CC BY
42
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
М.В.ЦАРЕГОРОДЦЕВА, д.м.н., Московский областной перинатальный центр
ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ
АУТОИММУННОЙ ОВАРИАЛЬНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА
Проведена оценка эффективности терапии аутоиммунной овариальной недостаточности при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза (ХВЗОТ) у 537 женщин репродуктивного возраста с ХВЗОТ. При проведении комплексной терапии (антибактериальной, противовоспалительной на фоне системной энзимотерапии) за счет коррекции общих системных провоспалительных показателей и циркулирующих антиовариальных антител у 269 (74,9%) пациенток установлено восстановление овариального резерва.
Ключевые слова: воспалительные заболевания, органы малого таза, противовоспалительная терапия
Комплексная противовоспалительная терапия с применением антибактериальных препаратов, иммунокорректоров, нестероидных и малых доз стероидных противовоспалительных препаратов [8] позволяет уже в течение многих лет повысить эффективность лечения ХВЗОТ. Однако современная клиническая практика предусматривает прежде всего контроль эрадикации инфектов, излечение клинических проявлений ХВЗОТ, как правило не затрагивая диагностические аспекты нарушения ауторезистентности при длительно текущем оофорите [1, 20]. К недостаткам стандартных противовоспалительных курсов
■ При формировании аутоиммунной овариальной недостаточности перспективным направлением является коррекция цитокинового каскада, направленная на снижение содержания провоспалительных цитокинов в организме, чтобы избежать чрезмерных проявлений воспалительной реакции и острофазового ответа.
лечения относится клиническая эффективность только на ранних стадиях заболевания и общесистемное иммуносу-прессивное влияние на все звенья иммунной системы [6, 18, 23]. Кроме того, сложно в клинической практике избирательно воздействовать на патогенетически значимые иммуномаркеры при аутоиммунном поражении функциональной ткани яичников воспалительного генеза [16, 17, 24].
Причиной аутоиммунной овариальной недостаточности считается снижение толерантности к своим тканевым антигенам за счет истощения регуляторных Т-клеток и активация аутореактивных Т-клеток в результате молекулярной
мимикрии [3, 14, 15], обусловленной общностью некоторых аминокислотных остатков в структуре овариальных или эндогенных неовариальных белков или чужеродных протеинов (микробных) [2, 13, 19]. Современным является представление о роли цитокинов в развитии аутоиммунной овариальной недостаточности. Введение IL-I, IF-y ускоряет развитие аутоиммунных заболеваний, в то время как блокада провоспалительных цитокинов обладает протекторным действием [21, 22, 24], что позволяет расширять диапазон методов терапии и реабилитации женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оценить эффективность терапии аутоиммунной овариальной недостаточности при хронических воспалительных заболеваниях органов малого таза (ХВЗОТ).
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Было проведено обследование и лечение 537 пациенток репродуктивного возраста, страдавших ХВЗОТ. Пациентки были разделены по признаку наличия в сыворотке крови циркулирующих антиовариальных антител. 1-ю группу сформировали 259 пациенток с антиовариальными антителами (OV); 2-ю — 278 OV-серонегативных пациенток (Elisa, Biosor, Германия).
Идентификация ИППП проводилась методом ПЦР-анализа влагалищной жидкости (Trichomonas vaginalis, Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, genitalium, Neisseria gonorrhoaea, Gardnerella vaginalis). Серологический скрининг выполнен методом ИФА. Оценка видового и количественного состава условных ассоциантов осуществлялась культуральным методом. Исследование общей популяции Т-лимфоцитов и их субпопуляций, В-лимфоцитов с моноклональными антителами CD3, CD4, CD5, CD8, CD14, CD16, CD19 проводилось методом проточ-
ной цитофлюорометрии. Определение содержания IgA, M, G, E, интерферона (IF-a, у); интерлейкинов (IL-1, 4, 6, 10, 12); фактора некроза опухоли (TNF-a); антикардиолипиновых антител; антиспермальных антител (АСА), антител к ДНК нативной и денатурированной проводилось методом ИФА У обследуемых женщин проводились гормональные исследования сывороточного содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, эстра-диола, прогестерона, тестостерона, кортизола, ТТГ, Т3, Т4, А-ТПО (Elisa).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В обследуемых клинических группах женщинам проводили этиотропную антибактериальную терапию исходя из данных обследования по идентификации этиологической ассоциации микроорганизмов: орнидазол, фторхинолоны, цефа-лоспорины, азалиды. В стандартные комплексные противовоспалительные схемы были включены нестероидные противовоспалительные препараты, эубиотики.
В период обострения воспалительного процесса у 42,7% (259) женщин выявлено повышенное содержание циркулирующих OV-антител при достоверной активации исследуемых провоспалительных цитокинов (TNF-a, IF-y, IL-1) относительно пациенток с OV-серонегативным статусом.
На фоне клинического улучшения через 1,5 месяца после курса лечения и проведения контроля эрадикации инфектов у OV+-серопозитивных пациенток проведено повторное исследование, при котором у 65 пациенток (25,1%) сохранялись OV-антитела на фоне повышенного содержания IL-1, TNF-a, IF-Y относительно OV-серонегативных пациенток. Содержание исследуемых провоспалительных цитокинов до и после противовоспалительной терапии в группах с повышенным уровнем антиовариальных антител составило: IL-1 (до терапии — 1 053,4 ± 3,1 пкг/мл, после — 807,8 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05), TNF-a (до — 1 960,8 ± 4,7 пкг/мл, после — 1 250,0 ± 4,3 пкг/мл, р < 0,05), IF-Y (до — 122,3 ± 4,9 пкг/мл, после — 195,1 ± 3,1 пкг/мл, р < 0,05). Во 2-й группе данные показатели составили: IL-1 (до терапии — 368,82 ± 3,1 пкг/мл, после — 311,8 ± 4,1 пкг/мл, р < 0,05), TNF-a (до — 196,88 ± 4,7 пкг/мл, после — 125,0 ± 4,3 пкг/мл, р < 0,05), IF-Y (до — 59,9 ± 4 пкг/мл, после — 91,54 ± 3,1 пкг/мл, р < 0,05).
Исследования изменений показателей клеточного иммунитета после противовоспалительной терапии установили повышение общего числа Т-лимфоцитов (CD3) (1-я группа, до лечения — 41,2 ± 1,1%, после лечения — 44,8 ± 1,1%, 2-я группа, до лечения — 69,8 ± 2,4%, после — 70,1 ± 1,9%, р < 0,05). Процентное содержание Т-хелперов-индукторов (CD4) также повышалось в группах по сравнению с данным показателем до проведенной терапии (1-я группа, до лечения — 30,6 ± 1,4%, после — 34,1 ± 2,1%, 2-я группа, до лечения — 36,9 ± 1,9%, после — 39,1 ± 2,1%, р < 0,05). В то же время количество Т-супрессоров (CD8) уменьшалось незначительно и достоверно от данных обследования до и после лечения не отличалось. Незначительно снизился в процессе лечения уровень натуральных киллеров (CD16) (1-я группа, до лечения — 8,3 ± 0,4%, после лечения — 9,2 ± 2,07%,
2-я группа, до лечения — 10,8 ± 1,1%, после лечения — 9,8 ± 2,1%, р > 0,05).
В обследуемых клинических группах проведен анализ маркеров аутоиммунных процессов (содержание в сыворотке обследуемых антител А-ТПО, АСА, АФС). В группе серопозитивных женщин эти показатели достоверно выше (1-я группа АФА, до лечения — 40,9% (106), после лечения — 31,2% (81), 2-я группа, до лечения — 10,43% (29), после лечения — 4,0% (11), 1-я группа АСА, до лечения — 53,67% (139), после — 49,0% (127), 2-я группа, до лечения — 14% (39), после — 11,15% (31), 1-я группа А-ДНК, до лечения — 40,9% (106), после — 29,3% (76), 2-я группа, до лечения — 8,9% (25), после лечения — 2,87% (8), 1-я группа А-ТПО, до лечения — 60,6% (157), после — 56,3% (146), 2-я группа, до лечения — 6,1% (17), после — 4,3% (12)), однако наиболее значимо это различие в частоте идентификации аутоиммунного тиреои-дита. В более чем 50% серопозитивность к антигенам яичника сочетается с повышенным уровнем АСТ, что объясняет снижение репродуктивного потенциала пациенток (рис. 1). Показатели АФС, А-ДНК у пациенток с OV-антителами были более резистентны к проводимой терапии и достоверно отличались во 2-й группе (р < 0,005).
В 1-й группе серопозитивных женщин значительно выше диагностически значимое содержание в сыворотке крови АМФ более чем у 60% пациенток, достоверно выше были также А-ДНК (р < 0,005). В период лечения ХВЗОТ и реабилитационной терапии в 1-й клинической группе наступила беременность у 33 пациенток (12,74%), во 2-й — у 128 (46,04%) (р < 0,05).Течение данных беременностей связано с коррекцией указанных диагностических критериев до периода гестации (рис. 1).
Влияние восстановительной терапии на критерии овариальной недостаточности при аутоиммунном оофо-рите. Сывороточное содержание ФСГ, предовуляторного подъема эстрадиола, ингибина В в сочетании с определением циркулирующих антиовариальных антител опре-
Рисунок 1. Динамика маркеров активности аутоиммунных процессов после комплексной противовоспалительной терапии (с применением Вобэнзима)
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
Рисунок 2. Динамика изменения показателей овариальной гормональной активности при проведении комплексной восстановительной терапии (с применением Вобэнзима)
250
200
150
100
50
0
] 1-я группа до лечения | 1-я группа после лечения | 2-я группа до лечения ] 2-я группа после лечения
ФСГ
ИВ
III
Э2
SHBG
делялось в обследуемых группах. В 1-й группе содержание ИВ до лечения составило 76,8 ± 2,3 пкг/мл, во 2-й группе — 102,1 ± 1,7 пкг/мл (р < 0,005), причем при сопоставимой достоверности различий между OV-серопозитивными и OV-серонегативными обследуемыми пациентками: 1-я группа — Э2 (65,73 ± 2,4 пг/м) и 2-я группа (123,7 ± 3,7 пг, p < 0,05), 1-я группа — ФСГ (12,41 ± 0,4 mkME/ml) и 2-я группа (5,84 ± 0,9 mkME/ml, p < 0,05) достоверность различий по показателю ИВ была выше. После проведения противовоспалительной терапии через 4—6 недель после лечения проводилось повторное обследование OV-позитивных пациенток по указанным параметрам. При нормализации (OV < 10 ЕД/ml) у пациенток повышался уровень Э2, ИВ до 128,11 ± 1,79 пкг/мл (р < 0,05) (рис. 2).
При формировании аутоиммунной овариальной недостаточности перспективным направлением является коррекция цитокинового каскада, направленная на снижение содержания провоспалительных цитокинов в организме, чтобы избежать чрезмерных проявлений воспалительной реакции и острофазового ответа [5, 10, 11].
В качестве препарата, корригирующего цитокиновый каскад, был выбран Вобэнзим компании Mucos Pharma (Гер-
мания) [5, 9]. В состав препарата входят: панкреатин 100 мг папаин 60 мг, бромелаин 45 мг, липаза 10 мг, амилаза 10 мг, трипсин 24 мг, химотрипсин 1 мг, рутин 50 мг. Вобэнзим получали 115 пациенток OV-серопозитивной группы по схеме: по 5 драже 3 раза в день в течение недели и по 3 драже в последующие 2 недели. Остальные пациентки с выявленными антиовариальными антителами составили группу сравнения — без применения системной энзимоте-рапии (144 пациентки).
Нами проведено исследование уровня провоспалитель-ных цитокинов в сыворотке крови в подгруппе серопозитивных пациенток, получающих системную энзимотерапию. Использование Вобэнзима в комплексной терапии хронического сальпингоофорита в период обострения позволило нормализовать цитокиновый статус больных за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов (1Ь-1, Т№-а), повышения 1Ь-4 (р < 0,05). Применение препаратов системной энзимотерапии способствовало нормализации иммунного статуса за счет уменьшения выработки провоспалитель-ных цитокинов, а также за счет повышения уровня ^-4, нормализации межклеточных взаимоотношений иммунной системы, клеток эндотелия, фибробластов [5].
У 98 OV-серопозитивных пациенток (85,2%) при применении Вобэнзима на фоне стабильного снижения уровня циркулирующих антиовариальных антител установлено снижение ^-8, Т№-а, 1Б-у (р < 0,05). Изменения клеточного иммунитета были достоверны лишь в субпопуляции CD8, установлено снижение (р < 0,05) на фоне некоторого повышения CD3, CD4 (р > 0,05), что является определяющим преимуществом корригирующего избирательного влияния [1, 19]. При снижение уровня циркулирующих антиовариальных антител четко определялись тенденции нормализации гормонопродуцирующей функции яичников: повышение уровня эстрадиола, прогестерона, ингибина В (р < 0,05), был восстановлен менструальный цикл, овуляция. В группе контроля (без применения энзимотерапии) сывороточная концентрация провоспа-лительных цитокинов имела тенденцию к снижению, по-прежнему сохранялся повышенный уровень антиовари-альных антител (65 пациенток), и эффективность комплексной терапии у данных пациенток составила 55,9%, (р<0,05).
Включение Вобэнзима в комплекс стандартной терапии ХВЗОТ в период обострения приводило к существенной положительной динамике клинического течения заболевания и
Таблица 1. Основные показатели овариального резерва у обследуемых женщин
Время
Показатели
определения ФСГ, МЕ/л Е2 пг/л ИВ, пг/мл Объем яичника, см3 СД4/СД8, усл. ед. TNF-a^2 усл. ед.
ОV+ до лечения 12,4 ± 0,4* 65,7 ± 4,4* 76,8 ± 1,7* 6,3 ± 1,1* 1,12 ± 0,1 19,2 ± 3,3*
ОV+ после лечения 10,3 ± 0,4 79,1 ± 2,4* 128,11 ± 1,79* 7,3 ± 0,3 1,17 ± 0,4 9,5 ± 0,1*
ОV- до лечения 5,84 ± 0,9 123,7 ± 3,7 102,1 ± 2,3* 8,8 ± 0,7* 1,71 ± 0,2* 7,8 ± 0,1*
ОV- после лечения 6,1 ± 0,3 114,1 ± 1,7 220,1 ± 2,3* 8,1 ± 0,2 1,9 ± 0,3 6,1 ± 0,3
* Отмечены значения, достоверно отличающиеся в клинических группах.
снижению частоты рецидивов. После введения Вобэнзима в курс лечения все пациентки основной группы отмечали улучшение самочувствия, купирование болевого синдрома. Отмечалась положительная динамика в ультразвуковой картине и при влагалищном исследовании: уменьшение болезненности придатков, исчезновение патологического выпота. Применение Вобэнзима позволило снизить частоту развития некоторых побочных эффектов антибиотико-терапии: тошноту, диспепсические расстройства.
Таким образом, изменение показателей цитокинового статуса у больных
с хроническими воспалительными заболеваниями является прогностически значимым. Исследование этих показателей дает возможность выбора рациональной патогенетически обоснованной терапии, в данном случае системной энзимотерапии. Представленные данные отражают выраженный положительный клинический эффект Вобэнзима и целесообразность включения препаратов системной энзимотерапии в комплексную терапию хронического сальпингоо-форита как в острый период, так и для иммунореабилитации овариальной функции. у)
ЛИТЕРАТУРА
1. Айламазян Э.К., Потин В.В., Земченкова И.Г. // Вестн. Росс. ассоц. эндокринологов. С.-Петербург. 2000. №1 (8). С. 67. К патогенезу нормогонадотропной недостаточности яичников.
2. Вербицкий М.Ш., Гоцуляк Я.Н. // Влияние специфических антител на морфологические особенности ооцитов мышей // Экспериментальная биология и медицина, 1997. №3. С. 115—119.
3. Гзгзян A.M. // Роль аутоиммунного оофорита в развитии гипергонадотропной и нормогонадотропной недостаточности яичников: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 1995. 21 с.
4. Кулаков Б.И., Серов В.Н., Адамян Л.В. Руководство по охране репродуктивного здоровья. М.: Триада, 2004. 568 с.
5. Митченко Г.В., Корнилова Я.А. Значение системной энзимотерапии в комплексном лечении гнойно-воспалительных образований придатков матки // Журнал акушерства и женских болезней. 2002. №1. С. 46—52.
6. Назаренко ТА., Волков Н.И. Оценка овариального резерва у женщин репродуктивного возраста и его значение в прогнозировании успеха лечения бесплодия // Ж. Российского общества акушеров гинекологов. 2005. №1. С. 36—38.
7. Потин В.В., Смагина Е.Е., Гзгзян А.М., Рулин В.В., Иоселиани Т.Г. // Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита // Журнал акушерства и женских болезней. 2000. Т.49. №2. С. 59—66.
8. Серов В.Н. Акушерская патология и синдром системного воспалительного ответа // Сб. Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин. Ростов, 2005. С. 35—38.
9. Системная энзимотерапия: Сборник / под ред. М.А.Репиной, ГЮ.Кнорринга. СПб.: Человек, 2002. — 112 с.
10. Симбирцев А.С. // Справочник по иммунотерапии. 2002. С. 88—100.
11. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Современные подходы к лечению больных острым сальпингоофоритом с неосложненным течением // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. Т.4. №2. С. 30—33.
12. Bannatyne P., Russell P., Shearman R.P, Autoimmune oophoritis: a clinicopathologic assessment of 12 cases // Int. J. Gynecol. Pathol. 1995. Vol. 9. №3. P. 191—207.
13. Barbarino-Monnier P., Gobert B., Guillet-May F. et al. Ovarian autoimmunity and corticotherapy in an in-vitro fertilization attempt. Hum Reprod 2001; 10: 2006—2007.
14. Beal A., Gerra F.. Multiple organ failure syndrome: Systemic inflammatory response and organ dysfunction // JAMA. 1999. V.272. P. 226—260.
15. Carnaud С., Bach J.F. Cellular basis of T-cell autoreactivtty in autoimmune diseases Immunol. Res. 1993. Vol. 12. №2. P. 131—148.
16. Coulam C.B., Tung K.S.K. Autoimmune basis of premature ovarian failure // Immunol Allergy Clin North Am. 1994. Vol. 14. №4. P. 739—752.
17. Damewood M.D, Zacur H.A. Hoffman G J., Rock J.A. Circulating antiovarian antibodies in premature ovarian failure // Obstet Gynecol. 1996. Vol. 68. №6. P. 850—854.
18. Garza K.M., Tung K.S. Frequencyof molecular mimicry among T-cell pep-tides as the basis for autoimmune disease and autoantibody induction //J. Immunol. 1995. Vol. 155. №11. P. 5444—5448. Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
КОМПЛЕКСНАЯ ПОДДЕРЖКА ЗДОРОВЬЯ ЖЕНЩИНЫ
ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
О Противовоспалительный О Противоотечный О Фибринолитический О Тромболитический О Иммуномодулирующий
ЭФФЕКТЫ В СОЧЕТАНИИ
С АНТИБИОТИКАМИ:
О Потенцирование действия О Снижение токсичности О Уменьшение побочных Эффектов (в т.ч. дисбактериоза)
ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ:
О Воспалительные заболевания (в т.ч. ЗППП)
О Невынашивание беременности
О Поздний токсикоз беременности
О Эндометриоз (в т.ч. осложненный бесплодием)
О Гормональная заместительная терапия в менопаузе
ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ БЕСЦЕННО
С.-Петербург (812) 406-7540 Москва (495)231-2731
mucos.ru
ИНФЕКЦИИ В АКУШЕРСТВЕ И ГИНЕКОЛОГИИ
