CC BY
54
медицинским совет 2015 | № 16
Н.А. ГЕППЕ, д.м.н., профессор, Н.Г. КОЛОСОВА, к.м.н., А.Р. ДЕНИСОВА, к.м.н. Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Проблемы увеличения числа атопиков во всем мире вызывают все большее беспокойство врачебного сообщества. Сегодня каждый пятый житель планеты страдает той или иной формой аллергии. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире насчитывается около 300 млн больных бронхиальной астмой (БА), 400 млн больных аллергическим ринитом, причем с каждым годом распространенность этих нозологий растет [1]. В сентябре 2011 г. на Генеральной Ассамблее ООН, посвященной неинфекционным заболеваниям, основное внимание было уделено вопросам увеличения влияния бронхиальной астмы на глобальное здоровье, экономическое развитие и социальное благополучие.
Ключевые слова:
аллергия
ISAAC
дети
бронхиальная астма вирус-индуцированная астма антагонисты лейкотриеновых рецепторов монтелукаст
Стремительное увеличение распространенности аллергозаболеваний послужило основанием для проведения уникального эпидемиологического исследования, проведенного в разных странах мира (international Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC)). Это исследование внесено в книгу рекордов Гиннесса как самое большое эпидемиологическое исследование у детей. В нем участвовали 1 018 846 детей из 105 стран мира, было задействовано 306 научно-исследовательских центров. Программа ISAAC выявила вариабельность симптомов в различных регионах и даже внутри одной страны. Выявление затрудненного, свистящего дыхания требует углубленного обследования и индивидуальной программы устранения факторов риска для предупреждения прогрессирования аллергических заболеваний [2]. Кроме того, доказано, что в раннем возрасте чаще болеют мальчики, чем девочки (6 и 3,7% соответственно), а в пубертатном периоде частота одинакова у лиц мужского и женского пола [3]. Данные по исследованию (ISAAC), полученные в России, демонстрируют сопоставимость распространенности симптомов бронхиальной астмы в разных регионах РФ [4, 5].
«...астма является хроническим воспалительным заболеванием, связанным с приходящей и изменяющейся по своей выраженности обструкцией дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов, проявляющимся повторяющимися эпизодами хрипов, кашля, одышки и чувством стеснения в груди.» [6].
Если совершим небольшой экскурс в историю, то первые упоминания об астме как отдельном заболевании мы найдем в трудах Гиппократа в IV в. до нашей эры. В 1928 г. появилась первая классификация бронхиальной астмы (F.M. Rackemann), где выделялось две формы заболевания - «extrinsic» и «intrinsic». То есть подразумевалось, что провоцирующими факторами обострений являлись или аллергены внешней среды (пыльца растений, грибков, клещи домашней пыли и т. д.), или внутренние причины, прежде всего различные инфекции.
Бронхиальная астма у детей определена как «повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции»
В России в 1969 г. создана первая классификация бронхиальной астмы (А.Д. Адо, П.К. Булатов), в которой выделялись две основные формы заболевания - атопическая и инфекционно-аллергическая. В 1982 г. Г.Б. Федосеевым к основным типам бронхиальной астмы добавлен аутоиммунный, дисгормональный, нервно-психический, адренергическиий дисбаланс, первично измененная реактивность бронхов [3]. В настоящее время бронхиальная астма рассматривается как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, поэтому принято выделять аллергическую (атопическую), преобладающую в детском возрасте, и неаллергическую формы болезни. Однако, учитывая существенные отличия проявления бронхиальной астмы у детей и взрослых, в последние годы был создан ряд международных документов, посвященных проблемам педиатрической астмы. Это Консенсус по бронхиальной астме у детей PRACTALL
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
(Practical Allergology, 2008), Международный консенсус по педиатрической астме ICON (International consensus on pediatric asthma, 2012) [7, 8]. В 2013 г. EAACI был подготовлен глобальный атлас астмы (Global Atlas of Asthma), отражающий аспекты профилактики и контроля БА, в т. ч. у детей [9]. Обращает на себя внимание тот факт, что бронхиальная астма у детей определена как «повторяющиеся эпизоды обструкции дыхательных путей и симптомы нарастающей реактивности дыхательных путей на триггерные факторы, такие как физическая нагрузка, экспозиция к аллергенам и вирусные инфекции» [7]. Несмотря на то что обострения бронхиальной астмы зависят от множества причин (фенотипических, анамнестических, от проводимого лечения), данные многочисленных эпидемиологических исследований подтверждают, что самыми распространенными являются острые респираторные вирусные инфекции (в 80-85% случаев у детей и 75% у взрослых) [10]. Таким образом, предложены различные клинические фенотипы БА у детей старше 2 лет в зависимости от основного триггера обострения (аллергены, физическая нагрузка, респираторная инфекция): аллерген-индуцированная, вирус-индуцированная, астма физического напряжения и «неуточненная» астма. К сожалению, в силу разных причин, мы далеки еще от полного внедрения в реальную клиническую практику персонализированной медицины, но, учитывая гетерогенность бронхиальной астмы, все больше внимания уделяется дифференцированному подходу подбора базисной терапии. Особенно актуальна данная концепция в педиатрической практике.
Программа ведения детей с бронхиальной астмой включает в себя:
■ элиминационные мероприятия (устранение воздействия причинных факторов);
■ фармакотерапию (разработка индивидуального плана базисной противовоспалительной терапии с учетом фенотипа БА, индивидуального плана купирования обострений);
■ разработку плана реабилитации и диспансерного наблюдения;
■ немедикаментозные методы лечения;
■ образовательные программы для ребенка и членов семьи;
■ иммунопрофилактику респираторных инфекций (вакцинация, применение бактериальных лизатов) [2, 6, 11]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует проводить ежегодную иммунопрофилактику (вакцинацию против гриппа) до начала сезона лиц из группы риска, в т. ч. и детей с БА (htth://www.who.int/ru/).
Основной целью терапии БА является достижение и поддержание полного контроля болезни. Для решения поставленной задачи подбирается адекватная базисная (противовоспалительная) терапия. Она назначается индивидуально с учетом тяжести заболевания на момент осмотра больного и корректируется в зависимости от достигаемого эффекта. В клинической практике наиболее показательным эффектом лечения является снижение частоты обострений и частоты госпитализаций; у детей старше шести лет критерием эффективности являются показатели функции внешнего дыхания [2, 7-9, 11]. К препаратам базисной терапии относятся ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), антагонисты лейкотриено-вых рецепторов (АЛТР), Р2-агонисты длительного действия в комбинации с ингаляционными глюкокортикосте-роидами, кромоны, теофиллины, моноклональные антитела к 1дЕ, системные глюкокортикостероиды.
Бесспорно, что наибольшей клинической эффективностью обладают ингаляционные глюкокортикостероиды у детей всех возрастных групп [2, 6, 8, 11]. Однако в случаях с вирус-индуцированной астмой значимость применения монотерапии ИГКС ограниченна [12]. Вероятнее всего, это связано с их иммуносупрессивным действием. В ряде исследований показано, что постоянное применение ИГКС у детей с интермиттирующим течением вирус-инду-цированной БА снижает количество госпитализаций, но не уменьшает количество обострений [3]. В настоящее
медицинский ^^^ совет 2015 | № 16
время при бронхообструкциях, провоцируемых вирусной инфекцией, рекомендуется добавление к терапии антагонистов рецепторов цистеиниловых лейкотриенов (ЛТ) первого типа (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст).
В клинической практике наиболее показательным эффектом лечения является снижение частоты обострений и частоты госпитализаций; у детей старше шести лет критерием эффективности являются показатели функции внешнего дыхания
Это обусловлено тем, что существенное значение в развитии воспалительного процесса при бронхиальной астме имеют цистеиниловые ЛТ. Они участвуют в развитии бронхиальной обструкции, гиперреактивности бронхов и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей. Существует две группы рецепторов для цистеиниловых лейкотриенов:
■ СуБИИ (расположены в бронхах и трахее), при стимуляции которых возникает бронхоспазм, экссудация плазмы, изменяется тонус сосудов, увеличивается секреция слизи, хемотаксис эозинофилов;
■ СуБЦЛ (расположены в легочных венах человека), при стимуляции которых могут возникнуть сосудистые изменения [13, 14].
Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов, ведут к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, способствуют миграции клеток, которые участвуют в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы) [12, 18]. Сульфидопептидные цисте-иниловые лейкотриены ЛТС4 и ЛТД4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, вызванный ЛТ, развивается более медленно, но является более продолжительным (в отличие от гистамина). Установлено, что лейкотриены В4, С4, D4, Е4 вызывают изменения, характерные для бронхиальной астмы [13, 15, 16].
Изучение патогенеза развития аллергического воспаления позволило разработать концепцию создания препаратов - антагонистов лейкотриеновых рецепторов. Показанием к применению этой группы препаратов является:
■ профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания у взрослых и детей с 2 лет;
■ лечение аспиринчувствительных пациентов с бронхиальной астмой;
■ предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой;
■ возможность использования препаратов из группы ингибиторов лейкотриеновых рецепторов в комбинации с любым базисным препаратом, а также возможность использования их в качестве монотерапии при легкой пер-систирующей форме бронхиальной астмы у детей;
■ купирование дневных и ночных симптомов сезонных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего
возраста) и постоянных аллергических ринитов (у взрослых и детей с 2-летнего возраста).
Почти все известные на сегодняшний день антагонисты лейкотриеновых рецепторов действуют на CysLTl.
Согласно международным согласительным документам, антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются начиная с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии или со 2-й ступени терапии в комбинации с ИГКС [2, 7-9].
Одним из широко применяемых и наиболее изученных антилейкотриеновых препаратов является монтелукаст (Сингуляр, MSD), эффективность которого была доказана в многочисленных исследованиях. Сингуляр является мощным селективным антагонистом лейкотриеновых рецепторов, который воздействует на CysЛТ1 в дыхательных путях. Кроме того, монтелукаст вызывает бронходи-лятацию в течение 2 ч после приема внутрь и может пролонгировать бронходилатацию, вызванную Р2-агонис-тами. Длительность блокады ЛТД4-специфичных рецепторов длится 24 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Кроме того, монтелукаст опосредованно влияет на экспрессию интерлейкина-5 [17].
В исследовании PREVIA (PREvention of ViraLLy Induced Asthma) изучалось значение монтелукаста для профилактики обострений вирус-индуцированной астмы легкого течения у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Это двойное слепое исследование в параллельных группах (n = 248 и n = 271), где пациенты получали монтелукаст (в дозировке 4 мг/сут) или плацебо в течение 12 мес. Критерием включения был возраст с 2 до 5 лет, наличие в анамнезе не менее трех обструкций (за последние 12 мес.) на фоне ОРИ, потребовавших применения Ь2-агониста длительностью более 3 дней. Проводилось исследование вирусов в назальном секрете, и были выявлены риновирусы (27,6%), коронавирусы (OC43, 229E) (9,0%), респираторный синци-тиальный вирус (РСВ) (8,3%), вирусы гриппа (AH1, AH3, B), парагриппа (типы 1, 2 и 3), энтеровирусы, аденовирусы, пневмовирусы, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumonia.
Лейкотриены усиливают приток эозинофилов, повышают проницаемость кровеносных сосудов, ведут к сокращению гладкой мускулатуры бронхов, способствуют миграции клеток, которые участвуют в развитии воспалительного процесса (активированные Т-клетки, тучные клетки, эозинофилы)
В группе монтелукаста существенно снизилась средняя ежегодная частота обострений БА и составила 1,6, уменьшилась на 31,9% по сравнению с 2,34 в группе плацебо (p < 0,001). Монтелукаст статистически значимо снижал общую частоту применения кортикостероидов на 39,8% (р = 0,027) по сравнению с плацебо. Лечебный эффект терапии монтелукастом наблюдался в течение всего года и был наиболее выраженным в период простуд (рис. 1). Ни в одной из групп не было зафиксировано
медицинский совет 2015 | № 16
Рисунок 1. Число пациентов, перенесших обострение за время исследования
Процент пациентов с обострением в группе монтелукаста и плацебо (распределение по месяцам)
Монтелукаст 4 мг Плацебо
Месяцы (в северном полушарии)
Адаптировано из: Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med 2005;171:315-322.
серьезных побочных эффектов. Результаты проведенного исследования позволяют говорить о статистически значимом эффекте монтелукаста на частоту обострений бронхиальной астмы, обусловленных инфекциями дыхательных путей, у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Применение монтелукаста обеспечивает уменьшение выраженности
Согласно международным согласительным документам, антагонисты лейкотриеновых рецепторов используются начиная с 1-й ступени терапии в качестве монотерапии или со 2-й ступени терапии
в комбинации с ИГКС
дневных и ночных симптомов бронхиальной астмы и уменьшает частоту обострений при вирус-индуцирован-ном фенотипе астмы [19, 20]. В другом исследовании доказывалось отсутствие развития толерантности и сохранение эффективности при применении монтелука-ста в течение 8 нед. у детей со среднетяжелой бронхиальной астмой. Только в отношении оригинального препарата доказан высокий профиль безопасности и минимальные побочные эффекты [21].
Учитывая то, что острая респираторная вирусная инфекция играет значительную роль в патогенезе воспалительного процесса при бронхиальной астме у детей, в формировании и усугублении бронхиальной гиперреактивности, эффективными противовоспалительными препаратами профилактики обострений вирус-индуцированной бронхиальной астмы на современном этапе представляются антагонисты лейкотрие-новых рецепторов.
ф
ЛИТЕРАТУРА
1. Новик Г.А. Роль и место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Лечащий врач, 2014.
2. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 3-е изд. М., 2012.
3. Горячкина Л.А., Дробик О.С., Битеева Д.В., Фомина Д.С. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы. Вестник семейной медицины, 2010. 5-6: 6-10.
4. Распространенность аллергических заболеваний у детей по данным литературы и ISAAC. Д.Ш. Мачарадзе, М.А. Шанидзе, И.Р. Джиш-кариани и др. Астма: официальный орган ассоциации «Интерасма - СНГ». 2005. 6, 1/2: 11-17.
5. Вирусы и астма: в чем связь? Р.И. Сепиашвили, Д.Ш. Мачарадзе, Т.А. Славянская. Астма: официальный орган ассоциации «Интерасма - СНГ». 2009. 1: 5-7.
6. International consensus on (ICON) pediatric asthma. John Wiley Sons A\S. 2012.
7. Bacharier LB. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy, 2008. 63: 5-34.
8. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen K-H et al. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy, 2012. 67: 976-97.
9. Global Atlas of Asthma. ed. Cezmi A. Akdis, Joana Agache. Рublished by EAAACI, 2013.
10. Message S, Laza-Stanca V, Mallia P et al. Rhinovirus-induced lower respiratory illness is increased in asthma and related to virus load and Th1/2 cytokine and IL-10 production. Proc Nat Acad Scien, 2008. 105: 13562-13567.
11. Global Initiative for Asthma. GINA report,Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2014. Available at: http://www. ginasthma.org.
12. McKean M, Ducharme F. Inhaled steroids for episodic viral wheeze of childhood. Cochrane Database Syst. Rev, 2000, 2: CD001107.
13. Геппе Н.А., Колосова Н.Г Современная стратегия лечения детей с бронхиальной астмой. Пульмонология, 2006. 3: 113-118.
14. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003.
15. Геппе Н.А. и др. Результаты лечения детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом антагонистами лейкотриеновых рецепторов в сочетании с интервальными гипоксиче-скими тренировками. Вопросы практической педиатрии, 2009. 3: 28-33.
16. Балаболкин И.И. и др. Эффективность лечения монтелукастом детей с бронхиальной астмой. Consilium medicum, 2006. 3: 35-38.
17. Геппе Н.А., Фарбер И.М. Место антагониста лейкотриеновых рецепторов в терапии детей с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Эффективная фармакотерапия. 2011.2: 29-40.
18. Bisgaard H et al. Study of montelukast for the treatment of respiratory Symptoms of post-respiratory syncytial virus bronchiolitis in children. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2008. 178. 8: 854-860.
19. Bisgaard H et al. Montelukast reduces viral-induced asthma exacerbations: The PREVIA Study. Eur. Respir. J., 2004. 24: 212s.
20. Bisgaard H et al. Effi cacy of montelukast in patients aged 2 to 5 years with mild asthma. Eur. Respir. J., 2004. 24(48): 2350.
21. Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a monotherapy in children with mild asthma. Clin. Ther,, 2008. 30: 1026-35.
22. Johnston NW, Mandhane PJ, Dai J, Duncan JM, Greene JM, Lambert K, Sears MR. Attenuation of the September epidemic of asthma exacerbations in children: a randomized, controlled trial of montelukast added to usualtherapy. Pediatrics, 2007. 120: 702-12.
23. Kearns GL, Lu S, Maganti L, Li X(S), Migoya E, Ahmed T, Knorr B, Reiss TF. Pharmacokinetics and Safety of Montelukast Oral Granules in Children 1 to 3 Months of Age With Bronchiolitis. J. Clin. Pharmacol., 2008. 48: 502-11.
24. Bisgaard H, Skoner D, Boza ML, Tozzi CA,Newcomb K, Reiss TF, Knorr B, Noonan G. Safety and tolerability of montelukast in placebo-controlled pediatric studies and theiropen-label extensions. Pediatr Pulmonol., 2009. Jun. 44(6): 568-79. doi: 10.1002/ppul.21018.
