CC BY
20
Особенности течения рефрактерных форм анемии у детей с хроническим гепатитом В
Ф. И. Иноятова, Г. З. Иногамова, Ш. У. Абдумаджидова, а. Х. Ахмедова, Н. К. Валиева, Ф. Г. Абдуллаева, В. И. Сабитова, Н. а. Икрамова, Ф. Р. Музаффарова
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр педиатрии, Ташкент, Узбекистан
Обследование 125 детей, больных хроническим гепатитом В (ХГВ) с сопутствующей анемией, позволило установить частоту рефрактерных ее форм (52,5%). На фоне рефрактерной анемии заболевание протекало тяжелее, о чем свидетельствовало превалирование выраженных форм ХГВ (71,4%). Выявлены патогномичные для анемического процесса клинические симптомы. В генезе развития анемии при ХГВ у детей рассматриваются два патогенетических варианта течения: первый характеризуется истинным дефицитом железа со спектром феррокинетических маркеров, свойственных железодефицитной анемии; второй — перераспределительным дефицитом железа, характерным для гемосидерического состояния и развития рефрактерности. Ключевые слова: Хронический гепатит В, анемия, дети, маркеры феррокинетики
Clinical Features of Refractory Forms of Anemia in Children with Chronic Hepatitis В
F. I. Inoyаtova, G. Z. Inogamova, Sh. Yu. Abdumadjidova, A. Kh. Akhmedova, N. K. Valieva, F. G. Abdullaeva, V. I. Sabitova, N. A. Ikramova, F. R. Muzaffarova
Specialized Scientific Practical Medical Center of Pediatrics of the Republic of Uzbekistan, Tashkent, Uzbekistan
Examination of 125 children with chronic hepatitis В and concomitant anemia has determined the frequency of refractory forms of anemia (52,5%). The disease progressed more severely on the background of anemia, which was indicated by the prevalence of СНВ forms with severe activity (71,4%). The pathognomonic symptoms of anemic processes were revealed. Two pathogenetic variants of the anemia genesis in children with СНВ are being considered: the first is defined by veritable iron deficiency with ferrokinetic markers of iron-deficiency anemia; the second — by relocationable iron deficit that is typical for hemosiderosis and refractoriness development.
Key words: chronic viral hepatitis, anemia, children, ferrokinetic markers
Контактная информация: Иноятова Флора Ильясовна — д.м.н., проф., зав. отд. гепатологии РСНПМЦП; Узбекистан, 100019, Ташкент, С. Рахимовский район, ул. Чимбай 2, проезд Талант 3; (99871) 228-78-27; [email protected]
УДК 616.36-022:578.891
Масштабность распространения анемий среди населения, особенно в детской популяции (до 46—65%, по данным ВОЗ, 2005) и, сохраняющаяся на протяжении последних десятилетий высокая заболеваемость хроническими вирусными гепатитами (третье место после сердечнососудистой и онкологической патологии, согласно ВОЗ, 2008) сформировали глобальную проблему, из-за огромного экономического и социального ущерба обществу и государству [1—3]. Становится очевидным, что особого внимания заслуживает контингент детей, больных хроническими вирусными гепатитами, у которых частота встречаемости анемии воспаления достигает до 94,6% случаев, что дает основание рассматривать эту нозологию как один из неблагоприятных факторов прогрессирования хронической вирусной патологии печени [1, 4, 5]. Нередко проблема может усугубляться развитием рефрактерных форм анемии к ферротерапии (до 40%), которые требуют своего решения. Рассматривается тесная взаимосвязь патогенетических аспектов изучаемых нозологий, с одной стороны, патологического процесса в печени, в частности, снижения абсорбции железа в кишечнике в результате вирусной пер-систенции в энтероцитах, участия печени в синтезе белков, транспортирующих и депонирующих железо, развития оккультного гемолиза эритроцитов, нарушения реутилизации железа и эритропоэза и т. д. [6]. С другой — анемического процесса, гемической и тканевой гипоксии, нарушения системы ПОЛ/АОС и внутриклеточного метаболизма, формирование мембранопатий, синдрома регенераторно-пластической дисфункции и т. д., инициатором которых является также вирусная репликация [4]. В конечном итоге это способствует угнетению общей сопротивляемости мак-
роорганизма и делает реальными прогрессирование ХГВ. Если учесть недавнее открытие недостающего звена в сложном механизме эритропоэза — гепсидина (HPS) — как одного из основных регуляторов гомеостаза железа, синтезируемого гепатоцитами [7—9], то можно утверждать не только о значительной роли печени в генезе развития анемии, но и по-новому взглянуть на патогенез анемии воспаления в условиях хронической вирусной персистенции. С учетом того, что HPS контролирует уровень внеклеточного железа путем регулирования кишечной абсорбции, плацентарного транспорта и высвобождения железа из депо, а также, будучи филогенетически древним фактором, обладает прямым бактерицидным действием и способностью повышать резистентность организма [10, 11].
Таким образом, высокая вероятность развития анемии воспаления при ХГВ у детей, особенно рефрактерных форм, заставило нас более пристально взглянуть на проблему сочетанной патологии. Сложность проблемы обусловлена как небольшим количеством современных научных исследований в этом направлении, так и отсутствием раскрытых феррокинетических схем анемии при ХГВ у детей, спектра ее клинических проявлений и мотивов принятия решения о лечении рефрактерных форм анемии и выбора адекватного специфического препарата.
Целью исследования явилась оценка особенностей клинического течения и феррокинетики рефрактерных форм анемии воспаления у детей, больных ХГВ.
Материалы и методы исследования
Обследовано 125 детей в возрасте от 3 до 16 лет, больных ХГВ с сопутствующей анемией (мальчиков
17,6% детей — с III степенью анемии. Из всего числа детей — 97 больных (I группа) были с рефрактерной анемией (РА), не ответившие на лечение препаратом железа. Остальные 28 детей с нерефрактерной анемией (нРА) — ответившие на лечение — составили II группу. Контрольную группу составили 19 практически здоровых детей.
Биохимическое исследование крови включало определение: активности АлАТ, АсАТ, содержания общего и С-реактивного белка, общего и прямого биллирубина, ГГТП, щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, фибриногена и протромбина унифицированными методами на биохимическом анализаторе ФП-901 с использованием наборов «HUMEN» (Германия). Среднемолекулярные пептиды (СМП) исследовались спектро-фотометриче-ским методом (Габрилян Н. И., 1982). Вирусологическую верификацию (HBV, HCV, HDV) проводили методом ИФА и ПЦР с использованием наборов фирмы «ДНК-Технология» и тест-систем «Вектор-Бест» (Россия).
Методом ИФА определяли параметры феррокинетики, таких маркеров, как гепсидин (HPS), трансферрин (ТР), растворимые трансферриновые рецепторы (sTfR), сывороточное железо, ферритин (ФР), интерлейкин-6 (IL-6) с использованием наборов «Biochemmack», Москва (2012) и «Bachem Group», США (2011). Высчитывался коэффициент насыщения трансферрина (КНТ) по отношению уровня растворимых трансфериновых рецепторов к log феррити-на. Полученные результаты были подвергнуты математической обработке методом вариационной статистики с применением t-критерия Стьюдента по специальной программе Excel-2000.
Таблица 1. Симптомы, характерные для анемического процесса при ХГВ у детей
Симптомы ХГВ на фоне РА, (I) n = 97 ХГВ на фоне нРА, (II) n = 28 Р
абс. % абс. %
Головокружение 89 92,8 ± 2,8 15 53,5 ± 9,4, < 0,001
Шум в ушах 56 57,7 ± 5,6 9 32,1 ± 8,8 < 0,001
Сердцебиение 67 69,0 ± 4,6 9 32,1 ± 8,8 < 0,05
Ломкость ногтей 82 85,5 ± 3,6 16 57,1 ± 9,3 < 0,01
Акроцианоз ногтей 85 87,6 ± 3,3 10 35,7 ± 9,0 < 0,001
Деформация ногтей 30 30,9 ± 4,6 2 7,1 ± 4,8 < 0,001
Выпадение волос 60 61,9 ± 4,9 11 39,3 ± 9,2 < 0,05
Трещины на пальцах 41 42,3 ± 5,0 3 10,7 ± 5,8 < 0,001
Трещины в углах рта 27 27,8 ± 4,5 6 21,4 ± 7,7 > 0,05
Пикацизм 41 42,3 ± 5,0 6 21,4 ± 7,7 < 0,05
Пагофагия 33 34,0 ± 4,8 2 7,1 ± 4,8 < 0,001
Пристрастие к неприятным запахам 45 46,9 ± 5,0 7 25,0 ± 8,1 < 0,05
Стоматит 45 46,9 ± 5,0 7 25,0 ± 8,1 < 0,05
Глоссит 27 27,8 ± 4,5 7 25,0 ± 8,1 > 0,05
Р — достоверность различий между обследуемыми группами
АВС ДПС ХС ГС ГМ СМ □ ХГВ РА □ ХГВ нРА
Рисунок 1. Частота клинических синдромов ХВГ у детей в зависимости от формы течения анемии, % (АВС — астеновегетатив-ный синдром, ДПС — диспепсический, ХС — холестатический, ГС — геморрагический, ГМ — гепатомегалия, СМ — спленоме-галия; * — достоверность различий к группе сравнения р < <0,05—0,001)
62,4% и девочек 37,6%). У 33,6% больных диагностирована выраженная, у 44,8% — умеренная и у 21,6% — минимальная степень активность ХГВ. Длительность заболевания составила 6,2 ± 0,4 года. Диагноз ХГВ устанавливали на основании анамнеза болезни, данных клинического обследования, ряда серологических, биохимических и инструментальных исследований в соответствии критериям диагностики степени активности патологического процесса в печени у детей [6]. Факт анемии устанавливался согласно критериям ВОЗ — концентрация гемоглобина в крови ниже 120 г/л с учетом возрастных особенностей [11]. Верификация по тяжести проводилась по уровню НЬ. Так, 34,4% детей были с I степенью анемии, 48,0% — со II степенью и
Результаты и их обсуждение
Обследование детей, больных ХГВ с сопутствующей анемией, позволило установить частоту встречаемости рефрактерных форм анемии в 77,6% случаев. Анализ клинического течения хронического гепатита показал, что на фоне РА заболевание протекало значительно тяжелее, пролонгировался период обострения заболевания в среднем на 3,7 ± 0,1 дня, о чем также свидетельствовало превалирование более выраженных форм заболевания (71,4%).
Наиболее характерными жалобами на фоне РА у больных ХГВ (табл. 1) явились головокружения и потемнения в глазах, усиливающиеся при ортостатических перемещениях (92,8% против 53,5% детей с нРА, р < 0,001).
Изучение симптомов, характерных для анемического процесса позволило выделить такие жалобы, как шум в ушах и сердцебиения, которые чаще предъявляли больные дети на фоне РА (57,1 и 69% против 32,1%, р < 0,05). При осмотре обращали на себя внимание такие проявления, как ломкость и акроцианоз ногтей (85,5 и 87,6% против 57,1 и 35,7%), деформация ногтевых пластин (30,9% против 7,1%), сухость и обильное выпадение волос (61,9% против 39,3%) трещины на «подушечках» пальцев (42,3% против 10,7% соответственно группам с РА и нРА, р < <0,001—0,05). Характерно чаще в I группе детей выявлялись аномальные изменения вкуса (pica chlorotica) в виде пикацизма — поедание глины, мела, земли, сырого теста (в 2 раза), пагофагии — поедание замороженных продуктов и льда (в 4,7 раза), патоосмии — пристрастия к неприятным запахам, как лака, краски, ацетона и др. (в 1,8 раза) и склонности к развитию стоматита (в 1,8 раза, р < 0,05). В тоже время, развитие глоссита встречалось практически с одинаковой частотой в обеих группах.
Среди клинических синдромов ХГВ у больных с РА достоверно (р < 0,05—0,001) чаще отмечались симптомы ас-теновегетативного в виде жалоб на слабость, быструю утомляемость, нарушение сна и головные боли (94,8%), геморрагического синдромов в виде носовых кровотечений и экхимозов (90,7%) и выраженная гепатоспленомегалия (63,9%) с быстрым прогрессированием заболевания (рис. 1). Также обращало внимание превалирование (на 32,2%) снижения массы тела среди детей с РА (69,0% про-
тив 32,1% больных группы контроля, р < 0,05). При этом выраженность отдельных внепеченочных признаков в виде пальмарной эритемы, капиллярной сети на щеках и сосудистых «звездочек» и венозных коллатералей проявлялась у большинства больных независимо от характера течения анемии (92,8—100%).
Полученные данные биохимического исследования свидетельствовали о более глубоких нарушениях функционального состояния печени у детей, больных ХГВ с рефрактерным течением анемии. Ведущими биохимическими показателями поражения печени являлись синдромы: цитолиза с развитием характерной длительной гиперферменте-мии (77,3%), мезенхимально-воспалительный (83,5%) и эндотоксемии (92,8%). Так, средние значения АлАТ достигали 2,87 ± 0,10 мкмоль/лс, что в 1,4 раза превышало аналогичный показатель детей, больных ХГВ с нРА (1,99 ± ± 0,12 мкмоль/лс, р < 0,001) и в более чем 4,2 раза контрольные значения (0,68 ± 0,02 мкмоль/лс, р < 0,001). Аналогичную картину наблюдали в отношении второго индикатора цитолиза — АсАТ, который составил 2,00 ± 0,10 мкмоль/лс, 1,00 ± 0,09 мкмоль/лс и 0,38 ± 0,02 мкмоль/лс соответственно у детей I, II и контрольной групп (р < 0,001). При этом важно отметить, что в большинстве случаев (76,2%) у детей с рефрактерным течением анемии выявлялась длительная гиперферментемия, сохранявшаяся на протяжении нескольких месяцев. О мезенхимально-воспалительных нарушениях при ХГВ на фоне РА у детей свидетельствовало повышение уровней тимоловой пробы и гаммаглобулина относительно контрольных значений в среднем в 4,0 раза и в 2,0 раза соответственно (р < 0,001). При этом уровень тимоловой пробы достигал 14,7 ± 0,62 ед. и гаммаглобу-лина — 32,8 ± 0,68%. В группе детей с нРА указанные параметры находились достоверно ниже, чем у детей с РА, но все же значительно превышали контрольные параметры (10,2 ± 0,46 ед. и 26,6 ± 0,88% против 3,6 ± 0,20 ед. и 15,7 ± 0,47% соответственно, р < 0,05). Значения средне-молекулярных пептидов значительно превышали аналогичный показатель контрольной группы (в более чем 10,3 раза, р < 0,001), уровень которого колебался от 0,66 до 3,45 мг/мл. При этом наибольшее повышение регистрировалось у детей с РА, что в среднем составило 2,88 ± 0,12 мг/мл, относительно меньше у больных с нРА — в среднем 2,49 ±
Таблица 2. Феррокинетические маркеры у детей, больных ХГВ, в зависимости от вида течения анемии
Показатель ХГВ, на фоне РА, n = 97 ХГВ, на фоне нРА, n = 28 Контроль Р1-2
Гепсидин, ng/ml 6,367 ± 0,86* 16,680 ± 4,12* 39,4 ± 6,5 < 0,05
Сыв. железо, мкмоль/л 8,76 ± 1,22* 4,67 ± 0,86* 15,4 ± 0,86 < 0,01
Ферритин, ng/ml 124,3 ± 2,42* 31,8 ± 1,82* 62,2 ± 1,21 < 0,001
Трансферин, mg/dl 166,9 ± 4,23* 365,5 ± 7,6* 275,6 ± 4,4 < 0,001
sTfR, мкг/мл 1,37 ± 0,47 2,66 ± 0,40* 1,38 ± 0,02 < 0,05
КНТ 0,867 ± 0,19 2,256 ± 0,16* 0,769 ± 0,10 < 0,001
Р — достоверность различий между исследуемыми группами; * — к контролю (р < 0,05—0,001)
20-
12,85"-ь
□ ХГВ на фоне РА
□ ХГВ на фоне нРА
□ Контроль
^-6, рд/т1 С-реактивный белок, тдД
Рисунок 2. Маркеры системного воспаления у детей, больных ХГВ на фоне анемии (а — достоверность различий к контролю; Ь — между исследуемыми группами (р < 0,05—0,01))
±0,10 мг/мл, при контроле — 0,24 ± 0,02 мг/мл (р < 0,01 между исследуемыми группами).
Сравнительный анализ феррокинетических маркеров выявил неоднозначность в параметрах, которые в целом зависели от формы анемии на фоне ХГВ (табл. 2).
Так, на фоне общего дефицита железа наиболее низкие его значения отмечались среди детей с нРА (4,67 ± ± 0,86 мкмоль/л). При этом, у больных с РА уровень ФР в более чем 3,9 раза превышал аналогичный показатель у других обследуемых детей (р < 0,001). Уровень ТР у данной категории детей был снижен до 166,9 ± 4,23 mg/dl, тогда как в группе детей с нРА повышен до 365,5 ± ± 7,6 mg/dl (при контроле 275,6 ± 4,4 mg/dl, р < 0,01).
Одинаковая тенденция отмечалась в изменениях sTfR и КНТ. Если у детей с РА имели приближенные значения к контролю параметры и статистически не различались, то в группе детей с нерефрактерной анемией эти значения значительно были повышены (sTfR — до 2,66 ± 0,40 мкг/мл и КНТ — до 2,256 ± 0,16). Показатели КНТ свидетельствовали о том, что дети, больные ХВГ с нРА имели «истинный» дефицит железа, в то время как больные с РА распределились неоднозначно. В целом, если средний уровень КНТ равнялся 0,867 ± 0,19, то при индивидуальном анализе в 61,9% случаев КНТ был < 1 (отсутствие дефицита железа), в 16,7% случаев — в пределах 1—2 (скрытый дефицит) и в 21,4% случаев > 2 (истинный дефицит железа). Учитывая сложившуюся ситуацию, можно заключить о необходимости определения КНТ у детей с РА для выяснения степени дефицита железа и соответственно назначения дифференцированного подхода к лечению этих больных ХВГ.
Что касается параметров гепсидина, то его уровень был снижен в обеих группах, независимо от характера течения анемии (р < 0,001). При этом наиболее низкие значения 6,367 ± 0,86 ng/ml (в контроле 39,4 ± 6,5 ng/ml) отмечались среди детей с РА. Если учесть, что гепсидин — протеин из 25 аминокислот — синтезируется в гепатоцитах под влиянием фермента метриптазы [7, 10], а также то, что большинство больных с РА были с выраженной активностью ХГВ, то можно именно этим объяснить низкое его содержание в крови. Из других лабораторных показателей у больных ХГВ с РА информативностью отличались показатели общего анализа крови (анизоцитоз (80,9%), пойкилоцитоз (73,8%) и снижение процента насыщения эритроцитов Hb ниже 0,7 (57,1%, р < 0,05).
Далее исследование маркеров системного воспаления у данной категории больных детей выявило при рефрактерной анемии высокие значения параметров (рис. 2). Так, из 97 представленных образцов сыворотки крови детей с РА средний уровень интерлейкина-6 соответствовал 12,85 ± ± 0,50 рд/т1, при общем колебании предельных значений от 9,2 рд/т1 до 16,5 рд/т1, что было достоверно (р < < 0,05) выше показателей у детей с нРА (9,20 ± 0,43 рд/т1) и в контроле (7,75 ± 0,75 рд/т1). Причем статистической разницы между последними не было установлено (р > >0,05). Аналогичная тенденция отмечалась в показателях С-реактивного белка. Так, при общих предельных колебаниях от 0,45 до 1,86 тд/1, у детей с РА средний уровень находился в границе 1,33 ± 0,19 тд/1, что было значительно выше относительно такового детей с нРА (0,71 ± 0,14 тд/1, р < 0,001) и в контроле (0,37 ± 0,10 тд/|, р < 0,001).
Заключение
Таким образом, можно заключить, что особого внимания заслуживает контингент детей, больных ХГВ, где частота встречаемости анемии воспаления может достигать 94,6% случаев [5, 6]. Согласно нашим данным, в половине случаев (52,5%) развивается рефрактерное течение анемии, что дает основание рассматривать эту нозологию как один из факторов прогрессирования хронической вирусной патологии печени у детей. При этом на фоне РА заболевание протекало значительно тяжелее, о чем свидетельствовало превалирование более выраженных форм заболевания (71,4%) со стойким преобладанием астеновеге-тативного (95,2%), геморрагического (91,6%) синдромов и выраженной гепатоспленомегалии (59,5%). Из симптомов, характерных для анемического процесса акцентировались такие, как головокружения, акроцианоз и деформация ногтей, трещины на пальцах и пагофагия.
Ведущими биохимическими показателями поражения печени являлись синдромы: цитолиза с характерной длительной гиперферментемией, мезенхимально-воспалитель-ный и эндотоксемии.
В генезе развития анемии при ХГВ у детей рассматривались два патогенетических варианта течения. Первый характеризовался истинным дефицитом железа (КНТ > 2) с раскладкой феррокинетических маркеров, свойственных железодефицитной анемии — повышение трансферрино-вого спектра на фоне сниженных значений сывороточного железа и ферритина; второй — перераспределительным дефицитом железа (КНТ < 1), характерным для гемосиде-рического состояния — повышение ферритина и снижение трасферринового показателя. При этом развитие второго варианта, характерного для рефрактерного течения анемии, по-видимому, необходимо рассматривать как пролонгированный стресс-фактор, ведущий к прогрессирующему и тяжелому течению ХГВ у детей.
Для РА характерен также высокий воспалительный индекс. На наш взгляд, с увеличением активности заболевания в результате целого каскада метаболических сдвигов вирусного генеза, как репликация вирусов в клетках РЭС, супрессия костномозгового кроветворения, явления гипер-спленизма, кровотечения из варикозно расширенных вен, гемолиз эритроцитов и т. д. [1, 3], в конечном итоге проис-
0
ходит истощение компенсаторно-адаптационных возможностей организма с трансформацией на определенном этапе первого вышеуказанного механизма нарушения метаболизма железа во второй и развития рефрактерного течения анемии. Следовательно, выявление низкого гемоглобина, ЦП и эритропении не может служить основой для начала терапии препаратами железа. Для выявления дефицита железа «истинного», либо накопительного гене-за, необходим дополнительный феррокинетический мониторинг с применением диагностических маркеров: ферри-тина, трансферина, sTfR и вычисления КНТ.
Таким образом, найденные изменения при анемии и при ХГВ отражали вирус-индуцированные патологические стресс-реакции, в ходе которых в результате различных метаболических сдвигов формируются повреждающие механизмы и, способствующие прогрессированию ХГВ. Принимая во внимание вышеизложенное, лечение рефрактерных форм анемий при ХГВ у детей остается трудной задачей, которая требует своего решения. Необоснованное назначение препаратов железа в лечении РА у детей, больных ХГВ не только не будет иметь эффекта, но и может принести вред больному в виде снижения антиоксидантной защиты, иммуносупрессии и т. п. [8]. Для определения оптимальных терапевтических режимов лечения РА при ХГВ у детей необходимы проспективные контролируемые исследования с учетом выявленных патогенетических схем развития анемии воспаления.
Литература:
1. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов А.В. Инфекционная гепатология: Монография. — ГЕОТАР-медиа: Москва, 2012. — 640 с.
2. WHO/UNISEF/ UNU. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. — Copenhagen, 2005. — Р. 114.
3. Иноятова Ф.И. Хронические вирусные гепатитыу детей: Монография. — Ибн Сино: Ташкент, 1997. — 102 с.
4. Козловская Л.В., Рамеев В.В., Саркисова И.А. Патогенез и клиническое значение анемии хронических заболеваний // Анемия. — 2005. — № 4. — С. 4—10.
5. Железодефицитная анемия у детей с патологией органов пищеварения / Волынец Г.В., Хавкин А.И., Бабаян М.Л. и др. // РМЖ. — 2004. — № 3. — С. 12—20.
6. Ozatli D. Erythrocytes: Anemias in Chronic Liver Diseases // Hematology. — 2000. —№ 5. — Р. 69—76.
7. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа / Левина А.А., Ка-зюкова Т.В., Цветаева Н.В. и др. // Педиатрия. — 2008. — Т. 87. — № 1. — С. 67—74.
8. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism, is transcriptionally activated by p53 / Weizer-Stern O., Adamsky K., Margalit O. et al. // Вг. J. Haemotol. — 2007. — № 2. — P. 253—262.
9. Hepcidin in iron overload disorders / Papnicolaou G., Tzilianos M., Christakis J. et al. // Blood. — 2005. — V. 105. — P. 4103— 4105.
10. Маянский Н.А., Семикина Е.Л. Гепцидин: основной регулятор и новый диагностический маркер // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2009. — Т. 1. — № 1. — С. 18—23.
11. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression / Babitt J.L., Huang F.., Wrighting D.M. et al. // Nat. Genet. — 2006. — № 5. — P. 531—539.
Уважаемые коллеги!
Для того, чтобы стать членом Ассоциации педиатров-инфекционистов, необходимо зарегистрироваться на сайте www.detinf.ru
