CC BY
29
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-20-36 [M3
I
ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ ИММУННОИ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ В УСЛОВИЯХ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (С0УГО-19)
Семочкин С. В.1,2,3*, Митина Т. А.4, Толстых Т. Н.3
'ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997 Москва, Россия
2МНИОИ им. П. А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125284, Москва, Россия
3ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы, 123182, Москва, Россия 4ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, 129110, Москва, Россия
BY 4.0
Введение. Для специалистов здравоохранения и больных, страдающих гематологическими заболеваниями, пандемия COVID-19 принесла целый ряд проблем в плане диагностики, лечения, наблюдения, необходимости социального дистанцирования и других ограничений.
Цель — обсуждение терапии иммунной тромбоцитопении (ИТП) в период пандемии COVID-19 в соответствии с собственным опытом и рекомендациями, предложенными отечественными и международными профессиональными медицинскими сообществами.
Основные сведения. Для больных ИТП без признаков COVID-19 методом выбора является стандартное лечение, такое как применение глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) и внутривенного иммуноглобулина. Ранний перевод на терапию агонистами рецепторов тромбопоэтина (рТПО) представляется оптимальным подходом, который уменьшает риск инфицирования за счет отказа от ГКС и обеспечивает существенный процент стойких ремиссий, не требующих поддерживающего лечения. Больным с сочетанием ИТП и COVID-19 следует рассмотреть назначение преднизолона в дозе 20 мг/сут, если нет признаков активного кровотечения. При отсутствии ответа через 3-5 дней доза преднизолона может быть увеличена до 1 мг/кг/сут. Больным ИТП, госпитализированным по поводу COVID-19, необходимо начинать тромбопрофилактику низкомолекулярными гепаринами, как только количество тромбоцитов будет > 30 х 109/л. Больным хронической ИТП следует продолжать обычное лечение, соблюдая стандартные методы защиты от SARS-CoV-2 и меры социального дистанцирования. В качестве иллюстрации представлены три отличающихся между собой клинических наблюдения тромбоцитопении у больных с COVID-19, обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики и терапии ИТП. Двое больных получали лечение ГКС и агонистами рТПО (ромиплостим, элтромбопаг), а третий достиг «тромбоцитарного ответа» в результате терапии только ГКС. У всех больных получен хороший клинический и биологический ответ. Обсуждаются вопросы вакцинации против SARS-CoV-2.
Ключевые слова: иммунная тромбоцитопения, ИТП, COVID-19, SARS-CoV-2, ромиплостим, элтромбопаг, агонисты рецептора тромбопоэтина Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело финансовой поддержки.
Для цитирования: Семочкин С.В., Митина Т.А., Толстых Т.Н. Особенности терапии иммунной тромбоцитопении в условиях новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Гематология и трансфузиология. 2021; 66(1): 20-36. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-20-36
Introduction. The COVID-19 pandemic has challenged health professionals and patients suffering from haematological diseases with embarrassed diagnosis, treatment, surveillance, social distancing and other constraints. Aim — addressing therapy for immune thrombocytopenia (ITP) during the COVID-19 pandemic in the light of own experience, as well as national and international professional medical community guidelines.
Main findings. A standard choice in COVID-19-negative ITP patients are conventional, e.g., glucocorticosteroid (GCS) and intravenous immunoglobulin therapies. An early transfer to thrombopoietin receptor agonists (rTPO) appears optimal as reducing the infection risk in GCS withdrawal and significantly improving the stable remission rate without supportive treatment. Combined ITP-COVID-19 patients should consider a prednisolone treatment of 20 mg/day, provided an absent active bleeding. The dose may increase to 1 mg/kg/day in no response after 3-5 days. ITP patients admitted for COVID-19 should start weight-based LMWH thromboprophylaxis upon attaining a platelet count of ^ 30 x 109/L. Chronic ITP patients should carry on usual treatment with standard SARS-CoV-2 preventive and social distancing measures. We exemplify three contrasting clinical cases of COVID-19-comorbid thrombocytopenia and discuss the ITP differential diagnosis and therapy. Two patients received GCSs and rTPO agonists (romiplostim, eltrombopag), while GCSs alone provided for platelet response in the third case. All patients showed a good clinical and biological response. Issues in SARS-CoV-2 vaccination are discussed.
Keywords: immune thrombocytopenia, ITP, COVID-19, SARS-CoV-2, romiplostim, eltrombopag, thrombopoietin receptor agonists Conflicts of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Semochkin S.V., Mitina T.A., Tolstykh T.T. Management of immune thrombocytopenia during COVID-19 pandemic. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2021; 66(1): 20-36 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2021-66-1-20-36
MANAGEMENT OF IMMUNE THROMBOCYTOPENIA DURING COVID-19 PANDEMIC
Semochkin S. V.1, 2, 3, Mitina T. A.4, Tolstykh T. N.3
'N. I. Pirogov Russian National Research Medical University, 117997 Moscow, Russian Federation
2P. Hertsen Moscow Oncology Research Center - Branch of the National Medical Research Radiological Centre, ' 25284, Moscow, Russian Federation
3City Clinical Hospital N 52, '23182, Moscow, Russian Federation
4Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI), '29110, Moscow, Russian Federation
Введение
Пандемия СО~УТО-19, вызванная новым коронави-русом 8АК8-СоУ-2, оказала существенное влияние на тактику лечения целого ряда неинфекционных заболеваний, что, с одной стороны, связано с тяжестью течения самой инфекции у больных с соматической патологией, а с другой стороны, — с вынужденным перераспределением медицинских ресурсов [1]. У больных иммунной тромбоцитопенией (ИТП) существует
риск возникновения новых случаев заболевания и рецидивов у ранее диагностированных непосредственно при инфицировании 8АК8-СоУ-2. Кроме того, очевидны сложности лечения сочетанной патологии ИТП и СОУГО-19 из-за одновременного риска и кровотечений, и тромботических осложнений [2]. Отдельного обсуждения требует изменение тактики ведения ИТП у больных, инфицированных СОУГО-19.
Цель настоящей работы — обсуждение терапии ИТП в период пандемии СО~УТО-19 в соответствии с собственным опытом и рекомендациями, предложенными отечественными и международными профессиональными медицинскими сообществами.
Тромбоцитопения как гематологическое проявление С0УШ-19
В основе патогенеза СОУТО-19 лежит инфицирование вирусом клеток эпителия верхних отделов респираторного и пищеварительного трактов посредством взаимодействия с поверхностными рецепторами (АСЕ2 и СО 147) и сериновой протеазой ТМРК882. Последующее распространение 8АК8-СоУ-2 в нижние отделы респираторной системы приводит к поражению альвеолоцитов I и II типов, эндотелиоцитов и тканевых макрофагов легких и гематогенной диссе-минации вируса. В результате развиваются системная воспалительная реакция и тяжелые формы пневмонии у 10—15 % больных [3]. Основными осложнениями заболевания являются острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), вторичные бактериальные пневмонии, сепсис, синдром диссеминированного вну-трисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганная дисфункция [4].
Тромбоцитопения является одним из гематологических проявлений СОУТО-19. В метаанализе [5] 9 исследований, выполненных в начале 2020 г. (8 — Китай, 1 — Сингапур), из общей когорты 1779 госпитализированных больных авторы выбрали 399 (22,4 %) случаев с тяжелым течением инфекции. Медиана количества тромбоцитов в этой группе составила 31 х 109/л (95% доверительный интервал (ДИ): 29—35 х 109/л). Тромбоцитопения ассоциировалась с 5-кратным относительным риском (ОР) тяжелого течения СОУТО-19 (ОР = 5,1; 95% ДИ: 1,8-14,6). По данным другого исследования, умеренная тромбоцитопения имела место у 31,6 % больных в случае легкого и у 57,7 % — тяжело-
1000-
00-
(U ф
§ В «Н
о о.
2 ф 00 -
С -Q <u Е
I 2
о
00-
0-
92,1%
\ 61.2%
\
17.5%
□ □ .7 %
100%
80%
60°/
о <5
40°/
о с;
20%
(0,50] (50,100] (100,150] (150-
Надир количества тромбоцитов (х109/л)
Nadir Platelet Counts (x 109/L)
Рисунок 1. Взаимосвязь тяжести тромбоцитопении с летальностью больных COVID-19 (цитируется по [8])
Figure 1. COVID-19 mortality rate by thrombocytopenia severity (as per [8]).
го течения СОУТО-19 [6]. Медиана времени от начала заболевания до минимального количества тромбоцитов составила 28,3 дня, а длительность периода тромбоцитопении — 4,3 дня [7].
Тяжесть тромбоцитопении коррелирует с прогнозом. В одном из первых сообщений из провинции Ухань в Китае была установлена ассоциация между увеличением смертности от СОУТО-19 и уменьшением количества тромбоцитов [8]. В этом сообщении из 1476 госпитализированных больных выздоровели 1238 (83,9 %) человек, среди них тромбоцитопения была у 10,7 %, в то время как среди 238 (16,1 %) умерших больных тромбоцитопения выявлена у 72,7 % (р < 0,001). Медиана наименьшего количества тромбоцитов составила в этих группах, соответственно, 203 х 109/л (95% ДИ: 155-257 х 109/л) и 79 х 109/л (95% ДИ: 43-129 х 109/л) (р < 0,001). В другом исследовании [4] обнаружили, что 20 % умерших больных с СОУТО-19 имели количество тромбоцитов < 100 х 109/л по сравнению с 1 % подобных случаев тромбоцитопении у выживших (р < 0,0001).
Тромбоцитопения у больных в критических состояниях носит полиэтиологический характер [9]. Патогенез тромбоцитопении более сложный, чем потребление тромбоцитов, обусловленное опосредованной тромбином активацией тромбоцитов, и может быть вызван применением противовирусных препаратов, антибиотиков, гепаринов и других лекарств, а также использованием гемодиализа или экстракорпоральной мембранной оксигенации. Одним из механизмов возникновения тромбоцитопении является прямое инфицирование костного мозга. 8АК8-СоУ-2 имеет высокую гомологию с коронавирусами человека 8АК8-СоУ и ИСоУ-229Е [10]. ЫСоУ-229Е может непосредственно инфицировать клетки костного мозга и тромбоциты через рецепторы СО13, приводя в итоге к нарушению гемопоэза и тромбоцитопении [11]. Еще одной причиной тромбоцитопении может быть возникновение вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, опосредованного экстенсивной пролиферацией и активацией клеток мононуклеарно-макрофагальной системы в результате «цитокинового шторма» при тяжелом течении СО~УТО-19 [12]. Несмотря на многочисленные потенциальные причины, которые могут приводить к тромбоцитопении у больных, инфицированных СОУГО-19, количество тромбоцитов менее 100 х 109/л нетипично и встречается лишь у 5 % госпитализированных больных и 8 % больных в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [4]. В большинстве ситуаций происходит компенсаторное повышение продукции тромбопоэтина и соответствующая активация мегакариоцитов, что позволяет поддерживать тромбоцитопоэз [13]. В аутопсийном материале больных, умерших от СОУГО-19, обнаружено многократное увеличение количества функционирующих мегакариоцитов и «голых» ядер, завершивших
• &:? jfr * 4
: *
i
v
u ш
. > . w о » « ■ »
Рисунок 2А. Аутопсийный материал легочной ткани больного, умершего от COVID-19 (окраска гематоксилин-эозином, х 400) [14]
Примечание: красные стрелки — CD61 + мегакариоциты с «голыми» ядрами, зеленые стрелки — CD61 + скопления тромбоцитов.
Figure 2A. Lung tissue autopsy of terminal COVID-19 patient, haematoxylin-eosin, x 400 [14]
Note. CD61+ naked-nuclei denuded megakaryocytes (red arrows), CD61+ platelet caps (green arrows).
Рисунок 2Б. Прижизненная трепанобиопсия костного мозга больного, умершего от COVID-19 (Хромоген DAB, х 200) [14]
Примечание: зеленые стрелки — CD61 + мегакариоциты с «голыми» ядрами, красные стрелки — крупные мегакариоциты.
Figure 2B. Intravital bone marrow trephine biopsy of terminal COVID-19 patient, Chro-mogen DAB, x 200 [14]
Note. CD61+ naked-nuclei denuded megakaryocytes (green arrows), large megakar-yocytes (red arrows).
свой функциональный цикл мегакариоцитов в альвеолах легких и костном мозге (рис. 2А, Б) [14]. Лишь в терминальных стадиях СО~УТО-19 формирование легочного фиброза приводит к разрушению мегака-риоцитов и нарушению высвобождения тромбоцитов в системную циркуляцию [15]. Уменьшение количества тромбоцитов < 20 х 109/л или резкое уменьшение их количества более чем на 50 % за 1—2 дня может указывать на иммунноопосредованную этиологию тромбо-цитопении [16].
ИТП является диагнозом исключения, для которого нет абсолютного подтверждающего теста. Наиболее частые причины тромбоцитопении при СО~УТО-19 и подходы к дифференциальной диагностике ИТП суммированы в таблице 1.
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) 2-го типа — иммуноопосредованная реакция, возникающая в течение первых 5—14 суток от первого применения гепарина или в течение 24 часов после повторного воздействия [17]. Патология характеризуется выработкой специфичных антител и проявляется уменьшением количества тромбоцитов < 100 х 109/л и парадоксальными тромбозами. Лечебная тактика заключается в прекращении терапии гепарином и назначении ингибиторов тромбина (дабигатрана этексилат, ксимелагатран) или прямых ингибиторов фактора Ха (фондапаринукс, ривароксабан, апиксабан).
Тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП) следует заподозрить при наличии призна-
ков микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении, лихорадки и поражения жизненно-важных органов, в первую очередь, почек и ЦНС [18]. Диагностическим признаком ТТП служит уменьшение активности металлопротеиназы АОАМТ813 в крови менее 10 %. У больных СОУГО-19 без ТТП концентрация АОАМТ813 составляет около 20—40 %, что характерно и для других воспалительных состояний [19]. Общие принципы дифференциальной диагностики ИТП, ТТП и ДВС-синдрома представлены в таблице 2.
Медикаментозная тромбоцитопения развивается в среднем через 5—14 дней после начала приема нового препарата или даже через несколько часов, если в прошлом больной уже получал препарат [20]. Медикаментозная тромбоцитопения, как правило, глубокая (< 20 х 109/л) и сопровождается выраженной кровоточивостью. У большинства больных возникают кровотечения из слизистых оболочек (носовые, маточные, желудочно-кишечные), реже — внутричерепные и легочные кровотечения. Из наиболее часто применяемых в терапии СО~УТО-19 препаратов данное нежелательное явление характерно для гидроксихлорохина, моноклональных антител (сарилумаб, канакинумаб), ванкомицина и в-лактамных антибиотиков (пеницил-лины, цефалоспорины) [3].
Таким образом, можно выделить следующие отличительные признаки изменения количества тромбоцитов у больных с инфекцией, вызванной 8АК8-СоУ-2:
Таблица 1. Дифференциальная диагностика тромбоцитопении при COVID-19 Table 2. Differential thrombocytopenia diagnosis in COVID-19
Патология Pathology Диагностические тесты Diagnostic tests
ГИТ 2-го типа Type 2 HIT Тест высвобождения серотонина, агрегация тромбоцитов с гепарином, определение антител к гепарину и комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор-4 Serotonin release assay, heparin-induced platelet aggregation assay, antibodies to the heparin/platelet factor 4 (PF4) complex
ТТП, ДВС-синдром TTP, DIC Мазок периферической крови, лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубин, креатинин, коагулограмма, РФМК, D-димер, ADAMTS-13, прямой антиглобулиновый тест Peripheral blood smear, lactate dehydrogenase, bilirubin, creatinine, coagulation tests, fibrin monomers, D-dimer, ADAMTS-13, direct antiglobulin test
Инфекции, вызванные вирусами Viral infections Вирус гепатита В, вирус гепатита С, ВИЧ, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус варицелла-зостер Hepatitis B virus, hepatitis C virus, HIV, Epstein — Barr virus, cytomegalovirus, varicella-zoster virus
Медикаментозные тромбоцитопении Drug-induced thrombocytopenia Гидроксихлорохин, //-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), ванкомицин, моноклональные антитела (сарилумаб, канакинумаб) Hydroxychloroquine, fi-lactam antibiotics (penicillins, cephalosporins), vancomycin, monoclonal antibodies (sarilumab, canakinumab)
ИТП ITP Антитела к GP-IIb/IIIa, GP-Ib/IX и GP-V цитоплазматической мембраны тромбоцитов, миелограмма (увеличение количества мегакариоцитов при отсутствии изменений со стороны других ростков гемопоэза) Anti-glycoprotein GP-IIb/IIIa, GP-Ib/X and GP-V platelet autoantibodies, bone marrow aspirate (increased megakaryocytes in the absence of other changes)
Примечание: ГИТ — гепарин-индуцированная тромбоцитопения, ТТП — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы.
Note. HIT — heparin-induced thrombocytopenia; TTP — thrombotic thrombocytopenic purpura; DIC — disseminated intravascular coagulation.
Таблица 2. Дифференциальная диагностика ИТП, ТТП и ДВС-синдрома
Table 2. Differential diagnosis of immune thrombocytopenic purpura (ITP), thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and disseminated intravascular coagulation (DIC)
Параметры Features ИТП ITP ТТП TTP ДВС-синдром DIC
Патогенез Pathogenesis Антитромбоцитарные антитела Antiplatelet antibodies Повреждение эндотелия Endothelial damage Персистирующая тромбинемия Thrombin excess
Статус больного Clinical condition Чаще амбулаторные Mostly out-patients Чаще госпитализированные Mostly in-patients Чаще госпитализированные Mostly in-patients
Эритроциты Red cells Норма Norm Шистоциты Schistocytes Норма/шистоциты Norm/schistocytes
ПВ, МНО, АЧТВ PT, INR, APTT Норма Norm Норма/повышено Norm/increased Повышено Increased
Фибриноген Fibrinogen Норма Norm Норма Norm Снижено Decreased
РФМК Fibrin monomers Норма Norm Немного повышено Slightly increased Повышено Increased
D-димер D-dimer Норма Norm Немного повышено Slightly increased Повышено Increased
ADAMTS-13 Норма Norm < 10 % 20-40 %
Терапия Therapy Стероиды, ВВИГ, агонисты рТПО, спленэктомия Steroids, IVIG, TPO-RAs, splenectomy Плазмообмен, каплацизумаб Plasma exchange, caplacizumab Лечение основной патологии, свежезамороженная плазма, гепарин Cause management, plasma, heparin
Примечание: РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы, ПВ — протромбиновое время, МНО — международное нормализованное отношение, АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, рТПО — рецептор тромбопоэтина, ВВИГ — внутривенный иммуноглобулин.
Note. INR — international normalized ratio; PT — prothrombin time; APTT — activated partial thromboplastin time; TPO-RAs — thrombopoietin receptor agonists; IVIG — intravenous immunoglobulin.
— не характерно развитие тяжелой тромбоцитопении вплоть до терминальных стадий инфекции;
— тромбоцитопения < 20 х 109/л или резкое уменьшение количества тромбоцитов более, чем на 50 % в течение 24—48 часов может указывать на ее иммунную этиологию, т. е. развитие ИТП;
— ИТП по-прежнему является диагнозом исключения;
— все другие варианты тромбоцитопении, включая ГИТ, ТТП и медикаментозные причины следует исключить прежде, чем считать доказанным диагноз
ИТП.
Лечение ИТП в условиях пандемии
СОУГО-19
Подобно другим вирусным агентам 8АК8-СоУ-2 может индуцировать новые случаи ИТП или рецидив ранее диагностированного заболевания [21]. Для определения показаний к началу и выбору терапии ИТП следует придерживаться клинических рекомендаций [22—24], но с учетом особенностей, продиктованных пандемией СОУГО-19 [16]. Это касается показаний к госпитализации, методов социального дистанцирования, риска тромботических осложнений и иммуно-супрессии, связанных с лечением ИТП. Решение о лечении ИТП следует принимать дифференцированно в зависимости от того, является ли больной инфицированным 8АК8-СоУ-2 или свободным от заражения.
Терапии ИТП у 8АЯ8-СоУ-2-негативных больных
Стандартной терапией первой линии лечения впервые диагностированной или рецидивов ранее диагностированной ИТП является преднизолон, назначаемый в дозе 1 мг/кг массы тела в течение 2 недель [23, 24]. Если ответ на преднизолон получен (тромбоциты > 50 х 109/л), его дозу постепенно уменьшают, чтобы совсем отменить к 6, максимум к 8 неделям, даже если количество тромбоцитов снова начало уменьшаться. При отсутствии ответа преднизолон полностью отменяют к 3-й неделе. Не рекомендуется превышать суточную дозу преднизолона у взрослых больных более 80 мг/сут вне зависимости от массы тела [23]. Назначение длительных курсов терапии глюкокор-тикостероидными гормонами (ГКС) следует избегать, хотя у отдельных больных может сохраняться ответ в результате приема небольших доз (5 мг/сут) ГКС. Альтернативным режимом применения ГКС при ИТП является назначение дексаметазона в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней. Проводят от 1 до 3 циклов подобной терапии. Согласно метаанализу 5 рандомизированных исследований, в которые суммарно было включено 459 больных, дексаметазон не увеличивал количество длительных ремиссий, однако частота полных «тромбоцитарных ответов» и профиль токсичности свидетельствовали в пользу применения дек-
саметазона в высоких дозах [25]. В настоящее время мало известно о том, повышают ли ГКС риск заражения СОУГО-19, или ухудшается ли течение инфекции после заражения. Экспертами ВОЗ рекомендуется избегать назначения ГКС при наличии альтернативных вариантов лечения [26].
У больных с отрицательным результатом на инфекцию СОУГО-19 использование агонистов рецепторов тромбопоэтина (рТПО) в качестве терапии первой линии может быть предпочтительным вариантом [16, 27]. Поскольку назначение агонистов рТПО (роми-плостим, элтромбопаг) в первой линии терапии ИТП не прописано в Российских клинических рекомендациях, следует рассматривать региональное финансирование в рамках временных мер в условиях пандемии СОУГО-19. Для появления эффекта агонистов рТПО требуется 1—3 недели, и, если необходим быстрый эффект, может понадобиться введение внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) или концентрата тромбоцитов.
ВВИГ назначают при кровотечении, высоком риске геморрагических осложнений и планируемых оперативных вмешательствах, неудачах терапии ГКС или при противопоказаниях к их назначению (сахарный диабет, психические расстройства или острые инфекции) [28].
Применение ритуксимаба приводит к угнетению образования антител и в первой линии не оправдано. В когортном исследовании, включавшем 694 больных системными воспалительными заболеваниями соединительной ткани, перенесших СОУГО-19, с помощью многофакторного анализа было показано, что лечение ритуксимабом ассоциировалось с независимым риском (ОР = 4,21, 95% ДИ: 1,61-10,98) тяжелого течения инфекции [29]. Не рекомендуется выполнять спленэк-томию раньше, чем через 12-24 мес. от момента диагностики ИТП, поскольку возможны ремиссии или стабилизация количества тромбоцитов на безопасном уровне, не требующем лечения.
Терапии ИТП у 8АК8-СоУ-2-позитивных больных
Тактика терапии ИТП первой линии у больных, инфицированных СОУГО-19, окончательно не определена и может отличаться от стандартных подходов, выработанных до пандемии [16, 27].
Агонисты рецепторов тромбопоэтина (рТПО)
Проблема применения агонистов рТПО заключается в повышенном тромбогенном потенциале данного класса препаратов [30], что может усугубить гиперкоагуляционное состояние при СОУГО-19. Гипервоспалительное состояние и «цитокиновый шторм», вызванные вирусной инфекцией 8АК8-СоУ-2, приводят к активации эндотелия и тромбоцитов [31]. Тромбоэмболические осложнения являются характер-
ным осложнением COVID-19. Показано, что венозные и артериальные тромбозы имели место у 31 % больных с пневмонией, обусловленной COVID-19, наблюдавшихся в ОРИТ [32]. С другой стороны, ИТП является заболеванием, при котором существует определенный риск тромботических осложнений. По данным национальных регистров больных ИТП Швеции (n = 2490) и Франции (n = 7205), кумулятивная частота артериальных тромбозов в этой популяции составляет 14,7 и 15,0 случая, венозных — 6,5 и 6,9 случая на 1000 человеко-лет соответственно [33].
Применение агонистов рТПО, вероятно, сопряжено с риском тромбоэмболических осложнений, что, однако, статистически не подтверждено в плацебо-контро-лируемых исследованиях. Метаанализ 13 клинических исследований применения ромиплостима у 653 больных при 5-летнем периоде наблюдения показал, что частота всех тромботических осложнений составляла 5,9 % в группе ромиплостима и 3,6 % — в группе плацебо (p > 0,05) [34]. В другом метаанализе 8 клинических исследований по применению элтром-бопага и ромиплостима, в который суммарно было включено 1180 больных, абсолютный риск тромбозов на терапии агонистами рТПО составил 1,8 (95% ДИ: 0,1—3,3), что также статистически не достоверно [30]. В эксперименте терапия агонистами рТПО не приводила к активации эндотелия и экспрессии молекул адгезии, привлекающих в очаг повреждения тромбоциты и нейтрофилы [35]. По всей видимости, значение имеют дополнительные факторы, повышающие риск тромбозов. Риск тромботических осложнений выше у больных, перенесших спленэктомию [36] и при наличии антифосфолипидных антител [37], а также увеличивается с возрастом [30].
На сегодняшний день нет данных об использовании агонистов рТПО у больных с COVID-19. При применении элтромбопага в 15 % случаев регистрируется гепатотоксичность [38]. Учитывая тромбогенный потенциал и риск печеночной токсичности, назначение агонистов рТПО требует осторожности. Стандартное лечение ГКС представляется более предпочтительным вариантом первой линии терапии. В метаанализе наблюдательных исследований по применению ГКС у больных гриппом был показан повышенный риск смертности и вторичной инфекции, однако в большинстве включенных исследований сообщалось о больных, получавших высокие дозы ГКС, а качество полученных доказательств оценивалось как очень низкое или низкое [39]. В другой работе влияния на смертность вообще выявлено не было [40]. В исследовании, в которое были включены больные, получавших ГКС для лечения инфекции, вызванной коронавирусом ближневосточного респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome — MERS), также не обнаружено влияния на смертность, хотя и было выявле-
но торможение клиренса MERS-CoV из нижних дыхательных путей [41]. В современных рекомендациях по лечению новой коронавирусной инфекции везде звучит назначение ГКС при тяжелом течении.
Применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) является рекомендуемой опцией, уменьшающей смертность при COVID-19 [30]. НМГ и нефракцио-нированный гепарин (НФГ) обладают противовоспалительными и антитромбоцитарными свойствами, которые могут быть полезными для лечения больных COVID-19. Применение гепаринов должно быть сбалансированным в отношении риска кровотечений больных с тяжелым течением COVID-19, даже если у них нет тромбоцитопении [42]. Если количество тромбоцитов меньше 30 х 109/л, следует использовать прерывистую механическую компрессию ног вместо назначения гепаринов [43].
Клиническое наблюдение 1
-Женщина, 57 лет, в октябре 2020 г. была госпитализирована в стационар ГКБ № 52 с подтвержденным диагнозом новой коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, среднетяжелого течения. Анамнез инфекции на момент обращения составил 5 дней. Амбулаторно принимала геделикс, витамин D3, ин-гавирин и галавит. Больная в течение нескольких лет наблюдалась по поводу умеренной тромбоцитопении, но лечения по этому поводу не требовалось. При поступлении в стационар предъявляла жалобы на повышение температуры тела максимально до 38,5 °С, слабость, диарею, боли в мышцах и грудной клетке при дыхании. Имелся геморрагический синдром в виде петехий и экхимозов на коже грудной клетки, верхних и нижних конечностей. В легких — аускуль-тативно везикулярное дыхание, хрипов нет, частота дыхания — 20 в минуту, по данным пульсоксиметрии, насыщение гемоглобина кислородом — 98 %. Печень, селезенка, лимфатические узлы были не увеличены. В гемограмме: гемоглобин — 128 г/л, лейкоциты —
4.6 х 109/л, лимфопения — 0,9 х 109/л, тромбоцитопения — 21 х 109/л. В биохимическом анализе крови: общий белок — 71 г/л, альбумин — 43,4 г/л, мочевина —
6.7 ммоль/л, креатинин — 75,9 мкмоль/л, общий билирубин — 6,9 ммоль/л, мочевая кислота — 273 мкмоль/л, глюкоза — 3,2 ммоль/л, сывороточное железо — 4,7 мкмоль/л, ферритин — 205 мкг/л, общая железос-вязывающая способность сыворотки — 63,0 мкмоль/л, трансферрин — 252 мг/дл, коэффициент насыщения трансферрина железом — 8 %, аспартатаминотран-сфераза (АСТ) — 19,5 ед./л, аланинаминотрансфера-за (АЛТ) — 16 ед./л, щелочная фосфатаза — 72 ед./л, гамма-глютамилтранспептидаза — 44 ед./л, ЛДГ — 155 ед./л, С-реактивный белок (СРБ) — 12,2 (0—5) мг/л. Коагулограмма: фибриноген — 3,1 (2,0—4,0) г/л, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 30 сек, протромбиновое время (ПВ) —
12 сек. Тест на РНК SARS-CoV-2 в мазке со слизистой носоглотки — позитивный. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлена картина, характерная для вирусной пневмонии COVID-19 (КТ 1—2) (рис. 3). Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2: IgM — 0,48 (< 2), IgG — 5,81 (< 10).
В миелограмме морфологических нарушений не было: бластные клетки — 1,2 %, костный мозг — клеточный, количество мегакариоцитов в норме — 55 х 109/л. Генетического материала цитомегаловиру-са, вирусов Эпштейна — Барр, герпес-вирусов 1-го и 2-го типов в костном мозге с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) не обнаружено. Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ были исключены. Была диагностирована хроническая ИТП, ухудшение течения во время COVID-19. Проводилась терапия дексаметазоном в дозе 6 мг/сут с 1-го по 7-й дни и антибактериальная терапия (амоксициллин/сульбактам, левофлоксацин). С целью контроля «цитокинового шторма» использовался левилимаб — моноклональное антитело к рецептору ИЛ-6. Получен полный «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты — 170 х 109/л). При контрольной КТ отмечена выраженная положительная динамика изменений в легких. Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2: IgM — 3,00 (< 2); IgG — 78,83 (< 10). Продолжена терапия преднизолоном в дозе 30 мг/сут в 8-21-е дни с последующей постепенной отменой в течение 14 дней. После восстановления количества тромбоцитов была начата профилактическая терапия эноксапарином натрия. «Тромбоцитарный ответ» сохраняется при сроке наблюдения 4 мес.
Таким образом, ГКС могут считаться лучшим вариантом лечения больных впервые диагностированной или рецидивирующей ИТП, у которых выявлен положительный тест на COVID-19. Согласно рекомендациям Британской гематологической ассоциации по лечению ИТП [16], у больных COVID-19 доза и продолжительность лечения должны быть минимально необходимыми. Стартовая доза 20 мг/сут (независимо от массы тела) может быть назначена больному без признаков кровотечения и увеличена через 3—5 дней до 1 мг/кг в случае отсутствия ответа. Следует избегать длительных курсов применения ГКС. Постепенное уменьшение дозы преднизолона через 2 недели терапии проводится так же, как у больных без COVID-19.
ГКС являются опцией выбора у больных COVID-19 при появлении признаков «цитокинового шторма» [3, 26]. В рандомизированном исследовании RECOVERY, в которое было включено 2014 больных, у больных, получавших малые дозы дексаметазона (6 мг/сут) в течение 10 дней, отмечено уменьшение 28-дневной летальности по сравнению с контрольной группой, не получавшей дексаметазон (отношение частот —
0,83; 95% ДИ: 0,75-0,93;p < 0,001) [44]. При COVID-19
Рисунок 3. КТ легких на 5-й день течения COVID-19 у больной ИТП. Определились двусторонние очаги уплотнения по типу «матового стекла» в нижних долях обоих легких
Figure 3. Chest CT on day 5 of COVID-19 in patient with ITP, bilateral ground glass opacities in lower lung fields
рекомендуется назначение дексаметазона в дозе 8—20 мг/сут в зависимости от тяжести состояния не менее 3 дней, в последующем — постепенное уменьшение суточной дозы или метилпреднизолон 1 мг/кг внутривенно каждые 12 часов не менее 3 дней, затем постепенное уменьшение дозы и перевод на перораль-ный прием метилпреднизолона в дозе 6—12 мг/сут, также с постепенным уменьшением дозы [3]. Указанные дозы ГКС сопоставимы с назначаемыми для терапии ИТП, но общая длительность терапии в случае «тром-боцитарного ответа» должна быть пролонгирована до 6—8 недель. Рациональность данной стратегии, собственно, и демонстрируется представленным выше клиническим наблюдением.
Клиническое наблюдение 2
Женщина, 49 лет, в конце декабря 2020 г. госпитализирована в отделение клинической гематологии и иммунологии МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского с клинической картиной геморрагического синдрома (метроррагии, кожа, слизистые), признаками постгеморрагической анемии и тромбоцитопенией. В конце ноября 2020 г. перенесла COVID-19. Лечилась симптоматически амбулаторно, в том числе получала антибактериальную терапию (амоксициллин/клавулановая кислота, ципрофлоксацин). На момент дебюта инфекции количество тромбоцитов было в норме. По данным КТ подтверждена характерная для COVID-19 двусторонняя интерстициальная пневмония (КТ 1). Через 3 недели от начала инфекции у больной появились геморрагический синдром и тромбоцитопения.
При поступлении в стационар предъявляла жалобы на множественные геморрагические высыпания на коже и слизистых, слабость. Симптомов интоксикации не было. Температура тела — в норме. Отмечался геморрагический синдром в виде пятнисто-петехиаль-
Рисунок 4А. Геморрагические высыпания на коже нижних конечностей Рисунок 4Б. Гематомы на слизистой полости рта
Figure 4A. Skin haemorrhages on lower limbs Figure 4B. Haematomas of buccal mucosa
ной сыпи, сливавшейся в экхимозы на коже туловища, верхних и нижних конечностей (рис. 4А), на слизистой ротовой полости — гематомы (рис. 4Б), макрогематурия. В легких аускультативно хрипов не было, дыхание — везикулярное. Печень, селезенка, лимфатические узлы не пальпировались. В гемограмме: гемоглобин — 88 г/л, лейкоциты — 17,6 х 109/л (палочкоядерные — 1 %, сегментоядерные — 83 %, лимфоциты — 9 %, моноциты — 7 %), тромбоцитопения — 3 х 109/л. Из биохимических параметров отмечалось повышение АЛТ — 50 ед./л и ЛДГ — 543 ед./л. В коагулограмме: фибриноген — 2,7 г/л, АЧТВ — 25,5 сек, ПВ — 12,3 сек, Б-димер — 2653 нг/мл. Тест на РНК 8АК8-СоУ-2 в мазке со слизистой носоглотки — отрицательный. В миелограмме: бластные клетки — 0,4 %, костный мозг —нормальной клеточности, токсическая зернистость в единичных ней-трофилах, эритропоэз — без особенностей, количество мегакариоцитов — уменьшено до 5 х 106/л, видимой «от-шнуровки» тромбоцитов от цитоплазмы мегакариоцитов не было. Активность АБАМТ813 в плазме крови составила 114 %. Исключены вирусные гепатиты В и С, ВИЧ.
Ситуация была расценена как ИТП, ассоциированная с перенесенной СО~УТО-19. Был проведен курс терапии дексаметазоном в дозе 40 мг/сут в течение 4 дней. Ответ не получен. Безопасное количество тромбоцитов поддерживалось за счет трансфузий концентратов тромбоцитов. В качестве «второй линии» была начата терапия элтромбопагом в дозе 50 мг/сут. Через неделю применение агонистов рТПО получен «тромбоцитар-ный ответ» (тромбоциты — 286 х 109/л).
В данном клиническом наблюдении дифференциальный диагноз проводился между ИТП, ассоциированной с инфекцией 8АК8-СоУ-2, и лекарственно-индуцированной тромбоцитопенией, связанной с применением антибиотика пенициллинового ряда. Тромбоцитопения является самым частым гематологическим побочным эффектом комбинации амоксициллина и клавулано-вой кислоты [45]. Для пенициллинов и цефалоспори-нов характерен гаптеновый механизм индукции тром-боцитопении. В конкретном случае возникновение тромбоцитопении укладывается в 14-дневный период после завершения терапии препаратом. Характерным является отсутствие существенного ответа на ГКС [46], уменьшение количества мегакариоцитов в пун-ктате костного мозга, выраженные тромбоцитопения (< 20 х 109/л) и кровоточивость [47]. Доступных тест-систем для определения таргетных аутоантител в случае лекарственной тромбоцитопении не существует, как и специфических методов терапии. Диагноз лекарственно-индуцированной тромбоцитопении выглядел более убедительным, в связи с чем прием элтромбопага был остановлен на 10-й день. «Тромбоцитарный ответ» сохраняется при сроке наблюдения 2 мес.
Клиническое наблюдение 3
Мужчина, 35 лет, без предшествующих хронических заболеваний, в мае 2020 г. был госпитализирован в одну из больниц г. Москвы после эпизода судорожного синдрома. При поступлении предъявлял жалобы на спонтанное возникновение синяков на коже, слабость, пошатывание при ходьбе и онемение пальцев левой
руки. Температура тела — 36,6 °С. Отмечался геморрагический синдром в виде многочисленных петехий и экхимозов на коже по всему телу, частота дыхательных движений — 20 в минуту. АД — 120/80 мм рт. ст. Печень, селезенка, лимфатические узлы не пальпировались. Обращала на себя внимание дисметрия слева по данным координационных проб и пошатывание в пробе Ромберга. В гемограмме: гемоглобин — 146 г/л, лейкоциты — 10,6 х 109/л, тромбоциты — 5 х 109/л. Коагулограмма и биохимический анализ крови были без отклонений от нормы. СРБ — 2,2 мг/л. По данным КТ диагностировано нетравматическое субдуральное и субарахноидальное кровоизлияние. Вирусные гепатиты В и С, ВИЧ — исключены. У больного была диагностирована впервые выявленная ИТП, осложненная внутричерепным кровоизлиянием.
В качестве первой линии проведено два цикла терапии дексаметазоном (40 мг/сут х 4 суток). Количество тромбоцитов кратковременно повышалось максимально до 40-43 х 109/л. Вслед за ГКС было выполнено два введения ромиплостима в дозе 3 мкг/кг (250 мкг) с интервалом в 1 неделю с достижением полного «тром-боцитарного ответа». Неврологические нарушения и геморрагический синдром были купированы. В течение последующих 1,5 мес. количество тромбоцитов оставалось в переделах нормальных значений (152288 х 109/л) без какой-либо терапии.
Ухудшение состояния произошло в августе 2020 г., когда возникли жалобы на повышение температуры тела до 37,8 °С, сухой кашель, общую слабость, потерю обоняния и вкуса. Инфекция СОУГО-19 подтверждена тестом на РНК 8АК8-СоУ-2 мазка слизистой носоглотки. Возобновился геморрагический синдром. В связи с рецидивом тромбоцитопении амбулаторно выполнено еще два введения ромиплостима. Через сутки больной был госпитализирован в гематологическое отделение ГКБ № 52. При поступлении в клинической картине преобладали носовые кровотечения, кожный геморрагический синдром и глубокая тромбоцито-пения. В гемограмме: гемоглобин — 133 г/л, лейкопения — 3,6 х 109/л, лимфопения — 0,8 х 109/л и тромбоци-топения — 5 х 109/л. В биохимическом анализе крови: общий белок — 71,4 г/л, альбумин — 45,1 г/л, мочевина — 4,6 ммоль/л, креатинин — 93,6 мкмоль/л, общий билирубин — 11,6 ммоль/л, глюкоза — 6,7 ммоль/л, ферритин — 244 мкг/л, АСТ — 23 ед./л, АЛТ — 56 ед./л, щелочная фосфатаза — 70 ед./л, ГГТП — 50 ед./л, ЛДГ — 245 ед./л, натрий — 143 ммоль/л, калий — 3,6 ммоль/л, хлориды — 105 ммоль/л, СРБ — 0,2 мг/л, интерлейкин-6 — 2 пг/мл, прокаль-цитонин — 0,49 нг/мл. Коагулограмма: фибриноген — 3,24 г/л, АЧТВ — 28 сек, ПВ — 11,7. По данным КТ в легких выявлены единичные очаги уплотнения по типу «матового стекла», соответствующие вирусной пневмонии СОУГО-19 (КТ 1). Органы брюшной полости и малого таза были без патологических изме-
нений, за исключением незначительной спленомега-лии. КТ-признаков внутричерепного кровоизлияния не было. В миелограмме: бластные клетки — 0,8 %, костный мозг — пониженной клеточности, мегакари-оциты — 20 х 109/л. Иммунофенотипирование моно-нуклеаров костного мозга — без патологических находок. Цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, герпес-вирусы 1-го и 2-го типов в материале костного мозга при ПЦР-исследовании не обнаружены. Антитромбоцитарные антитела в сыворотке крови 1000 % от контроля, растворимый гликокалицин — 180 %. Гормоны щитовидной железы — в норме.
Ситуация была расценена как рецидив ИТП, «запущенный» COVID-19. Длительность анамнеза ИТП составила 3-4 мес., что соответствовало персистиру-ющей форме заболевания. По поводу COVID-19 больной получал иммуносупрессивную (тофацитиниб 20 мг/сут х 4 суток), детоксикационную и антикоагу-лянтную терапию. В связи с рецидивом тромбоцитопе-нии проведено два цикла терапии преднизолоном в высоких дозах (160 и 180 мг/сут) и одно введение ВВИГ в дозе 400 мг/кг (суммарно — 30 г). Клинические проявления COVID-19 полностью исчезли в течение 2 недель, после чего на контрольной КТ не было признаков поражения легких. Антитела к нуклеокапсиду SARS-CoV-2: IgM — 1,37 (< 2), IgG — 63 (< 10). ИЛ-6 и СРБ — в норме. Динамика изменения количества тромбоцитов и проведенная терапия представлены на рисунке 5.
В последующем больной возобновил терапию ро-миплостимом в амбулаторном режиме и продолжил прием преднизолона в дозе 10 мг/сутки. Достигнут полный «тромбоцитарный ответ», который поддерживается в течение последних 4 мес.
Таким образом, в первой линии терапии у больного не было ответа на терапию дексаметазоном в «высоких дозах», но был получен полный «тромбоцитарный ответ» в результате двух введений ромиплостима. Во время рецидива ИТП, возникшего после инфицирования SARS-CoV-2, была попытка повторного применения ромиплостима. Назначение агониста рТПО было неэффективным, и снова использовались высокие дозы ГКС. «Тромбоцитарный ответ» получен только после первого введения ГКС (рис. 5), которое выполнено сразу после инъекции ромиплостима, и полностью отсутствовал после второго блока высоких доз пред-низолона. На последующем амбулаторном этапе лечения у больного был достигнут стабильный полный «тромбоцитарный ответ» (тромбоциты > 150 х 109/л). При назначении агонистов рТПО следует учитывать, что «тромбоцитарный ответ» не может быть получен быстро, требуется до 2-3 недель для достижения тар-гетного количества тромбоцитов. Указанный временной интервал должен быть «прикрыт» средствами неотложной терапии, такими как ГКС и ВВИГ. В данном клиническом наблюдении также нельзя полностью исключить вклад иммуносупрессивного эффекта тера-
m О
s -J
VO E 2
cS
T
s
»> COVID-19 »»»»>
RNA SARS-CoV-2
КТ-0/ СТ-0
ВВИГ/IVIG 400mg/kg
450 400 350 300 250 200 150 100 50
* 0
^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ No\° ^ /
Рисунок 5. Динамика количества тромбоцитов и особенности проведенной терапии больному с рецидивом ИТП, опосредованным COVID-19 Figure 5. Platelet count dynamics and therapy in patient with COVID-19-mediated relapsed ITP
30 mg
пии тофацитинибом. Описание одного такого случая в литературе имеется [48], однако в представленном нами наблюдении применение тофацитиниба было кратковременным и ориентированным лишь на лечение «цитокинового шторма», вызванного СО~УТО-19.
Ромиплостим способен индуцировать «тромбоцитар-ный ответ» у 79—88 % больных ИТП, однако для поддержания длительного ответа у большинства пациентов требуется постоянное лечение [49]. Формально роми-плостим зарегистрирован в России и других странах для лечения взрослых больных хронической ИТП после спленэктомии, резистентных к другим видам лечения (ГКС, ВВИГ), или в качестве терапии «второй линии» у больных с сохраненной селезенкой при противопоказаниях к ее удалению. Постепенно накапливаются данные, подтверждающие, что у отдельных больных, даже с рецидивирующей или рефрактерной формами ИТП, может сохраняться ответ после прекращения терапии агонистами рТПО [50]. Повторное применение агони-
а в т Q
с е ч
о l)
и л о e о
к 1—.
и X
л и т £ tn u
р о o
а в и
к X . let elt
n в
о т tal lP
а I и ц
а и о б G
13 м
е о
5 р т
-•- Доза (мкг/кг) /Dose (¡jg/kg)
Количество тромбоцитов / Platelet count
300 -I
200 -
100 -
0
-10 - 8 6 -4 -2 0
£ ф
g
e н а
Q' 1 —- 3
О к
—' ф
„ а
3 Т ) и
D ли s)
e д
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Недели / Weeks
n = 24 24 24 23 23 23 24 23 20 22 23 21 20 21
Рисунок 6. Количество тромбоцитов и доза ромиплостима у больных, достигших ремиссии ИТП [52]
Figure 6. Platelet count and romiplostim dosage in patients with ITP remission [52].
стов рТПО в случае рецидива тромбоцитопении столь же эффективно, как и первое, что послужило обоснованием концепции «назначения по требованию» в ситуации нетяжелой ИТП [51].
В реальной практике применение агонистов рТПО не ограничивается хронической ИТП. Эффективность применения ромиплостима при персистирующей ИТП была продемонстрирована в исследовании Ат^еп 20080435 (фаза 2) [52]. В общей сложности в протокол было включено 75 взрослых больных ИТП, которым не выполнялась спленэктомия, медиана длительности анамнеза заболевания составила 11 мес. (межквар-тильный интервал — 8—12 мес.). Согласно условиям протокола, спустя 24 нед терапии у больных, у которых сохранялся ответ (тромбоциты > 50 х 109/л), проводили постепенную отмену препарата, снижая дозу каждые 2 недели. Оказалось, что в случае персисти-рующей ИТП возможно достичь стабильного ответа у 31 % больных, не требуя в обозримом периоде наблюдения какого-либо лечения (рис. 6).
Поэтому ранний перевод на агонисты рТПО больных с ИТП и неэффективностью стандартной терапии «первой линии» (ГКС, ВВИГ), тем более уже переболевших СОУГО-19, выглядит оправданным и рациональным. В случае персистирующей ИТП попытка постепенной отмены ромиплостима возможна после относительно продолжительного периода лечения, поскольку ремиссии у большинства больных наблюдались после 24 недель терапии.
ВВИГ
ВВИГ остается опцией для клинических ситуаций, когда требуется незамедлительное повышение количества тромбоцитов для остановки кровотечения или в качестве средства «второй линии» при неэффективности ГКС. Применение адекватных доз ВВИГ
1 г/кг 1-2 дня или 400 мг/кг в течение 5 дней сопряжено с существенными финансовыми затратами, что ограничивает широкое использование данной опции.
Роль ВВИГ в лечении больных тяжелой инфекцией СОУГО-19 неизвестна. В небольшом ретроспективном исследовании из китайской провинции Ухань было показано, что применение ВВИГ в качестве дополнительного метода лечения пневмонии СОУГО-19 в течение 48 часов после поступления в ОРИТ может уменьшить потребность в искусственной вентиляции легких и способствовать более раннему выздоровлению больных [53]. Однако можно предположить, что, поскольку в стандартном ВВИГ нет адекватных титров нейтрализующих антител к 8АК8-СоУ-2, его применение вряд ли окажет биологическое воздействие на СОУГО-19.
Ритуксимаб
Применение ритуксимаба вызывает длительную деплецию В-клеток и может само по себе приводить к серьезным инфекционным осложнениям. Влияние ритуксимаба на риск заражения СОУГО-19 неясно. Ритуксимаб может подавить нормальную продукцию антител и таким образом ослабить защиту против 8АЯ8-СоУ-2 [54]. До тех пор, пока нет дополнительной информации, следует избегать применения ритукси-маба у впервые выявленных больных ИТП и больных с рецидивами ИТП на всем протяжении пандемии СОУГО-19 в тех ситуациях, когда это возможно.
Иммунодепрессанты
Обобщенные данные по иммунокомпрометирован-ным больным, включая лиц со злокачественными опухолями, ВИЧ и первичными иммунодефицитами, реципиентов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток и солидных органов, получающих иммуно-супрессивную терапию, показывают, что нет особенностей клинических проявлений СОУГО-19 по сравнению с больными в общей популяции [55]. В то же время у больных онкологическими заболеваниями и у реципиентов органов выше риск тяжелого течения СОУГО-19 и летальность. Поэтому во время пандемии СОУГО-19 правильным представляется избегать применения иммунодепрессантов у больных ИТП.
Трансфузии концентратов тромбоцитов
Трансфузия донорских тромбоцитов не рекомендуется для использования у больных ИТП, у которых нет признаков кровотечения. Лишь в одном ретроспективном исследовании, включавшем 40 больных ИТП, совместное применение трансфузий концентратов тромбоцитов и ВВИГ привело к прекращению кровотечения и быстрому увеличению количества тромбоцитов и сопровождалось минимальными побочными эффектами [56]. У больных ИТП, инфицированных 8АК8-СоУ-2, трансфузии концентратов тромбоцитов могут привести к усугублению протромботического состояния, харак-
терного для СОУГО-19, а у больных ИТП донорские тромбоциты будут потребляться слишком быстро, чтобы оказать какую-либо пользу. Переливание донорских тромбоцитов следует проводить только в том случае, если считается, что кровотечение опасно для жизни или локализуются в критическом месте.
Лечение хронической ИТП вне рецидива
Лечение больных со стабильным течением хронической ИТП не следует модифицировать под влиянием пандемии. Больные должны продолжать получать свои привычные препараты, даже если это ГКС или иммунодепрессанты. Нет данных о том, что больные, перенесшие спленэктомию, имеют повышенный риск инфицирования 8АК8-СоУ-2. В отношении этих больных следует продолжить тактику своевременного профилактического назначения антибиотиков и вакцинации против пневмококка, гемофильной инфекции типа В и менингококка. Ревакцинация через 5 лет требуется только против пневмококка. Больные ИТП, не нуждающиеся в лечении в течение последних 12 мес. или постоянно получающие агонисты рТПО, также не относятся к группе повышенного риска заражения СОУГО-19 и должны соблюдать стандартные меры профилактики инфекции, как все другие люди.
Вакцинация больных ИТП против С0УШ-19
Данных по вакцинации больных ИТП против СОУГО-19 нет. Вакцинация может обсуждаться только у больных со стабильным течением ИТП и безопасным количеством тромбоцитов, которые не нуждаются в терапии или получают эффективную терапию, например агонистами рТПО. В настоящее время в России доступны для масштабного вакцинирования населения два препарата.
Вакцина «Спутник У» (Гам-Ковид-Вак) состоит из двух компонентов. В состав компонента I входит ре-комбинантный аденовирусный вектор на основе аденовируса человека 26-го серотипа, несущий ген белка 8 вируса 8АЯ8-СоУ-2, в состав компонента II — вектор на основе аденовируса человека 5-го серотипа, несущий ген белка 8 вируса 8АК8-СоУ-2 [57]. Теоретически аденовирусы, в том числе аденовирус человека 5-го се-ротипа, сами по себе способны индуцировать тром-боцитопению, что было показано как в эксперименте, так в клинических исследованиях. Механизм тром-боцитопении заключается в деструкции тромбоцитов макрофагами печени и селезенки, активированными аденовирусом [58]. С практической точки зрения риск этого осложнения невелик. Согласно данным исследования 1-2-й фазы, тромбоцитопения возникла у 1 (5 %) человека после введения компонента I вакцины «Гам-Ковид-Вак» и у 1 (5 %) из 20 здоровых добровольцев — после введения компонента II [57]. Возможно, что это был один и тот же испытуемый, но из публикации это не ясно. Важно, что все лабо-
раторные отклонения были клинически незначимыми (1-2-й степени токсичности). В исследовании 3-й фазы вакцины «Гам-Ковид-Вак» в общей сложности было привито 14 964 взрослых добровольца. Ни одного случая тромбоцитопении на столь репрезентативной выборке доложено не было [59].
Вакцина «ЭпиВакКорона» представляет собой химически синтезированные пептидные антигены 8-белка вируса 8АК8-Со^2, конъюгированные с белком-носителем [60]. Никаких указаний на нежелательные явления, за исключением реакций в месте инъекции и кратковременного повышения температуры тела, нет.
На основании ограниченных данных, полученных на здоровых добровольцах, сложно выработать рекомендации по вакцинированию больных ИТП. Решение о вакцинации больных ИТП следует принимать индивидуально с учетом всех возможных рисков. Не вызывает сомнения, что польза вакцинации в период пандемии СОУГО-19 превышает риски рецидива тромбоцитопении, вероятность которого, по всей видимости, крайне мала.
Таким образом, основываясь на международных рекомендациях [16, 27] и собственном опыте, можно сделать следующие выводы:
• У больных впервые диагностированной ИТП, негативных по 8АК8-Со^2, применение агонистов рТПО (ромиплостим, элтромбопаг) в «первой линии» является предпочтительным методом лечения, позволяющим избежать назначения ГКС и тем самым снизить риск инфицирования во время пандемии.
• У больных с положительным тестом на 8АК8-СоУ-2 применение агонистов рТПО может потенци-
ально усиливать тромботические риски СОУГО-19. Для этих больных стандартные методы лечения (ГКС, ВВИГ) являются предпочтительными.
• Стартовая доза преднизолона 20 мг/сут с возможностью последующего увеличения до стандартных 1 мг/кг в случае отсутствия ответа через 3-5 дней терапии может считаться оптимальной для больных без признаков кровотечения. Дозу ГКС следует уменьшить через 2 недели медленно, если есть хороший ответ, и быстро, если ответа нет. В целом, дозировки и продолжительность применения ГКС в первой линии должны быть минимально необходимыми.
• ВВИГ (1 г/кг) требуется в ситуации, когда необходимо незамедлительное повышение количества тромбоцитов для остановки кровотечения. Небольшие дозы, как правило, бесполезны.
• Переливание тромбоцитов оправдано в случае, если кровотечение опасно для жизни.
• Больным хронической ИТП следует продолжать обычное лечение, соблюдая стандартные методы защиты от 8АЯ8-СоУ-2 и социального дистанцирования.
• Больным, перенесшим спленэктомию, должны выполняться антибиотикопрофилактика и вакцинация.
• Возможно увеличение риска тромботических осложнений у больных с сочетанием СОУГО-19 и ИТП. Больные ИТП, госпитализированные по поводу СОУГО-19, должны получать тромбопрофилак-тику НМГ/НФГ, если у них количество тромбоцитов > 30 х 109/л и нет геморрагического синдрома. При меньшем количестве тромбоцитов следует ограничиться прерывистой механической компрессией ног до тех пор, пока нельзя будет использовать гепарины.
Литература
1. Молочков А.В., Каратеев Д.Е., Огнева ЕЮ. и др. Коморбидные заболевания и прогнозирование исхода COVID-19: результаты наблюдения 13 585 больных, находившихся на стационарном лечении в больницах Московской области. Альманах клинической медицины. 2020; 48(S1): 1 -10. DOI: 10.18786/2072-0505-2020-48-040.
2. Al-Samkari H., Karp Leaf R.S., Dzik W.H., et al. COVID-19 and coagulation: Bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020; 136(4): 489-500. DOI: 10.1182/blood.2020006520.
3. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». М.: МЗ РФ. 2020; Версия 10 (08.02.2021): 261 с.
4. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5.
5. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020: 145-8. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
6. Guan W., Ni Z., Hu Yu., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382(18): 1708-20. DOI: 10.1056/NEJ-Moa2002032.
References
1. Molochkov A.V., Karateev D.E., Ogneva E.Yu., et al. Comorbidities and predicting the outcome of COVID-19: The treatment results of 13 585 patients hospitalized in the Moscow Region. Almanac of Clinical Medicine. 2020; 48(Suppl 1): S1-10. DOI: 10.18786/2072-0505-2020-48-040. (in Russian).
2. Al-Samkari H., Karp Leaf R.S., Dzik W.H., et al. COVID-19 and coagulation: bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection. Blood. 2020; 136(4): 489-500. DOI: 10.1182/blood.2020006520.
3. Interim guidelines "Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)" Ministry of Health of the Russian Federation. 2020; Version 10. 08.02.2021: 261 p. (in Russian).
4. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395: 497-506. DOI: 10.1016/ S0140-6736(20)30183-5.
5. Lippi G., Plebani M., Henry B.M. Thrombocytopenia is associated with severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) infections: A meta-analysis. Clin Chim Acta. 2020: 145-8. DOI: 10.1016/j.cca.2020.03.022.
6. Guan W., Ni Z., Hu Yu., et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; 382(18): 1708-20. DOI: 10.1056/NEJ-Moa2002032.
7 Chen W., Li Z., Yang B., et al. Delayed-phase thrombocytopenia in patients of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Br J Haematol. 2020; 190(2): 17984. DOI: 10.1111/bjh.16885.
8. Yang X., Yang Q., Wang Y., et al. Thrombocytopenia and its association with mortality in patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(6): 146972. DOI: 10.1111 /¡th.14848.
9. Xu P., Zhou Q., Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99(6): 1205-8. DOI: 10.1007/s00277-020-04019-0.
10. Chan J.F., Kok K., Zhu Zh., et al. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1): 221-36. DOI: 10.1080 /22221751.2020.1719902.
11. Yeager C.L., Ashmun R.A., Williams R.K., et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. Nature. 1992; 357(6377): 420-2. DOI: 10.1038/357420a0.
12. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., et al. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395(10229): 1033-4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
13. Thachil J. What do monitoring platelet counts in COVID-19 teach us? J Thromb Haemost. 2020; 18(8): 2071-2. DOI: 10.1111 /jth. 14879.
14. Roncati L., Ligabue G., Nasillo V., et al. A proof of evidence supporting abnormal immunothrombosis in severe COVID-19: Naked megakaryocyte nuclei increase in the bone marrow and lungs of critically ill patients. Platelets. 2020; 31 (8): 1085-9. DOI: 10.1080/09537104.2020.1810224.
15. Xu P., Zhou Q., Xu J., et al. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99(6): 1205-8. DOI: 10.1007/s00277-020-04019-0.
16. Pavord S., Thachil J., Hunt B.J., et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020; 189(6): 1038-43. DOI: 10.1111/bjh. 16775.
17. Галстян Г.М., Колосова И.В., Модел С.В. и др. Гепарининдуцированная тромбоцитопения у онкогематологических больных с миелотоксической тромбоцитопенией. Гематология и трансфузиология. 2015; 60(3): 53-7.
18. Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 129(21): 2836-46. DOI: 10.1182/blood-2016-10-709857.
19. Wada H., Matsumoto T., Suzuki K., et al. Differences and similarities between disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathy. Thromb J. 2018; 16: 14. DOI: 10.1186/s12959-018-0168-2.
20. Vayne C., Guéry E., Rollin J., et al. Pathophysiology and diagnosis of drug-induced immune thrombocytopenia. J Clin Med. 2020; 9(7): 2212. DOI: 10.3390/ jcm9072212.
21. Zulfiqar A-A., Lorenzo-Villalba N. Immune thrombocytopenia in a patient with COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382: e43. DOI: 10.1056/NEJMc2010472.
22. Меликян А.Л., Пустовал Е.И., Цветаева Н.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (первичной иммунной тромбоцитопении) у взрослых (редакция 2016 г.). Гематология и трансфузиология. 2017; 62(1 -S1): 1-24.
23. Provan D., Arnold D., Bussell J., et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019; 3(22): 3780-817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812.
24. Neunert C., Terrell D.R., Arnold D.M., et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019; 3(23): 382966. DOI: 10.11 82/bloodadvances.2019000966.
25. Mithoowani S., Gregory-Miller K., Goy J., et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocy-
7. Chen W., Li Z., Yang B., et al. Delayed-phase thrombocytopenia in patients of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Br J Haematol. 2020; 190(2): 17984. DOI: 10.1111/bjh.16885.
8. Yang X., Yang Q., Wang Y., et al. Thrombocytopenia and its association with mortality in patients with COVID-19. J Thromb Haemost. 2020; 18(6): 146972. DOI: 10.1111 /j th. 14848.
9. Xu P., Zhou Q., Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99(6): 1205-8. DOI: 10.1007/s00277-020-04019-0.
10. Chan J.F., Kok K., Zhu Zh., et al. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1): 221-36. DOI: 10.1080 /22221751.2020.1719902.
11. Yeager C.L., Ashmun R.A., Williams R.K., et al. Human aminopeptidase N is a receptor for human coronavirus 229E. Nature. 1992; 357(6377): 420-2. DOI: 10.1038/357420a0.
12. Mehta P., McAuley D.F., Brown M., et al. COVID-19: Consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395(10229): 1033-4. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
13. Thachil J. What do monitoring platelet counts in COVID-19 teach us? J Thromb Haemost. 2020; 18(8): 2071-2. DOI: 10. 1111/jth. 14879.
14. Roncati L., Ligabue G., Nasillo V., et al. A proof of evidence supporting abnormal immunothrombosis in severe COVID-19: Naked megakaryocyte nuclei increase in the bone marrow and lungs of critically ill patients. Platelets. 2020; 31 (8): 1085-9. DOI: 10.1080/09537104.2020.1810224.
15. Xu P., Zhou Q., Xu J., et al. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020; 99(6): 1205-8. DOI: 10.1007/s00277-020-04019-0.
16. Pavord S., Thachil J., Hunt B.J., et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020; 189(6): 1038-43. DOI: 10.1111/bjh.16775.
17 Galstyan G.M., Kolosova I.V., Model S.V., et al. Heparin-induced thrombocytopenia in oncohematological patients with myelotoxic thrombocytopenia. Ge-matologiya i transfuziologiya. 2015; 60(3): 53-7. (in Russian).
18. Joly B.S., Coppo P., Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood. 2017; 129(21): 2836-46. DOI: 10.1182/blood-2016-10-709857
19. Wada H., Matsumoto T., Suzuki K., et al. Differences and similarities between disseminated intravascular coagulation and thrombotic microangiopathy. Thromb J. 2018; 16: 14. DOI: 10.1186/s12959-018-0168-2.
20. Vayne C., Guéry E., Rollin J., et al. Pathophysiology and diagnosis of drug-induced immune thrombocytopenia. J Clin Med. 2020; 9(7): 2212. DOI: 10.3390/ jcm9072212.
21. Zulfiqar A-A., Lorenzo-Villalba N. Immune thrombocytopenia in a patient with COVID-19. N Engl J Med. 2020; 382: e43. DOI: 10.1056/NEJMc2010472.
22. Melikyan A.L., Pustoval E.I., Tsvetaeva N.V., et al. National clinical recommendations for diagnosis and therapy of idiopathic thrombocytopenic purpura (primary thrombocytopenic purpura) in adults (2016). Gematologiya i Transfuziologiya. 2017; 62(1 -S1): 1-24. (in Russian).
23. Provan D., Arnold D., Bussell J., et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019; 3(22): 3780-817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812.
24. Neunert C., Terrell D.R., Arnold D.M., et al. American Society of Hematology 2019 guidelines for immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019; 3(23): 382966. DOI: 10.11 82/bloodadvances.2019000966.
25. Mithoowani S., Gregory-Miller K., Goy J., et al. High-dose dexamethasone compared with prednisone for previously untreated primary immune thrombocy-
topenia: A systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2016; 3(10): e489-96. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30109-0.
26. World Health Organization. COVID-19 Clinical management: Living guidance 25 January 2021. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-man-agement-of-covid-19
27 COVID-19 and immune thrombocytopenic purpura (Version 6.0). https:// www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-itp
28. Румянцев А.Г. Основные свойства внутривенных иммуноглобулинов и показания к их применению. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2011; 10(2): 39-50.
29. FAI2R /SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. Severity of COVID-19 and survival in patients with rheumatic and inflammatory diseases: Data from the French RMD COVID-19 cohort of 694 patients. Ann Rheum Dis. 2020: annrheumdis-2020-218310. DOI: 10.1136/annrheum-dis-2020-218310.
30. Catala Lopez F, Corrales I, Martin Serrano G, et al. Risk of thromboembolism with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Med Clin. 2012; 139(10): 421-9. DOI: 10.1016/j.medcli.2011.11.023.
31. Violi F., Pastori D., Cangemi R., et al. Hypercoagulation and antithrombotic treatment in Coronavirus 2019: A new challenge. Thromb Haemost. 2020; 120(6): 949-56. DOI: 10.1055/s-0040-1710317
32. Klok F.A., Kruipb M.J.H.A., van der Meer N.J.M., et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020; 191: 145-7 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
33. Ekstrand C., Linder M., Bérangère Baricault B., et al. Impact of risk factors on the occurrence of arterial thrombosis and venous thromboembolism in adults with primary immune thrombocytopenia — Results from two nationwide cohorts. Thromb Res. 2019; 178: 124-31. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.016.
34. Rodeghiero F., Stasi R., Giagounidis A., et al. Long-term safety and tolerabil-ity of romiplostim in patients with primary immune thrombocytopenia: A pooled analysis of 13 clinical trials. Eur J Haematol. 2013; 91(5): 423-36. DOI: 10.1111/ ejh.121 81.
35. Garabet L., Henriksson C.E., Lozano M.L., et al. Markers of endothelial cell activation and neutrophil extracellular traps are elevated in immune thrombocytopenia but are not enhanced by thrombopoietin receptor agonists. Thromb Res. 2020; 185: 119-24. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.11.031.
36. Boyle S., White R.H., Brunson A., Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytope-nia. Blood. 2013; 121(23): 4782-90. DOI: 10.1182/blood-2012-12-467068. 37 Cervera R., Tektonidou M.G., Espinosa G., et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (II): Thrombocytopenia and skin manifestations. Lupus. 2011; 20(2): 174-81. DOI: 10.1177/0961203310395052.
38. Wong R., Saleh M., Khelif A., et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: Final results of the EXTEND study. Blood. 2017; 130(23): 2527-36. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707.
39. Lansbury L., Rodrigo C., Leonardi Bee J., et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2(2): CD010406. DOI: 10.1002/14651858.CD010406.pub3.
40. Delaney J.W., Pinto R., Long J., et al. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09) related critical illness. Crit Care. 2016; 20: 75. DOI: 10.1186/s13054-016-1230-8.
41. Arabi Y.M., Mandourah Y., Al-Hameed F., et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197(6): 757-67. DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
topenia: A systematic review and meta-analysis. Lancet Haematol. 2016; 3(10): e489-96. DOI: 10.1016/S2352-3026(16)30109-0.
26. World Health Organization. COVID-19 Clinical management: Living guidance 25 January 2021. https://www.who.int/publications/i/item/clinical-man-agement-of-covid-19
27. COVID-19 and immune thrombocytopenic purpura (Version 6.0). https:// www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-itp
28. Rumyantsev A.G. Main characteristics of intravenous immunoglobulin preparations and indications for their use. Pediatric Hematology/Oncology and Immu-nopathology. 2011; 10(2): 39-50. (In Russian).
29. FAI2R /SFR/SNFMI/SOFREMIP/CRI/IMIDIATE consortium and contributors. Severity of COVID-19 and survival in patients with rheumatic and inflammatory diseases: Data from the French RMD COVID-19 cohort of 694 patients. Ann Rheum Dis. 2020: annrheumdis-2020-218310. DOI: 10.1136/annrheum-dis-2020-218310.
30. Catala Lopez F, Corrales I, Martin Serrano G, et al. Risk of thromboembolism with thrombopoietin receptor agonists in adult patients with thrombocytopenia: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Med Clin. 2012; 139(10): 421-9. DOI: 10.1016/j .medcli .2011.11.023.
31. Violi F., Pastori D., Cangemi R., et al. Hypercoagulation and antithrombotic treatment in Coronavirus 2019: A new challenge. Thromb Haemost. 2020; 120(6): 949-56. DOI: 10.1055/s-0040-1710317.
32. Klok F.A., Kruipb M.J.H.A., van der Meer N.J.M., et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020; 191: 145-7 DOI: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.
33. Ekstrand C., Linder M., Bérangère Baricault B., et al. Impact of risk factors on the occurrence of arterial thrombosis and venous thromboembolism in adults with primary immune thrombocytopenia — Results from two nationwide cohorts. Thromb Res. 2019; 178: 124-31. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.04.016.
34. Rodeghiero F., Stasi R., Giagounidis A., et al. Long-term safety and tolerabil-ity of romiplostim in patients with primary immune thrombocytopenia: A pooled analysis of 13 clinical trials. Eur J Haematol. 2013; 91(5): 423-36. DOI: 10.1111/ ejh.12181.
35. Garabet L., Henriksson C.E., Lozano M.L., et al. Markers of endothelial cell activation and neutrophil extracellular traps are elevated in immune thrombocytopenia but are not enhanced by thrombopoietin receptor agonists. Thromb Res. 2020; 185: 119-24. DOI: 10.1016/j.thromres.2019.11.031.
36. Boyle S., White R.H., Brunson A., Wun T. Splenectomy and the incidence of venous thromboembolism and sepsis in patients with immune thrombocytopenia. Blood. 2013; 121(23): 4782-90. DOI: 10.1182/blood-2012-12-467068. 37 Cervera R., Tektonidou M.G., Espinosa G., et al. Task Force on Catastrophic Antiphospholipid Syndrome (APS) and Non-criteria APS Manifestations (II): Thrombocytopenia and skin manifestations. Lupus. 2011; 20(2): 174-81. DOI: 10.1177/0961203310395052.
38. Wong R., Saleh M., Khelif A., et al. Safety and efficacy of long-term treatment of chronic/persistent ITP with eltrombopag: Final results of the EXTEND study. Blood. 2017; 130(23): 2527-36. DOI: 10.1182/blood-2017-04-748707
39. Lansbury L., Rodrigo C., Leonardi Bee J., et al. Corticosteroids as adjunctive therapy in the treatment of influenza. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 2(2): CD010406. DOI: 10.1002/14651858.CD010406.pub3.
40. Delaney J.W., Pinto R., Long J., et al. The influence of corticosteroid treatment on the outcome of influenza A(H1N1pdm09) related critical illness. Crit Care. 2016; 20: 75. DOI: 10.1186/s13054-016-1230-8.
41. Arabi Y.M., Mandourah Y., Al-Hameed F., et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197(6): 757-67 DOI: 10.1164/rccm.201706-1172OC.
42. Wang T., Chen R., Liu C., et al. Attention should be paid to venous thromboembolism prophylaxis in the management of COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7(5): e362-3. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30109-5.
43. Kipshidze N., Dangas G., White C.J., et al. Viral coagulopathy in patients with COVID-19: Treatment and care. Clin Appl Thromb Hemost. 2020; 26: 1076029620936776. DOI: 10.1177/1076029620936776.
44. Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 — Preliminary report RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2021436. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
45. Mansour H., Saad A., Azar M., Khoueiry P. Amoxicillin/clavulanic acid-induced thrombocytopenia. Hosp Pharm. 2014; 49(10): 956-60. DOI: 10.1310/ hpj4910-956.
46. van den Bemt P.M., Meyboom R.H., Egberts A.C. Drug-induced immune thrombocytopenia. Drug Saf. 2004; 27(15): 1243-52. DOI: 10.2165/00002018200427150-00007.
47 Vayne C., Guéry E.A., Rollin J., et al. Pathophysiology and diagnosis of drug-induced immune thrombocytopenia. J Clin Med. 2020; 9(7): 2212. DOI: 10.3390/jcm9072212.
48. Komeda Y., Sakurai T., Sakai K., et al. Refractory case of ulcerative colitis with idiopathic thrombocytopenic purpura successfully treated by Janus kinase inhibitor tofacitinib: A case report. World J Clin Cases. 2020; 8(24): 6389-95. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i 24.6389.
49. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: A double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371(9610): 395-403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2.
50. Birocchi S., Podda G.M., Manzoni M., et al. Thrombopoietin receptor agonists for the treatment of primary immune thrombocytopenia: A meta-analysis and systematic review. Platelets. 2020: 1-11. DOI: 10.1080/09537104.2020.1745 168.
51. Tarantino M.D., Fogarty P., Mayer B., et al. Efficacy of eltrombopag in management of bleeding symptoms associated with chronic immune thrombocy-topenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(3): 284-96. DOI: 10.1097/ MBC.0b013e32835fac99.
52. Newland A., Godeau B., Priego V., et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: Final results from a phase 2 study. Br J Haematol. 2016; 172(2): 262-73. DOI: 10.1111/bjh.13827
53. Xie Y., Cao S., Dong H., et al. Effect of regular intravenous immunoglobulin therapy on prognosis of severe pneumonia. J Infect. 2020; 81(2): 318-56. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.044.
54. Schulze-Koops H., Krueger K., Vallbracht I., et al. Increased risk for severe COVID-19 in patients with inflammatory rheumatic diseases treated with ritux-imab. Ann Rheum Dis. 2020: annrheumdis-2020-218075. DOI: 10.1136/an-nrheumdis-2020-21 8075.
55. Mohammed A.H., Blebil A., Dujaili J., Rasool-Hassan B.A. The risk and impact of COVID-19 pandemic on immunosuppressed patients: Cancer, HIV, and solid organ transplant recipients. AIDS Rev. 2020; 22(3): 151-7 DOI: 10.24875/ AI DSRev. 20000052.
56. Spahr J.E., Rodgers G.M. Treatment of immune-mediated thrombocytopenia purpura with concurrent intravenous immunoglobulin and platelet transfusion: A retrospective review of 40 patients. Am J Hematol. 2008; 83(2): 122-5. DOI: 10.1002/ajh.21060.
57 Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Zubkova O.V., et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: Two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020; 396(10255): 887-97. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3.
42. Wang T., Chen R., Liu C., et al. Attention should be paid to venous thrombo-embolism prophylaxis in the management of COVID-19. Lancet Haematol. 2020; 7(5): e362-3. DOI: 10.1016/S2352-3026(20)30109-5.
43. Kipshidze N., Dangas G., White C.J., et al. Viral coagulopathy in patients with COVID-19: Treatment and care. Clin Appl Thromb Hemost. 2020; 26: 1076029620936776. DOI: 10.1177/1076029620936776.
44. Horby P., Lim W.S., Emberson J.R., et al. Dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19 — Preliminary report RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2021436. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
45. Mansour H., Saad A., Azar M., Khoueiry P. Amoxicillin/clavulanic acid-induced thrombocytopenia. Hosp Pharm. 2014; 49(10): 956-60. DOI: 10.1310/ hpj4910-956.
46. van den Bemt P.M., Meyboom R.H., Egberts A.C. Drug-induced immune thrombocytopenia. Drug Saf. 2004; 27(15): 1243-52. DOI: 10.2165/00002018200427150-00007
47 Vayne C., Guéry E.A., Rollin J., et al. Pathophysiology and diagnosis of drug-induced immune thrombocytopenia. J Clin Med. 2020; 9(7): 2212. DOI: 10.3390/jcm9072212.
48. Komeda Y., Sakurai T., Sakai K., et al. Refractory case of ulcerative colitis with idiopathic thrombocytopenic purpura successfully treated by Janus kinase inhibitor tofacitinib: A case report. World J Clin Cases. 2020; 8(24): 6389-95. DOI: 10.12998/wjcc.v8.i24.6389.
49. Kuter D.J., Bussel J.B., Lyons R.M., et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: A double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008; 371(9610): 395-403. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)60203-2.
50. Birocchi S., Podda G.M., Manzoni M., et al. Thrombopoietin receptor agonists for the treatment of primary immune thrombocytopenia: A meta-analysis and systematic review. Platelets. 2020: 1-11. DOI: 10.1080/09537104.2020.1745 168.
51. Tarantino M.D., Fogarty P., Mayer B., et al. Efficacy of eltrombopag in management of bleeding symptoms associated with chronic immune thrombocytopenia. Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(3): 284-96. DOI: 10.1097/ MBC.0b013e32835fac99.
52. Newland A., Godeau B., Priego V., et al. Remission and platelet responses with romiplostim in primary immune thrombocytopenia: Final results from a phase 2 study. Br J Haematol. 2016; 172(2): 262-73. DOI: 10.1111/b|h.13827
53. Xie Y., Cao S., Dong H., et al. Effect of regular intravenous immunoglobu-lin therapy on prognosis of severe pneumonia. J Infect. 2020; 81(2): 318-56. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.03.044.
54. Schulze-Koops H., Krueger K., Vallbracht I., et al. Increased risk for severe COVID-19 in patients with inflammatory rheumatic diseases treated with ritux-imab. Ann Rheum Dis. 2020: annrheumdis-2020-218075. DOI: 10.1136/an-nrheumdis-2020-218075.
55. Mohammed A.H., Blebil A., Dujaili J., Rasool-Hassan B.A. The risk and impact of COVID-19 pandemic on immunosuppressed patients: Cancer, HIV, and solid organ transplant recipients. AIDS Rev. 2020; 22(3): 151-7. DOI: 10.24875/ AI DSRev.20000052.
56. Spahr J.E., Rodgers G.M. Treatment of immune-mediated thrombocytope-nia purpura with concurrent intravenous immunoglobulin and platelet transfusion: A retrospective review of 40 patients. Am J Hematol. 2008; 83(2): 122-5. DOI: 10.1002/ajh.21060.
57 Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Zubkova O.V., et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: Two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet. 2020; 396(10255): 887-97 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31866-3.
58. Raddi N., Vigant F., Wagner-Ballon O., et al. Pseudotyping serotype 5 adenovirus with the fiber from other serotypes uncovers a key role of the fiber protein in adenovirus 5-induced thrombocytopenia. Hum Gene Ther. 2016; 27(2): 193-201. DOI: 10.1089/hum.2015.154.
59. Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V., et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: An interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; Available online 2 February 2021. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8.
60. Вакцина ЭпиВакКорона на основе пептидных антигенов для профилактики COVID-19. Инструкция по применению. Регистрационное удостоверение № ЛП-006504, 13.10.2020. http://base.garant.ru/files/ base/74754034/2622682163. pdf.
58. Raddi N., Vigant F., Wagner-Ballon O., et al. Pseudotyping serotype 5 ad-enovirus with the fiber from other serotypes uncovers a key role of the fiber protein in adenovirus 5-induced thrombocytopenia. Hum Gene Ther. 2016; 27(2): 193-201. DOI: 10.1089/hum.2015.154.
59. Logunov D.Y., Dolzhikova I.V., Shcheblyakov D.V., et al. Safety and efficacy of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine: An interim analysis of a randomised controlled phase 3 trial in Russia. Lancet. 2021; Available online 2 February 2021. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00234-8.
60. "EpiVacCorona" Vaccine for the Prevention of COVID-19. Instructions for use. Registration certificate N 006504, 13.10.2020. http://base.garant.ru/files/ base/74754034/2622682163.pdf (In Russian).
Информация об авторах
Семочкин Сергей Вячеславович*, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга, МНИОИ им. П. А. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; профессор кафедры онкологии, гематологии и лучевой терапии, ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; врач-гематолог, ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8129-8114
Митина Татьяна Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии, ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -7493-0030
Толстых Татьяна Николаевна, кандидат медицинских наук, врач-гематолог, ГБУЗ «Городская клиническая больница № 52» Департамента здравоохранения г. Москвы, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0001 -7308-0927
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 8.02.2021 Принята в печать: 12.01.2021
Information about the authors
Sergey V. Semochkin*, Dr. Sci. (Med.), Principal Researcher, Department of High-Dose Chemotherapy with Bone Marrow Transplantation Unit, Hertzen Moscow Oncology Research Center; Prof., Chair of Oncology, Haematology and Radiation Therapy, Pirogov Russian National Research Medical University; Physician (haematology), City Clinical Hospital No. 52, e-mail: [email protected] ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8129-8114
Tatiana A. Mitina, Dr. Sci. (Med.), Prof., Head of the Department of Clinical Haematology and Immunotherapy, Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute, e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7493-0030
Tatiana N. Tolstykh, Cand. Sci. (Med.), Physician (haematology), City Clinical
Hospital No. 52,
e-mail: [email protected]
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7308-0927
* Corresponding author
Received 8.02.2021 Accepted 12.01.2021
