gradual trend in the internal phase lag between the IOP CR and the «marker» CR of body temperature between the three groups.
Conclusions. Distinctively different circadian patterns of IOP in S-POAG and P-POAG groups, progressive increase of the chaotic component of IOP variability associated with a decrease in 24-hour percentage rhythm in POAG groups (a manifestation of hyper-variable extra-circadian dissemination) and the gradual phase shift between IOP and body temperature circadian rhythms, serve as manifestations of the internal desynchronization. The value of the global retinal ganglion cell loss index (global loss volume) of 10-15% as gauged by optical coherence tomography may define a threshold for IOP circadian rhythm phase misalignment. Keywords: circadian, rhythm, intraocular pressure, variability, glaucoma, circadian disruption
