CC BY
26
О.Е. Третяк, М.Л. Кирилюк
ОСОБЛИВОСТ1 ТЕРАПП ОСТЕОПОРОЗУ НА ТЛ1 ЕНДОГЕННОГО Г1ПЕРКОРТИЦИЗМУ
Украгнський науково-практичний центр ендокринног xipypeii, трансплантацп ендокринних оргатв i тканин МОЗ Украгни, Кигв
Виявлення пперкортицизму на стадп, коли вже мае мiсце патологiчний перелом (найiмовiрнiше -за хвороби 1ценка-Кушинга або субкл^чних форм гiперкортицизму надниркового Генезу), складнощi у диференцiйнiй дiагностицi рiзних форм ппер-кортицизму, рецидиви (в основному стосуеться гiпофiзарного гiперкортицизму, коли високою е ймовiрнiсть рецидиву внаслщок нерадикального лiкування хвороби 1ценка-Кушинга) - ус цi чинники змушують звернути увагу лiкаря на дiагностику й особливост терапп остеопорозу на ™ ендоген-ного гiперкортицизму (далi - глюкокортикощ-iндукований остеопороз, Г1О).
Вперше остеопороз на тлi гiперкортицизму описано Харвi Кушингом 80 рокiв тому. Слщ пiдкреслити, що бiльшiсть знань про Г1О отри-мано з результалв вивчення патологи у пацкн-тiв з екзогенним синдромом Кушинга внаслiдок поширення застосування глюкокортикостеро''-дiв у ревматологи, нефрологи, онкологи. Проте кнують i значущi вiдмiнностi мiж екзогенним та ендогенним синдромом Кушинга, як коротко наведено у таблиц 1.
Головна особливiсть Г1О на ™ ендогенного
гiперкортицизму - його оборотнкть i потенцiйна вилiковнiсть, що забезпечуе можливiсть дослщ-ження 3MiH KicTOK, якi викликаються надлишком кортизолу.
«Золотий стандарт» рутинно!' оцiнки стану кктки - визначення мшерально''' щтьносп кктково''' тка-нини (МЩКТ), яка залишаеться найважливiшою характеристикою та ключовим чинником у визна-ченнi ризику перелому. Проте особливктю ура-ження кктки на тлi Г1О е можливкть виникнення перелому за незначних змЫ МЩКТ. Обумовлено це зниженням якост кктково''' тканини, яка залишаеться погано визначуваним параметром, осктьки включае мiкроархiтектонiку, активнicть метабо-лiзму, клiтинну структуру. Тому об'ективними показ-никами для оцiнки стану кктки на тлГ Г1О е також Ыдекс деформацГ'' спини (spinal deformity index) i рахунок губчасто''' кктки (trabecular bone score), як прийнят за cурогатнi маркери мiкроархiтектонiки кктки, осктьки 'х змГни пов'язанi з переломами хребта незалежно вщ МЩКТ. Перший - натв-кГлькГсний шдекс, який об'еднуе число та серйоз-нГсть переломiв хребта (оцiнка рентгенографи хребта, виконано'' в передньо-заднiх i 6ГчнГй
Порiвняльнi характеристики деяких ознак р!зних форм гiперкортицизму
Таблиця 1
Ознака Екзогенний гiперкортицизм Енд» Хвороба 1ценка-Кушинга эгенний пперкор АКТГ-ектопiя тицизм Наднирковий с-м Кушинга
Поширеысть 0,5% рiдкicна патологiя (2-3 / млн. / рГк)
Початок захворювання
Типовий вГк, роки
Надлишок андрогенiв
Кортизол сироватки
Серйозна супутня патолопя Предиктор Г1О
ЙМОВГРШСТЬ ЦГЛКОВИТОГО одужання
швидке 50-70 немае низький е
доза ГК низька
поступове 20-50 е
високий немае
висока
зазвичай швидке 30-60 е
високий немае/е
висока
поступове 30-70 немае/е високий
немае висока
проекцiях i3 вимiром трьох висот (передня, середня та задня) кожного хребця мГж T4 i L4 та обчисленням вiдсотка перелому; ураження хребта вважають легким, якщо iндекс перелому складае вiд 20% до 25%, помiрним - вщ 25% i 40% i серйозним - понад 40%. Для обчислення SDI цшнкть 0 позначено для хребта без перелому, 1 - для легких переломiв, 2 - для помiрного ступе-ня ураження, 3 - для тяжких переломiв. Сума цих балiв i е шдексом SDI. Рахунок губчасто''' кктки (trabecular bone score) - це дат денситометрГ'', коли оцiнюють шксельш змiни за двомiрним зображенням поперекового вщдту хребта.
Поширенiсть остеопенГ'' та остеопорозу серед пацкнлв iз наявнктю гiперкортицизму зазвичай оцiнюеться мiж 60-80% i 30-65% вiдповiдно [1]. Щодо патологiчних переломiв за даними клшГчних дослiджень з оцiнкою рентге-нограм пацкнлв iз рiзними формами ппер-кортицизму повiдомляеться про наявнiсть переломiв у 76% випадкiв, у тому числГ у 48% -безсимптомних [2]. За даними ERCUSYN (£вро-пейська база даних пацкнлв з ендогенним синдромом Кушинга) 2011 року, поширенкть остеопорозу та частота переломiв хребта i ребер були вищими у чоловiкiв, шж у жiнок (52% проти 18% для хребта, 34% проти 23% для ребер). Типовi переломи у грудному та поперековому вщдтах хребта, стегш, ребрах i тазу - спонтанш або пiсля низькоенергетично''' травми [3]. Причому ризик низькоенергетичного перелому збтьшено впродовж 2 ромв ще перед встановленням дiагнозу.
Показовими для оцшки впливу пперкортизо-лемГ'' на кктку е дослiдження серед пацкшпв iз субклiнiчним гiперкортицизмом - патолопчним порушенням гомеостазу ппофГзарно-наднирково'Г вГсГ, коли присутш лабораторнi вiдхилення показникiв функцюнування системи без клГнГчних ознак хвороби. Наявнкть iнциденталом наднир-кових залоз Гз пiдтвердженим су6клГнГчним гiперкортицизмом обумовлюе вГрогГдне зниження МЩКТ поперекового вщдту хребта та/або стег-на та 3-5-кратне пГдвищення поширеностГ переломГв хребта порГвняно з пацГентами без пперкортицизму [4]. Також цГкаво, що немае ктотних вГдмГнностей у частотГ переломГв хребта мГж пацГентами з явним i субклГнГчним ппер-кортицизмом. Серед пацкнлв Гз тяжким остео-порозом поширенГсть субклГнГчного ппер-кортицизму складае близько 10% [5]. У проспективному дослщженш 2011 р., яке включало 103
пацкнлв з шциденталомами, субклЫчний синдром Кушинга вериф^овано у 27 осiб, 76 хворих пперкортицизму не мали. Оцшювали МЩКТ, поширенкть переломiв хребта, БЭ!. Наприкiнцi дослiдження (24 мiс.) група iз синдромом Кушинга демонструвала бтьшу поширенiсть переломiв хребта (81,5% проти 55,6%) i погiршення БЭ! (2,11+1,85 проти 1,11 ±1,47). Частота нових переломiв хребта була вищою у групi пперкортицизму (48%), шж у груш неактивних шци-денталом (13%).
Ретроспективне дослщження 2013 р. [6] включало вже 287 пацкн^в з шциденталомами (194 пацкнти складали контрольну групу). Група пацкнлв iз субклМчним гiперкортицизмом демонструвала бiльшу поширенiсть переломiв, нiж групи пацieнтiв без пперкортицизму та контрольна (70,6%, 22,2%, 21,8% вщповщно). Причому в обох дослщженнях переломи та пщвищення шдексу деформацп (БЭ!) було пов'язано з пперкортицизмом незалежно вiд вту, статi, МЩКТ i тривалостi менопаузи.
Ефекти пперкортизолемп на кiсткову тканину можна умовно роздтити на скелеты та позаске-летнi. Першi включають гiпогонадотропний ппо-гонадизм, зниження всмоктування кальфю у кишечнику, пiдвищення екскрецп кальцiю iз сечею, як наслщок - вторинний гiперпаратиреоз, мiопатiю. Вплив останнього чинника пов'язано з поняттям «mechanostat», яке запропонував М. Фрост 1987 року. Термiн вiдображаe структур-ну адаптацiю кiсток пiд час стимуляцп розтя-гуванням, яка, головним чином, визначаеться силами скорочень м'язiв [7]. Мiопатiя, викликана надлишком глюкокортико'^в, справляе значу-щий негативний вплив на кктку.
Пряма дiя кортизолу на ккткову тканину включае порушення диференцiювання остеоблас-тiв шляхом пщсилення '''х апоптозу та, як наслщок, зниження остеогенезу [8]. На ^тинному рiвнi ефект глюкокортико'^в - це посилення апоптозу i остеобластiв, i остеокластiв. Сaspase-3 активацiя також призводить до посилення апоптозу остеоцилв та шщацп реконструкцп у поверхнi кктки. Цей ефект може бути причиною пщвищення крихкост кктки ще перед зниженням и' мшерально'Г щтьносп. Схематично дiю глюко-кортикощв на ^тини кктково'Г тканини наведено на рис. 1 [8, 9, 14].
Щодо прогнозу ураження ккток за наявност Г1О, слiд вiдзначити, що щтьнкть кiстки у поперековому вщдЫ залишаеться единим статистично
ЛЕКЦ1Т
Рис. 1. Патогенез дп глюкокортикоШв на клiтини юстково)' тканини: чорн стрлки вказують на ефекти, як посилюють глюкокортикоди, бл - на фiзiологiчнi онтогенетичнi шляхи [8, 9, 14].
значущим предиктором. Втрата кктково'Г маси для бшьшосл пащенлв перебувае найчаспше в дiапазонi остеопенП', вщповщаючи зменшенню на 10-25% вiд пшовоТ маси кiстки. Значна частина втра-ти кктково''' маси вiдбуваеться за рахунок трабекулярно''' тканини. Показово, що змiни не зале-
жать в1д причин I тяжкост! пперкортизолем!'. Вщзначено позитивну кореляцiю МЩКТ з 1МТ, сту-пенем пперандрогенемп (пiдвищення рiвня дигiдроепiандростерон-сульфату у сироватцi), та непереконливу - з тривалктю пперкортизолемп. Водночас наявнкть або вiдсутнiсть гiпогонадизму
Таблиця2
Змши показникiв формування та резорбцп кктковоТ тканини за наявност гiперкортицизму
Автор Рiк Кшьккть пацкнлв Маркери формування кiстки Маркери резорбцп
Р1 Ботта С. 2002 28 ОК - 4 Амшотермальний телопептид колагену 1-го типу - 1
Ргапсиса С.М. 2002 15 ОК - 4 Пдроксипролш - 4
ТаисЬтапоуа Ь. 2006 80 ОК - 4 Пдроксипролш - 1
Kristo С. 2006 33 ОК - 4 Карбокситермальний телопептид колагену 1-го типу - 1
БагаЬопа M.J. 2009 51 ОК - 4 Карбокситермальний телопептид колагену 1-го типу - без змш
Szappanos А. 2010 87 ОК - 4 Карбокситермальний телопептид колагену 1-го типу - без змш
Бегед М. 2011 23 ОК - 4 -
Camozzi V. 2010 26 ОК - 4 -
Рис. 2. Алгоритм визначення лiкування глюкокортикодчндукованого остеопорозу.
не впливае на МЩКТ, що пояснюеться негативним ефектом надлишку кортизолу, який нiвелюе про-тективну дiю естрогену.
Об'ективними маркером ккткового метабо-лiзму на ™ ендогенного гiперкортицизму е остео-кальцин (ОК), зниження рiвня якого е патогно-монiчним для гiперкортицизму внаслщок прямого впливу пперкортизолеми на остеобласт. Рiвень ОК негативно корелюе з рiвнем кортизолу у сироватцi та концентра^ею кортизолу у слинi. Зм^ маркерiв кiсткового метаболiзму (за даними рiзних авторiв) наведено у табл. 2.
Пкля лiкування рiвень остеокальцину збть-шуеться у першi дектька тижнiв, досягаючи мак-
симуму до 6-го мкяця та залишаючись стабтьним iз 24-го мiсяця пiсля операцп.
Алгоритм вибору стратеги лiкування пащетчв з ендогенним гiперкортицизмом коротко наведено на рис. 2.
Лкування для всiх пацiентiв включае препарати кальцiю (1200-1500 мг/день) i вiтамiну Р 800 мкг/день. За наявносп остеопенп виправдано призначення активних форм вгтамшу Р (альфа-кальцидiлол, кальцитрюл). Справляючи пряму дiю на остео-бласти (експресiю гена остеокальцину), альфа-кальцидiлол змiнюе глюкокортико'щчндуковане порушення остеогенезу. За пщтвердженого остеопорозу та/або наявносп переломiв показано
Ефективнiсть препаралв у лiкуваннi глюкокортикоТд-шдукованого остеопорозу за даними клЫчних випробувань [15]
Таблиця3
Терашя МЩКТ И-Ь4 МЩКТ стегна Переломи хребта
Р1зендронат 1 /плацебо 1 /плацебо 4/плацебо
Золендронат 1 / р1зендронат 1 / р1зендронат немае даних
Алендронат 1 /плацебо 1 /плацебо 4/плацебо
Апьфа-кальцидтол 1 / нативний вггамш Р 1 / нативний вггамш Р бракуе даних
Терипаратид 1 /плацебо 1 /плацебо 4 / плацебо / алендронат
Клодронат (за наявност1 субкл1н1чного синдрому Кушинга) [16] 1 / кальцш + в1там1н Р не показово 4 / кальцш + в1там1н Р
терапiю бiсфосфонатами як «золотий стандарт» терапй. Це пiдтверджуeться даними кл^чних дослiджень, наведеними у табл. 3.
Принципово шший препарат для л^ування Г1О - терипаратид - е, по сутi, анаболiчним гормоном для кктки. Це рекомбiнантний фрагмент (1-34) людського паратгормону, який справляе стимулю-ючий ефект на формування кктки. Впливае на метаболiзм кальцiю та фосфору (моб^защя каль-цiю та фосфору з кктки, стимулящя реабсорбцп кальцiю та екскрецп фосфору, стимулящя нирко-вого синтезу 1,25-(OH)D3, посилення всмокту-вання кальцiю у шлунково-кишковому трактi). Щоденна доза 20 мг терипаратиду стимулюе продукцiю чинника росту IЧР-1 в остеобластах [10]. Але внаслiдок високоТ вартостi препарат використовують головним чином для терапй тяжких, ускладнених форм остеопорозу за вщсут-носл прогнозу швидкого радикального л^у-вання. Використання замкно!' терапй' за наявносп ппогонадизму виправдано для чоловшв (рандо-мiзоване дослiдження демонструвало збтьшення МЩКТ хребта на 4% на ™i замкно!' терапй' тестостероном [12]). Водночас необхщно вщзначити, що, за даними деяких дослщжень, безпосередне зменшення ступеня остеопорозу пкля л^ування гiперкортицизму вiдбуваеться незалежно вщ пер-винних умов i використання бкфосфоналв -полiпшення стiйко прогресуе у час. МЩКТ може вщновитися до нормального дiапазону iз 3-го до 5-го року пкля операцп. Збтьшення МЩКТ е найбтьш показовим для поперекового вiддiлу хребта (вщ 14% до 79% ). У середньому збтьшення МЩКТ складае 23% ^апазон 8-45%) до кшця 4-го пооперацшного року [13]. Важливим чинником е регрес мюпатп, що сприяе скелетнш реконструкцп. Також слщ вiдзначити, що необхiднiсть замкно!' терапй' кортизоном може перешкоджати процесу вщновлення - маркери остеогенезу зберiгаються низькими, вщсутня динамiка змiни МЩКТ.
Виявлення та л^ування Г1О у пацкн^в з ендо-генним гiперкортицизмом - обов'язковий елемент ведення дано!' групи хворих. Вiрний пiдхiд до вибо-ру стратегП' терапй' Г1О е надто важливим для зни-ження швалщизацп пацiентiв. Оптимальною е максимально швидка лiквiдацiя надлишку кортизолу. У разi неможливостi ефективного радикального л^ування до клiнiчних завдань ендокринолога у ведены пацкн^в iз хворобою/синдромом Кушинга мають входити монiторинг i тератя Г1О.
AITEPATyPA
1. Mancini T., Doga M., Mazziotti G. et al. Cushing's syndrome and bone // Pituitary. - 2004. - Vol. 7 (4).
- P. 249-252.
2. Tauchmanova L., Pivonello R., Di Somma C. Bone demineralization and vertebral fractures in endogenous Cortisol excess: role of disease etiology and gonadal status // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2006. - Vol. 91 (5). - P. 1779-1784.
3. Valassi E., Santos A., Yaneva M. et al. The European Registry on Cushing's syndrome: 2-year experience. Baseline demographic and clinical characteristics // European Journal of Endocrinology. - 2011. - Vol. 1.
- P. 383-392.
4. Vestergaard P., Lindholm J., Jorgensen J.O. et al. Increased risk of osteoporotic fractures in patients with Cushing's syndrome // European Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol.146. - P. 51-56.
5. Chiodini I., Morelli V., Masserini B. et al. Bone mineral density, prevalence of vertebral fractures, and bone quality in patients with adrenal incidentalomas with and without subclinical hypercortisolism: an Italian multicenter study // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2009. - Vol. 94. - P. 3207-3214.
6. Chiodini I., Morelli V., Masserini B. Bone Mineral Density, Prevalence of Vertebral Fractures, and Bone Quality in Patients with Adrenal Incidentalomas with and without Subclinical Hypercortisolism // Italian Multicenter Study. - 2013.
7. Frost H.M. The mechanostat: a proposed pathogenic mechanism of osteoporoses and the bone mass effects of mechanical and nonmechanical agents // Bone and Mineral. - 1987. - Vol. 2. - P. 73-85.
8. Abu E.O., Horner A., Kusec V. et al. The localization of the functional glucocorticoid receptor alpha in human bone // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Vol. 85. - P. 883-889.
9. Cooper M.S., Walker E.A., Bland R. et al. Expression and functional consequences of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in human bone // Bone. - 2003.
- Vol. 27. - P. 375-381.
10. Ueland T., Bollerslev J., Godang K. et al. Increased serum osteoprotegerin in disorders characterized by persistent immune activation or glucocorticoid excess-possible role in bone homeostasis // European Journal of Endocrinology - 2001. - Vol. 145. - P. 685-690.
11. Keaveny T.M., McClung M.R., Wan X. et al. Femoral strength in osteoporotic women treated with teriparatide or alendronate // Bone. - 2012. - Vol. 50. -P. 165-170.
12. Rizzoli R., Adachi J.D., Cooper, C. et al. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis // Calcified Tissue International. - 2012. - Vol. 91. - P. 225-243.
13. Lindholm J., Juul S., Jorgensen J.O. et al. Incidence and late prognosis of cushing's syndrome: a population-based study // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2001. - Vol. 86. - P. 117-123.
14. Toth M., Grossman A. Glucocorticoid-induced osteoporosis: lessons from Cushing's syndrome // Clinical Endocrinology. - 2013. - Vol. 79 (1). - P. 1-11.
15. Марова О.И., Арапова С.Д., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С. Болезнь Иценко-Кушинга (клиника, диагностика, лечение) / Дедов И.И. (ред.) - М., 2012. - С. 50-51.
16. ТаисЬтапоуа L., Pivonello R, Caggiano F., Colao A. Weekly clodronate treatment prevents loss of bone weight and spinal fractures at women with a syndrome of subclinical Cuching // European journal of endocrinology. - 2009. - Vol. 135 (6). - P. 274.
РЕЗЮМЕ Особливосп терапп остеопорозу на тл1 ендогенного гшеркортицизму О.Е. Третяк, М.Л. Кирилюк
У лекцП' обговорюються сучасн уявлення про патогенез, поширенкть, особливосп дiагноcтики та терапп глюкокортико'щ-шдукованого остеопо-розу.
Ключов1 слова: глюкокортикощ-шдукований остеопороз, синдром Кушинга.
РЕЗЮМЕ
Особенности терапии остеопороза при эндогенном гиперкортицизме Е.Э. Третьяк, М.Л. Кирилюк
В лекции отражены современные представления о патогенезе, распространенности, особенностях диагностики и терапии глюкокортикоид-инду-цированного остеопороза.
Ключевые слова: глюкокортикоид-индуци-рованный остеопороз, синдром Кушинга.
SUMMARY Features of therapy of osteoporosis at an endogenous Cushing's syndrome E. Tretyak, M. Kirilyuk
Modern data on pathogenesis, prevalence, features of diagnostics and therapy a glucocorticoid - induced osteoporosis are presented to lectures.
Key words: glucocorticoid-induced osteoporosis, Cushing's syndrome.
Дата надходження до редакц'И 15.01.2015 р.
