CC BY
257
март 2001 РЕМШіШМ
ПРЕДПРИЯТИЯ - ЗДРАВООХРАНЕНИЮ РОССИИ
М.М.ГУБИН, Г.В.АЗМЕТОВА, ООО «Фирма «ВИПС-МЕД»
Особенности технологии производства
НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ -
КАМЕТОН-СПРЕЙ (ЧАСТЬ I)
Практически каждый человек знаком с симптомами воспалительных заболеваний носа, глотки и гортани. Учитывая распространенность респираторных заболеваний, становится понятной востребованность лекарственных средств с противовоспалительным, антимикробным и обезболивающим действием.
АЭРОЗОЛИ ИЛИ СПРЕИ?
При терапии воспалительных заболеваний носа, глотки и гортани широко применяются и пользуются большим потребительским спросом лекарственные аэрозоли, в которых подача лекарственного препарата производится в виде диспергированных в газовой среде жидких и твердых частиц, при этом во флаконе создается избыточное давление пропел-лентом. Аэрозоли удобны в применении, обеспечивают быстрый терапевтический эффект при малых затратах лекарственных веществ (тем самым уменьшаются общее токсическое воздействие на организм и риск возникновения аллергических реакций). Герметичность аэрозольной упаковки гарантирует защиту лекарственного препарата от высыхания, действия влаги, стерильность на протяжении всего срока годности [1—3]. В настоящее время все большее распространение получают лекарственные препараты в форме спрея в упаковке, из которой высвобождение содержимого производится с помощью механического выдавливания жидкости клапаном микродозатора. Спрей, обладая преимуществами аэрозольной упаковки, лишен недостатков, связанных с применением флаконов под повышенным давлением и использованием пропеллентов в качестве газа носителя: сравнительно высокая стоимость, сложность, опасность, возможность взрыва баллона при ударе или хранении в не-
правильном температурном режиме, высокая воспламеняемость, пожаро- и взрывоопасность, неудобство при транспортировке, отрицательное влияние хладонов на озоновый слой земли [4]. Сравнивая препараты, имеющие лекарственную форму, — аэрозоль и спрей, нужно отметить, что при аэрозольном способе распыления средний размер частиц составляет 0,1 —0,5 мкм, при использовании спрея — 5—50 мкм. Таким образом, при аэрозольном распылении образуется тончайшее облако, которое при вдохе попадает в основном в бронхи, поэтому препараты аэрозолей наиболее эффективны для лечения заболеваний нижних дыхательных путей. При применении спрея, напротив, препарат в нижние дыхательные пути практически не попадает, а оседает в верхних отделах — глотке и гортани.
Большинство лекарственных препаратов, выпускаемых в форме аэрозоля, без создания избыточного давления в баллоне теряют способность к распылению. Например, такой эффективный и популярный препарат Каметон аэрозоль, применяемый для лечения воспалительных заболеваний носа, глотки и гортани, без пропеллента извлекается из баллона только в виде струи, что делает невозможным равномерное нанесение препарата на слизистую в терапевтических концентрациях.
Таким образом, становится понятной необходимость создания лекарственных
The article describes the procedure of making a new composition of chlorobutanol, camphor and essential oils to get a new dosage form of the well-known preparation called Kameton. The new dosage form gives the same therapeutic effect, but can be squirted with no excessive pressure and without use of propellent.
The specifics of production technology of kameton spray, the new dosage form (Part 1).
композиций препаратов в форме спрея, обладающих противовоспалительными, антимикробными, обезболивающими свойствами, способных к распылению без использования пропеллента и избыточного давления.
Цель данной работы:
4 создание лекарственной композиции на основе хлорбутанолгидрата, камфоры и эфирных масел для новой формы известного препарата Каметон, аналогичной по достигаемому терапевтическому эффекту, способной к распылению без создания избыточного давления и применения пропеллента;
« разработка компактной и удобной упаковки для спрея, обеспечивающей эффективное применение препарата;
4 разработка оборудования и технологии производства лекарственного препарата Каметон в форме спрея.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Для растворения активных веществ (хлорбутанолгидрата, камфоры, ментола, масла эвкалиптового), взятых в терапевтических концентрациях, был приготовлен ряд эмульсий вазелинового масла в пределах от 5 до 30 (масс %).
Наиболее доступным методом выбора поверхностно-активных веществ (ПАВ), пригодных для практических целей, считается система, основанная на гид-рофильно-липофильном балансе (ГЛБ). По этой системе для каждого масла, дис-
62 ОСОБЕННОСТИ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ - КАМЕТОН-СПРЕЙ
РЕМЕОШМ 2007 март
таблица 1| Результаты исследования эмульсий
№ эмуль- сии ГЛБ эмуль- сии Состав смеси эмульгаторов I — Твин-80 II — Т-2 Кинема- тическая вязкость эмульсий, мм2/с Коэффициент поверхностного натяжения эмульсий, дин/см Рас- слоение эмуль- сий
% г на 100 г эмульсии
1 10,3 1-53 11-47 1-1,60 11-1,80 2,46 108,08 -
2 10,5 1-55 11-45 1-1,75 11-1,45 2,41 95,89 -
3 10,9 1-59 11-41 1-1,70 11-1,18 2,52 106,40 -
4 11,3 1-64 11-36 1-1,60 11-0,90 2,56 112,32 -
пергированного в воде, существует оптимальное (критическое) значение ГЛБ эмульгаторов, при котором свойства эмульсии проходят через максимум стабильности и минимум вязкости и меж-фазного натяжения. Это связано с тем, что происходит наиболее оптимальная адсорбция ПАВ на межфазной поверхности, которая приводит к образованию их эластичной и устойчивой мономоле-кулярной пленки; размеры частичек дисперсной фазы эмульсии минимальны и гомогенны; система близка к само-эмульгированию. Эмульсии, полученные при критическом ГЛБ, опалесцирующие, белого цвета с голубоватым оттенком, имеют жидкую консистенцию [5, 6]. Система имеет ряд преимуществ перед другими. С ее помощью можно легко определить величину критического ГЛБ масел, приготовив серию эмульсий с разными значениями ГЛБ ПАВ. Критический ГЛБ, определяемый экспериментально, варьирует в зависимости от химической природы и характера ПАВ.
Для выбора оптимального состава эмульсионной смеси рекомендуется использовать два ПАВ, одно с высоким значением ГЛБ (эмульгатор I рода, масло/вода), а другое — с низким (эмульгатор II рода, вода/масло). Готовят ряд эмульсий, содержание масляной фазы в них одинаково, а соотношение ПАВ различно, и подбирают наилучшее. Стабилизирующий эффект при использовании двух эмульгаторов (I и II рода) объясняется формированием в эмульсиях из молекул эмульгаторов лиотропных жидких кристаллов.
Применение системы ГЛБ на практике состоит из двух основных этапов:
1. Определение критического значения ГЛБ для масляной фазы.
2. Подбор смеси эмульгаторов с соответствующим значением ГЛБ по принципу аддитивного сложения их ГЛБ.
Принцип аддитивного сложения ГЛБ эмульгаторов заключается в следующем:
ГЛБмасла=^ ГЛБа + ^ ^
где ГЛБмасла — это значение ГЛБ, при котором данное масло дает устойчивую эмульсию; Wl и 1в — массовые доли эмульгаторов «а» и «в» в смеси эмульгаторов; ГЛБа и ГЛБв — величины ГЛБ эмульгаторов «а» и «в».
В качестве эмульгатора I рода был выбран неионогенный эмульгатор Твин 80, II рода — эмульгатор Т-2, представляющий собой набор эфиров полиглицерина с жирными кислотами, широко применяющийся в пищевой промышленности. Эмульгаторы брали в таких количествах, чтобы расчетное значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБмасла) эмульсий находилось в диапазоне от 9,0 до 12,0 (т.к. целью работы было приготовление прямой эмульсии (масло/вода).
Способ приготовления эмульсий: в круглодонную колбу загружали расчетное количество вазелинового масла и эмульгаторов. При постоянном перемешивании смесь нагревали на водяной бане до точки плавления эмульгаторов. Отдельно нагревали дистиллированную воду до температуры 75°С, добавляли в колбу и проводили эмульгирование в течение 10—15 мин. Затем эмульсию помещали в баню с холодной водой, после достижения температуры смеси в пределах 18—20°С загружали активные вещества (хлорбутанолгид-рат, камфору, ментол, эвкалиптовое масло) и продолжали перемешивание еще 10—15 мин.
Контроль эмульсий проводился после 7 суток хранения при комнатной температуре по следующим направлениям:
1. Макроскопические наблюдения — цвет, консистенция эмульсий, расслаивание эмульсий (визуально).
2. Определение термостабильности методом, основанным на разделении эмульсии на жировую и водную фазу при повышенной температуре.
3. Определение кинематической вязкости методом вискозиметрии (рис. 1).
4. Определение коэффициента поверхностного натяжения методом отрыва капель (сталагмометрии) (рис. 2).
5. Определение коллоидной стабильности методом, основанным на разделении эмульсии на жировую и водную фазу при центрифугировании.
6. Оценка способности к распылению после упаковки в стеклянные флаконы с обжимным микроспреером (визуально).
7. Оценка вкусовых качеств (органолептически).
Необходимо отметить, что испытания по п.п. 2—7 проводили только для эмульсий с отсутствием расслаивания. Результаты исследований представлены в таблице 1.
После проведения контроля для дальнейшего исследования была выбрана эмульсия, удовлетворяющая следующим требованиям: цвет — белый с голубоватым оттенком, расслаивание отсутствовало при комнатной температуре, после выдерживания в течение 24 часов в термостате при 40°С и после центрифугирования образцов эмульсии в течение 5 минут при 100 об/с-1, кинематическая вязкость, коэффициент поверхностного натяжения — самые низкие среди исследуемых эмульсий с приятными вкусовыми качествами. Все эмульсии имели хорошее распыление.
На основании экспериментальных данных определен следующий состав эмуль-сии(%):
Хлорбутанолгидрат — 1,0;
Камфора — 1,0;
63
март 2007 ршшиим
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ. ПРЕДПРИЯТИЯ - ЗДРАВООХРАНЕНИЮ
РИСУНОК 1
| Зависимость кинематической вязкости I эмульсии от величины ГЛБ
РИСУНОК 2
| Зависимость коэффициента поверхностного натяжения эмульсии от величины ГЛБ
X в
\
\
N ?
\ /
\ , г
V-
*і и- N Л И 1 Л, 1Ы
Ментол — 1,0;
Масло эвкалиптовое — 1,0;
Масло вазелиновое — 14,3;
Эмульгатор «Твердый-2» (Т-2) — 1,45; Твин 80 (Полисорбат 80) — 1,75;
Вода очищенная — 78,5.
Данная лекарственная композиция стабильна, ее можно распылять из упаковки без создания в ней избыточного давления и применения пропеллента. Масло и эмульгаторы были выбраны таким образом, чтобы частицы эмульсии были до-
статочно крупными и оседали именно в носовой и ротовой области (5—10 мкм), не проникая в нижние дыхательные пути. Достаточно большой процент вазелинового масла обеспечивает равномерное нанесение активных веществ на слизистую и пролонгированное их действие. Таким образом, достигается хороший терапевтический эффект и отсутствуют недостатки, связанные с применением пропеллентов и необходимостью создания избыточного давления [7].
На данную лекарственную композицию получено положительное решение о выдаче патента на изобретение (приоритет от 29.04.2004 г.).
Ф
Продолжение статьи читайте в одном из следующих номеров.
Список использованной литературы Вы можете запросить в редакции.
