CC BY
42
УДК: 615.03:616.36-0058
ОСОБЕННОСТИ ТРОМБОЛИТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА
Ш.Х. ПУЛАТОВА
Бухарский государственный медицинский институт
В обзоре подробно описаны особенности проведения тромболитической терапии у больных с острым инфарктом миокарда. Показано, что тромболитическая терапия способствует снижению летальности больных в первый месяц после инфаркта миокарда с 17-18% до 5-8%. Отдельно освещены вопросы оптимального срока тромболизиса от начала клинических проявлений инфаркта, альтернативные методы восстановления коронарного кровотока, показания и противопоказания, осложнения и побочные эффекты, способы оценки эффективности тромболизиса. Перечислены основные фибрин-селективные и фибрин-неселективные фибринолитические препараты: стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза. Представлены результаты крупных рандомизированных клинических исследований, посвященных фибринолитической терапии инфаркта миокарда, обсуждаются возможности повышения эффективности и безопасности фибринолитиков путем их комбинации с ацетилсалициловой кислотой и гепаринами.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, тромболизис, фибринолитики, стрептокиназа, альтеплаза, тенектеплаза.
TROMBOLYTIC THERAPY IN ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
S.H. PULATOVA
Bukhara State Medical Institute
The review describes the features of thrombolytic therapy in patients with acute myocardial infarction in detail. Thrombolytic therapy helps to reduce 30-day mortality in myocardial infarction from 17-18% to 5-8%. The issues of the optimal period of thrombolysis from the onset of the clinical manifestations of a heart attack, alternative methods for restoring coronary blood flow, indications and contraindications, complications and side effects, and methods for evaluating the effectiveness of thrombolysis are highlighted. The main fibrin-selective and fibrin-non-selective fibrinolytic drugs: streptokinase, alteplase, tenecteplase are listed. The results of large randomized clinical trials on fibrinolytic therapy of myocardial infarction are presented. The possibilities of increasing the effectiveness and safety of fibrinolytics by combining them with acetylsalicylic acid and heparins are discussed. Key words: myocardial infarction, thrombolysis, fibrinolytics, streptokinase, alteplase, tenecteplase.
Острый инфаркт миокарда (ОИМ) в большинстве случаев развивается вследствие внутрикоронарного тромбоза, образующегося над поврежденной атеросклеро-тической бляшкой [1]. Тромболитические препараты начали применять у больных острым инфарктом миокарда более 50 лет назад [2,3]. За эти годы было показано, что экстренное восстановление коронарного кровотока приводит к уменьшению очага некроза, делает обратимым процесс его формирования, предотвращает ухудшение функции пораженного миокарда [4-6]. Применение тромболитической терапии привело к снижению 30-дневной летальности больных инфарктом миокарда до 5-8% [7,8], тогда как в «дофибринолитическую эру» она достигала 17-18%. Но очевидно, что и сейчас инфаркт миокарда остается одним из самых прогностически грозных заболеваний, причем наибольшее число летальных исходов наблюдается в первые часы болезни: 28% больных умирают в течение первого часа заболевания, 38% - в течение 4 ч и 46% - в первые 24 ч [6,7,9,10]. В связи с этим одной из основных задач лечения больно-
го инфарктом миокарда является как можно более раннее, полное и устойчивое восстановление коронарного кровотока.
Тромболитическая терапия оказывает благоприятное влияние на прогноз и качество жизни больных инфарктом миокарда при проведении ее в первые 12 ч от начала заболевания, а наилучшие результаты описаны при ее применении в первый-второй час от начала болевого приступа [3,5]. Наиболее оптимальным считается проведение тромболизиса в первые 6 ч от начала появления клиники, а во многих странах, в том числе в США, допускается увеличение срока его проведения до 12 ч. Основанием для таких рекомендаций являются результаты исследований GISSI-1 и LATE, в первом из которых было показано улучшение прогноза больных инфарктом миокарда, леченных стрептокиназой спустя 6-12 ч с момента начала заболевания [1,2], а во втором аналогичные результаты были получены при использовании альтеплазы [4]. Современной альтернативой фибри-нолитической терапии у больных острым коронарным
88
Вестник экстренной медицины, 2019, том 12, №6
синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ являются экстренные инвазивные чрескожные вмешательства: ко-ронароангиография с баллонной пластикой коронарных артерий и их стентированием. Имеются преимущества экстренной пластики коронарных сосудов перед применением тромболитической терапии [15-17]. Более того, выполнение системного тромболизиса проще, дешевле и доступнее. Даже в США экстренная пластика коронарных сосудов в настоящее время возможна лишь в 25% специализированных стационаров [8].
Однако имеются недостатки данной терапии. После применения любого тромболитика у больного инфарктом миокарда восстановление коронарного кровотока в инфаркт зависимой артерии происходит не моментально, а составляет в среднем 30-45 мин. При этом река-нализация может достигаться не у всех больных, а при самых благоприятных обстоятельствах (ранние сроки тромболизиса, соблюдение режимов совместного назначения гепаринов) - в 60-80% случаев, при этом у 5-15% из них в дальнейшем наблюдается реокклюзия [9]. У данной терапии имеются свои показания и противопоказания. Вопрос о назначении тромболитических препаратов должен решаться в каждом случае, когда у больного имеется характерный стенокардический, длительный (более 30 мин) приступ болей в грудной клетке. Еще дополнительно должны быть изменения на ЭКГ: устойчивый подъем сегмента ST на 1 мм и более как минимум в 2 однонаправленных отведениях ЭКГ или регистрация впервые возникшей блокады левой ножки пучка Гиса [10]. У больных инфарктом миокарда без этих изменений на ЭКГ (другими словами, при остром коронарном синдроме (ОКС) без подъема сегмента ST на ЭКГ) тромболитическая терапия не проводится. Но исследование TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) Illa показало, что назначение альтеплазы у больных с ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ привело к снижению формирования внутрикоронарного тромбоза [11], обзор всех данных по тромболизису у больных с депрессией сегмента ST на ЭКГ выявил увеличение летальных исходов заболевания [12]. Тромболитическая терапия не проводится при наличии абсолютных и относительных противопоказаний. Абсолютные противопоказания: геморрагический инсульт в анамнезе, ишемический инсульт в предшествующие 6 месяцев, хирургическое вмешательство или серьезная травма в предшествующие 3 недели, желудочно-кишечное кровотечение в предшествующий месяц, геморрагический диатез в анамнезе, расслаивающая аневризма аорты. Относительные противопоказания: преходящие нарушения мозгового кровообращения в предшествующие 6 мес., прием антикоагулянтов, длительные реанимационные мероприятия, некорригируемая гипертония, тяжелые заболевания печени (декомпенсированный цирроз печени, острый гепатит, выраженная портальная гипертензия), обострение язвенной болезни [10,12]. Как видно из приведенных противопоказаний, тромболизис не проводят в тех случаях, когда имеется высокая вероятность гемор-
рагических осложнений, среди которых самым грозным считается геморрагический инсульт. Показано, что наибольший риск развития геморрагического инсульта при проведении системного тромболизиса наблюдается в возрасте старше 75 лет, у женщин, лиц с дефицитом массы тела, высокими цифрами артериального давления, цереброваскулярной патологией в анамнезе, у представителей негроидной расы [13,14]. Эффективность тромболитической терапии оценивают по клиническим данным, динамике изменений ЭКГ и ферментов крови, показателям ангиографии. Эффективный тромболизис сопровождается купированием болевого синдрома, быстрой динамикой ЭКГ и кардиоспецифических ферментов, восстановлением просвета коронарной артерии по данным ангиографии. Однако даже при полном восстановлении коронарного кровотока ангиографически не всегда в зоне повреждения восстанавливается микроциркуляция [15].
Разделают следующие основные группы тромболи-тиков [1]: Тромболитические (фибринолитические) препараты активизируют протеазу плазминогена, в результате чего он превращается в плазмин - главное звено системы фибринолиза. Из них плазмин обладает способностью разрушать фибрин, формирующий каркас тромба. Фибринолитики разделяются на 2 основные группы: фибрин-селективные (фибрин-специфические) препараты и фибрин-неселективные (фибрин-неспецифические). Считается, что фибрин-селективные препараты в целом более эффективны, и при их назначении менее резко снижаются уровни плазминогена и фибриногена в крови, по сравнению с фибрин-неселективными препаратами; к достоинствам фибрин-селективных тромбо-литиков относится также способность разрушать устойчивые к лизису тромбы. Привилегия данной терапии является большая частота реокклюзии при применении фибрин-селективных препаратов, что обусловливает необходимость сопутствующего назначения гепарина при их применении. Из фибрин-селективных тромболитиков наиболее часто применяются альтеплаза, ретеплаза, те-нектеплаза, менее часто - ланотеплаза, амедиплаза и др. К известным фибрин-неселективным препаратам относятся стрептокиназа, урокиназа, анистеплаза.
Из них стрептокиназа относится к фибринолитикам первого поколения, которые не обладают селективностью к фибрину, связанному с плазминогеном тромба, так как, когда применяются стрептокиназы, не требуется сопутствующего назначения гепарина. По многочисленным мнениям авторов, стрептокиназа - чужеродный для человека белок, и введение ее приводит к выработке стрептококковых антител, поэтому повторно стрепто-киназу нельзя вводить в течение последующих 10 лет [18]. Эффективность и безопасность данного препарата изучалась неоднократно, в том числе в первом клиническом исследовании по оценке системной (внутривенной) фибринолитической терапии у больных острым инфарктом миокарда [4]. В нем приняли участие более 11 тыс. больных, поступивших в клинику не позднее 12 ч
Особенности тромболитической терапии у больных острым инфарктом миокарда
после возникновения клинических проявлений инфаркта миокарда. Больные были разделены по случайному принципу на группы, в первой из которых назначали стрептокиназу и стандартную терапию острого коронарного синдрома, а во второй проводили только стандартную терапию (контрольная группа). Внутригоспитальная летальность в контрольной группе составила 13,1%, а в группе леченных стрептокиназой - 10,7%. Такая тенденция сохранилась спустя год и спустя 10 лет наблюдения [9,10]. Изучались результаты второго Интернационального исследования по изучению выживаемости больных инфарктом миокарда (ISSIS-2), подтвердили данные GISSI-1, а также продемонстрировали необходимость включения ацетилсалициловой кислоты в комплексную терапию больных инфарктом миокарда [5,6,7]. Терапия стрептокиназой и ацетилсалициловой кислотой раздельно привела к снижению смертности соответственно на 24 и 23%, а их совместное применение уменьшило летальность на 43%. Несмотря на прогрессивно развивающуюся фармакологию, наличие новых и теоретически эффективных препаратов, стрептокиназа остается одним из самых широко назначаемых тромболитиков в реальной клинической практике, что, в частности, обусловлено ее сравнительно невысокой стоимостью.
В данное время новые фибринолитики создавались на основе уже имеющихся препаратов либо путем модификации молекулярной структуры фермента, либо при помощи нанесения препарата на полимерную матрицу. К данном препаратам относятся ацетилированные производные стрептокиназы и комплекса стрептокиназа-плазмин. Примером комплексного тромболитика может служить анистреплаза. По результатам третьего Интернационального исследования по изучению выживаемости больных инфарктом миокарда (ISSIS-3) не выявили большей эффективности анистреплазы по сравнению со
стрептокиназой, а по безопасности анистреплаза даже уступила стрептокиназе [11]. Альтеплаза отличается от стрептокиназы тем, что она с тканевым активатором плазминогена (ТАП), была создана методом генной инженерии [12]. Данный препарат обладает коротким периодом полувыведения, что делает необходимым его продолжительное инфузионное введение. В отличие от стрептокиназы, альтеплаза не является чужеродным белком, ее можно применять повторно. Альтеплаза относится к фибринолитикам второго поколения. С 80-х годов прошлого столетия начали проводиться клинические исследования по изучению сравнительной эффективности и безопасности стрептокиназы и альтеплазы, ибо исследование TIMI показало, что улучшение кровотока в инфаркт- зависимой артерии отмечалось практически в 2 раза чаще при лечении тканевым активатором плазминогена, чем при лечении стрептокиназой [11,12]. Альтеплаза принадлежит к числу часто назначаемых современных тромболитических препаратов, ее эффективность и безопасность изучали в ряде клинических исследований [16,17].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Тромболитическая терапия должна быть проведена всем больным в первые часы развития острого коронарного синдрома с подъёмом сегмента ST при наличии показаний и отсутствии противопоказаний. Золотым стандартом служит экстренное чрескожное вмешательство: коронароангиография с баллонной пластикой коронарных артерий и их стентированием. Однако наилучшие результаты чрескожных вмешательств достигаются у больных, доставленных в стационар в первые 90 минут начала болевого приступа, а также при наличии кардиогенного шока и противопоказаниях к фибринолитикам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davies M.J. The pathophysiology of acute coronary syn-
dromes. Heart, 2014;83: 361-6.
2. Fletcher A.P., Alkjaersing N., Smyrniotis F.E. et al. The treatment of patientssuffering from early MI with massive and prolonged SK therapy. Trans. Assoc. Am.Phys. 2015; 71: 287.
3. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasinell'
Infarcto Miocardico (GISSI). Effectiveness of intravenous thrombolytic treatment in acute myocardial infarction. Lancet 2006; 1: 397-402.
4. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group.Randomized trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. Ibid. 2016; 2: 349-360.
5. The GUSTO Investigators. An international randomized
trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N. Engl. J. Med 2013; 329: 673682.
6. Hasai B., Begar S., Wallentin L.et al. A prospective survey of the characteristics, treatment and outcomes of patients with acute coronary syndromes in Europe and the Mediterranean basin. The Euro Heart Survey of Acute Coronary Syndromes (Euro Heart Survey ACS). Eur. Heart J. 2012; 15 (1): 1190-2011.
7. De Vreede J.J., Gorgels A.P., Verstraaten G.M. et al. Did prognosis after acute myocardial infarction change during the past 30 years? A meta-analysis. J. Am.Coll. Cardiol., 2011; 18: 698-706.
8. Tunstall-Pedoe H.A. et al. Myocardial infarction and coronary deaths in the World Health Organization MONICA Project. Registration procedures, event rates, and case-fatality rates in 38 populations from 21 countries in four continents. Circulation.2014; 90:583-612.
9. The Task Force on the Management of Acute Myocar-
dial Infarction of the European Society of Cardiology. Acute myocardial infarction: pre-hospital and in-hos-pital management. Eur Heart J 2016; 17:43-63.
9G
Вестник экстренной медицины, 2019, том 12, №6
10. Lowel H., Lewis M., HormannA.. Prognostic significance of the prehospital phase in acute myocardial infarction. Results of the Augsburg Infarct Registry 2014 (German).Dtsch Med Wochenschr2011; 116: 729-733.
11. Boersma E., Maas A.C., Deckers J.W., Simoons M.L. Early thrombolytic treatment in acute myocardial infarction: reappraiisal of the golden hour. Lancet 2016; 348: 771-775.
12. Stern R, Arntz H.R. Prehospital thrombolysis in acute myocardial infarction. Eur J Emerg Med. 2012; 5:471479.
13. Late assessment of thrombolytic efficacy (LATE) study with alteplase 6-24 hours after onset of acute myocardial infarction. Lancet.2013; 342: 759-66.
14. Zijlstra F., Patel A., Jones M., et al. Clinical characteristics and outcome of patients with early (<2
h), intermediate (2-4 h) and late (> 4 h) presentation treated by primary coronary angioplasty or thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2012; 23: 550-7.
15. Weaver W.D., Simes R.J., Betriu A., et al. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: a quantitative rewiew. JAMA.2012; 278: 2093-2098.
16. The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes (GUSTO lib) Angioplasty Substudy Investigators. A clinical trial comparing primary coronary angioplasty with tissue plasminogen activator for acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2017; 336: 1621-1628.
18. American Hospital Association. The Annual Survey of Hospitals Database: Documentation for 2000 Data. Chicago, III: American Hospital Association; 2010.
УТКИР МИОКАРД ИНФАРКТИДА ТРОМБОЛИТИК ТЕРАПИЯ
Ш.Х. ПУЛАТОВА
Бухоро давлат тиббиёт институты
Амалиётда тромболитик терапиянинг кириб келиши, миокард инфарктидан кейинги улимни 1 ойлар-да 17-18% дан 5-8%га камайтиради. Ушбу терапиянинг турли йуналишлари куриб чикилади: миокард инфарктининг илк белгиларида тромболитик терапиянинг утказилиши, коронар кон айланиши тикланиш альтернатив усуллари, курсатма ва карши курсатма, асорати ва ножуя таъсирлари, тромболитик терапиянинг самарадорлигини бахрлаш усуллари. Фибрин селектив ва фибрин носелектив препаратлари х,а;ида маълумот берилади. Турли фибринолитиклар х,а;ида тухталиб утилган: стрептокиназа, альтеплаза ва те-нектеплаза. Инфаркт миокарддаги фибринолитиклар кулланилган куплаб рандамизирланган текширув-лар натижалари келтирилган. Фибринолитикларнинг эффективлигини ошириш максадида ацетилсалицил кислотаси ва гепарин билан бирга кулланилиши максадга мувофи;.
Калит сузлар: миокард инфаркти, тромболитиклар, фибринолитиклар, стрептокиназа, альтеплаза, те-ноксилази.
Сведения об авторе:
Пулатова Шахноза Хайдаровна - Бухарский государственный медицинской институт, ассистент кафедры хирургических болезней, анестезиологии и реанимации. Тел.: +99891413-50-90, E-mail: asalchiksh@mail.ru.
