CC BY
407
Лекции |мн
Дефицит железа: биология, критерии диагноза и эффективности терапии
Смирнова Л.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Smirnova L.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Iron Deficiency: biology, diagnostic criteria and efficiency of treatment
Резюме. Дефицит железа является наиболее частой причиной анемий в мире. В статье приводятся биологические характеристики основных ферропротеинов: ферритина, трансферрина и трансферринового рецептора, а также гепсидина. Изложены современные принципы лабораторной оценки феррокинетического статуса и эффективности ферротерапии. Даны примеры применения парентеральных и оральных препаратов железа.
Ключевые слова: дефицит железа, анемия, трансферрин, ферритин, гепсидин, эффективность ферротерапии, лечение анемии. Summary. Iron deficiency is the most common cause of anemia worldwide. Biological characteristics of ferritin, transferring and the transferrin receptor', hepsidin were presented. Modern principles of laboratory evaluation of iron status and iron therapy are given in this article. Examples of use of parenteral and oral iron supplementation in anemia management are proposed.
Keywords: iron deficiency, anemia, transferrin, ferritin, hepsidin, evaluationt of iron therapy, anemia management.
Железо - эссенциальный микроэлемент для функционирования большинства живых организмов. Железо является важнейшим кофактором для энзимов в митохондриальной дыхательной цепи, оно играет центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином и миоглобином. Биологическое значение этого микроэлемента определяется многогранностью его функций, незаменимостью другими металлами и активным участием в клеточном дыхании. В то же время свободное нехелатированное железо вследствие его каталитического действия в реакциях перехода двухвалентного железа в трехвалентное, способности легко окисляться и восстанавливаться образует опасные гидроксильные радикалы, которые могут вызывать гибель клеток в результате пероксидативного повреждения клеточных мембран. В процессе эволюции были выработаны механизмы для абсорбции железа из пищи, транспорта железа и его депонирования в нетоксичной и растворимой форме.
Важнейшими ферропротеинами являются ферритин, трансферрин, гемоглобин, гаптоглобин.
Баланс железа в организме обычно остается стабильным на протяжении всей взрослой жизни, и потери его уравновешиваются усилением абсорбции, не превышая, однако, 3 мг в сутки. Это весьма существенный факт, так как у человека отсутствуют специальные механизмы экскреции железа.
В организме взрослого человека содержится 3-4 грамма железа, 40-50 мг на килограмм массы тела. Распределение железа в организме показано в таблице. Исходя из этих данных, можно рассчитать общее количество железа в организме. Так, у мужчины весом 70 кг оно будет составлять 3,5 г у женщины того же веса - 2,8 г.
У млекопитающих обмен железа регулируется его абсорбцией в прокси-
Таблица^ Распределение железа
в организме из расчета на килограмм массы тела
Тип железа Концентрация железа (мг/кг массы тела)
Мужчины Женщины
Функциональное железо
гемоглобин 31 28
миоглобин 5 4
Гемовое Fe 1 1
энзимов
Негемовое Fe 1 1
энзимов
Транспортное железо
трансферрин <1 <1
Железо запасов
ферритин 8 4
гемосидерин 4 2
Итого: 50 40
мальном отделе 12-перстной кишки и верхней трети тонкого кишечника. Физиологическая суточная потеря железа незначительна (моча, кал, пот, волосы, слущивающийся эпителий) и может восполняться ежедневным усвоением 1-2 мг пищевого железа. Суточная потребность для эритропоэза не превышает 20-25 мг, В процессе эволюции выработаны такие механизмы, которые предотвращают избыточное всасывание железа и регулируют его освобождение из макрофагов и ферритина.
Трехвалентное пищевое железо (Ре+++) в 12-перстной кишке с помощью дуоденальной оксидоредуктазы восстанавливается до двухвалентного (Ре++) и здесь же в дистальном отделе 12-перст-ной кишки всасывается основной пул железа (около 70%). Ре++ в эпителиальных клетках слизистой кишечника соединяется с содержащимся в них белком апоферритином (молекулярная масса 470 кДа), к которому имеет сильное химическое сродство. В результате образуется ферритин, в котором Ре++ снова переходит в Ре+++; ферритин является основным белком, депонирующим железо в нетоксической и физиологически доступной форме. При полном насыщении апоферритина железом и превращении его в ферритин наступает так называемая «блокада» слизистой оболочки, при которой дальнейшее всасывание железа прекращается. Таким образом стенка кишечника депонирует железо и регулирует его всасывание.
Лекции
Около 80% плазменного железа, поступающего в костный мозг для синтеза гемоглобина в созревающих эритроид-ных клетках, происходит из макрофагов, которые захватывают отжившие свой срок эритроциты, освобождают железо из протопорфиринового кольца гемма и таким образом участвуют в рециркуляции железа гемоглобина, возвращая его обратно в плазму, где оно циркулирует в составе трансферрина.
Трансферрин представляет собой одиночную удлиненную цепь кислых гликопротеинов с молекулярной массой около 80 кДа. Имеется 4 вида трансферрина, сосуществующих в плазме: апотрансферрин, свободный от железа, трансферрин, содержащий два атома трехвалентного железа; С- и ^терминальные трансферрины с одним атомом железа.
При нормальном феррокинетическом статусе трансферрин насыщен железом лишь на треть своей железосвязываю-щей способности.
Первичной и основной функцией трансферрина является перенос железа от донорского сайта к сайтам, испытывающим потребность в железе; другой его функцией является хелатирование железа; связывая железо плазмы, трасфер-рин предохраняет клетки от токсического воздействия перекисей, супероксидных и гидроксильных радикалов, а также защищает от инфекций, лишая микроорганизмы возможности использовать железо для своей жизнедеятельности.
Трансферрин синтезируется в гепа-тоцитах в соответствии с количеством железа в организме. В ответ на дефицит железа повышается транскрипция мРНК и синтез трансферрина растет, при перегрузке организма железом синтез трансферрина снижается. Сывороточный трансферрин является источником железа для всех соматических клеток. Для приобретения новых молекул железа клетки используют трансферрино-вый рецептор (ТФ-Р) - гомодимерный трансмембранный белок с молекулярной массой 180 кДа. ТФ-Р предоставляет место входа железа в клетку. Уровень экспрессии ТФ-Р отражает потребность клетки в поглощении железа. Комплекс «трансферрин + ТФ-Р» подвергается эндоцитозу, железо освобождается от трансферрина и транспортируется во внутриклеточный лабильный пул железа, а комплекс «трансферрин + ТФ-Р» возвращается на наружную мембрану клетки, затем апотрансферрин высвобождается в плазму. Подобно другим
мембранным белкам, ТФ-Р определяется в сыворотке крови как усеченный фрагмент ТФ-Р. Сывороточный ТФ-Р (с-ТФ-Р) является чувствительным индикатором дефицита железа. Нормальная величина с-ТФ-Р равна 5,6 мг/л, а при железоде-фицитной анемии концентрация с-ТФ-Р растет, достигая 18 мг/л и более.
Ферритин. Ферритин - это водорастворимый белок с молекулярной массой 440-400 кДа, способный присоединить до 4500 атомов железа на молекулу, что является одной из его важнейших биологических функций. Ферритин обнаружен в организме всех позвоночных и беспозвоночных, а также в растениях и бактериях. Такая распространенность этого железосодержащего белка свидетельствует о биологической универсальности и важной функциональной роли, которую ферритин выполняет в организме. Молекула ферритина состоит из двух компонентов: белковой «раковины» - апофер-ритина и кристаллической «сердцевины» в виде коллоидного гидроксида железа. Апоферритин состоит из 24 полипептидных цепей и способен депонировать до 4500 атомов трехвалентного железа. Олигомерная молекула ферритина пронизана несколькими каналами, по которым железо может поступать как внутрь ферритина, так и во внешнее пространство. Полностью насыщенная железом молекула ферритина может содержать до 27% железа от своей молекулярной массы. Только восстановленное железо Ре2+ способно двигаться по каналам фер-ритиновой молекулы, поэтому перемещение ионов железа требует в качестве специального условия присутствия восстанавливающих агентов. Считается, что такими восстанавливающими агентами могут быть клеточные ферментные системы, зависимые от никотиновых и фла-виновых нуклеотидов - НАД-Н/НАДФ-Н и ФМН/ФАД. Наиболее важен тот факт, что для захвата железа необходим молекулярный кислород, причем ферритин обладает ферроксидазной функцией, то есть способностью переносить (по неизвестному механизму) электрон с восстановленного железа Ре2+ на кислород, образуя окисленное железо Ре3+. Вторым продуктом этой реакции являются радикалы, закономерно возникающие в результате одноэлектронного восстановления кислорода. Радикалы кислорода -цитотоксические агенты разной силы, поэтому в последние годы ферритин рассматривают как белок с выраженными цитотоксической и цитотропной функциями [1, 2].
Ферритин состоит из Н- и 1-субъеди-ниц, синтез которых детерминируется разными генами. Они различаются по молекулярной массе (Н - 22 кДа, I - 19 кДа), антигенной и изоэлектрической характеристикам. Различные количественные сочетания Н- и 1-субъединиц создают большую гетерогенность изоферритинов, и таким образом каждый орган имеет свою композицию Н- и Ьсубъединиц, т.е. «свой изоферритин» [3]. Так, ферритин печени и селезенки содержит 80-90% Ь-субъединиц и 10-20% Н-субъединиц. Сердце, плацента, фетальные ткани, злокачественные опухоли в своих изо-ферритинах, наоборот, содержат преимущественно Н-субъединицу. В связи с этим Н-изоформу ферритина называют фетоплацентарным, онкофетальным, кислым ферритином. Назначение этих орга-носпецифических ферритинов до конца не выяснено. По крайней мере, ферритин печени служит в качестве депо железа для всего организма [7]. Ферритин синтезируется клетками различных тканей: печени, селезенки, костного мозга, сердечной мышцы, легких, почек, щитовидной железы, плаценты, тонкого кишечника, поджелудочной железы, а также лейкоцитами. Уровень ферритина в сыворотке крови (ФС) в норме колеблется в широких пределах - от 20 до 300 мкг/л. Оптимальные показатели: от 40 до 200 мкг/л - для мужчин, от 40 до 150 мкг/л - для женщин. Уровень ферритина в сыворотке крови отражает размеры запасов железа в организме. Так, 1 мкг/л ФС соответствует 8 мг депонированного железа [5, 6].
Измерение уровня ФС имеет большое клиническое значение, проводится наборами для иммуноферментного анализа, в частности отечественным «ИФА-ФЕРРИТИН». Дефицит железа и физиологическую норму можно трактовать однозначно: снижение ФС менее 20 мкг/л указывает на дефицит железа. Ги-перферритинемия трактуется двояко: как увеличение депо железа или как реакция острой фазы. В последнем случае концентрация ФС может быть очень высокой и она не соответствует истинным запасам железа в организме. Это связано с тем, что ферритин является одним из белков острой фазы воспаления, а в последние годы ферритин изучается также как онкологический маркёр, именно поэтому при воспалении и опухолевом росте показатели ФС резко возрастают. Накоплены данные о регуляторной роли ферритина, и особенно его тяжелой субъединицы -Н-ферритина, в частности в онкологических процессах. Согласно последним
№5^ 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |17
Лекции I^H
данным, Н-ферритин участвует в регуляции клеточной пролиферации и гемопоэ-за [4]. При этом Н-ферритин способен вызывать гибель пролиферирующих клеток по механизму радикальных процессов. Особое значение имеет тот факт, что цитотоксические механизмы активируются через усиленную продукцию именно Н-ферритина, а не его 1изоформы, которая связана преимущественно с процессами депонирования железа. Однако опубликованные в настоящее время данные носят разрозненный характер, и окончательного ответа на вопрос о причинах аномально высокого содержания фер-ритина при онкологических процессах, его происхождении и роли не получено. Следовательно, при анализе роли фер-ритина при онкологических заболеваниях необходимо исследовать содержание как L-, так и Н-субъединицы. Оценивая абсолютное содержание l- и Н-ферритина в сыворотке крови, очень важно оценить, какая часть ферритинов секретируется опухолевыми (лейкозными) клетками, а какая часть выделяется при разрушении клеток, связанном с усиленным апопто-зом на фоне противоопухолевой терапии. Повышенные значения ФС наблюдаются при вирусных и лекарственно-индуцированных поражениях печени, инфекциях, других видах воспалительных реакций, например вызванных эндотоксином при ревматоидном артрите, болезни Гоше и некоторых неоплазмах. Так, высокий уровень СФ обнаружен у больных лейкозами [15]. Длительное время механизмы гиперферритинемии при воспалительных и онкологических заболеваниях оставались неясными. Каким образом при этих заболеваниях повышенный уровень СФ сочетался с выраженной анемией, почему развивается гиперферритинемия? И только открытие гепсидина позволило подойти к ответам на эти вопросы.
1епсидин. Открытие гепсидина в значительной мере заставило пересмотреть многие позиции известных регулятор-ных механизмов. Теперь этот протеин рассматривается как важный гормон, регулирующий обмен железа. Впервые С. Pigeon et al. установили связь гепсиди-на с метаболизмом железа при изучении депонирования железа в печени [12]. Ими же установлен факт синтеза гепсидина в гепатоцитах, уровень которого колеблется в зависимости от нагрузки организма железом, равно как и при иммуностиму-ляции; а также определена аминокислотная последовательность в строении как человеческого, так и мышиного геп-сидина. В отличие от других антимикроб-
ных пептидов его строение сходно у всех млекопитающих и даже рыб. R. Fleming and W. Sly первыми назвали гепсидин гормоном, регулирующим метаболизм железа [5]. У трансгенных мышей с повышенной экскрецией гепсидина потомство погибало вскоре после рождения от тяжелой железодефицитной анемии, что свидетельствует о негативной роли геп-сидина в транспорте железа через плаценту к плоду. Этим исследованием было также установлено, что гепсидин блокирует абсорбцию алиментарного железа в 12-перстной кишке.
H. Shike et al. обнаружили у рыб, зараженных патогенным стрептококком, резкое (в 4500 раз) увеличение матричной РНК гепсидина [14]. G. Nicolas et al. вызывали асептическое воспаление у мышей введением скипидара и обнаружили четырехкратное увеличение мРНК гепсидина и двукратное при этом снижение уровня сывороточного железа [9]. Этот эффект отсутствовал у имбредных гепсидиндефицитных мышей, что подтверждает зависимость гипоферремии от гепсидина. Резкое увеличение экскреции гепсидина с мочой наблюдается у больных тяжелыми хроническими заболеваниями. При улучшении состояния и более легком течении уровень гепсидина снижался. Такое же, почти 100-кратное, увеличение экскреции гепсидина с мочой наступает после частых гемотрансфузий по поводу анемического синдрома при апластической анемии, миелодиспласти-ческом синдроме. В этих случаях экскреция гепсидина хорошо коррелирует с СФ, уровень которого увеличивается как при воспалительных заболеваниях, так и при перегрузке организма железом.
В культуре человеческих гепатоци-тов мРНк гепсидина индуцируется липо-полисахаридами, монокинами, выделенными из моноцитов, интерлейкином-6, но не интерлейкином-1 и фактором некроза опухолей. Добавка к питательной среде небольших концентраций железа значительно снижает количество мРНК гепсидина [11]. Эти исследования показали, что синтез гепсидина в гепатоци-тах регулируется непрямым образом как содержанием железа в организме, так и инфекционным процессом. Предполагаемый механизм такой зависимости следующий: инфекция, как и липополисахаридные макромолекулы, воздействуют на макрофаги, включая купферовские клетки, индуцируют продукцию интерлейкина-6, который, в свою очередь, стимулирует мРНК геп-сидина.
D. Weinstein et al. обнаружили повышенное содержание гепсидина у пациентов с гепатоаденомой, сопровождавшейся рефрактерной микроцитарной анемией. В этих случаях после удаления опухоли полностью нормализовалась картина крови. Показано, что опухоль автономно экспрессирует мРНК гепси-дина и вызывает повышенный синтез этого пептида у онкологических больных, то есть этот механизм лежит в основе рефрактерной анемии у таких больных [18]. Следовательно, увеличение синтеза гепсидина под влиянием воспаления или опухолевого роста тормозит эритропо-эз путем истощения запасов железа и подавления его абсорбции в тонком кишечнике. Отсюда становится понятным, что гепсидин является ключевым медиатором анемии хронических заболеваний (anemia of chronic disease), которая по распространенности в мире занимает второе место после ЖДА.
На имбредных мышах показано, что ограничение поступления пищевого железа автоматически снижает уровень мРНК в гепатоцитах [8]. Такой же эффект наблюдается при экспериментальной гипоксии и гемолитической анемии. Установлено, что угнетение синтеза геп-сидина при гемолитической анемии происходит даже после предварительной перегрузки организма животных железом, т. е. супрессивный эффект анемии на синтез гепсидина превышает стимулирующий эффект перегрузки организма железом. Такая иерархия сигналов вполне объясняет развитие гиперферремии при гемолитических анемиях.
Сам механизм инкорпорации железа в эритробласты представляется довольно сложным. Максимальное его включение осуществляется при участии указанных выше транспортных белков макрофагов на стадии базофильного эритробласта и таким образом несколько опережает синтез гемоглобина.
Врожденный или приобретенный дефицит гепсидина у человека сопровождается развитием гемохроматоза, при котором запасы железа в организме увеличиваются в 5-10 раз по сравнению с нормой и являются серьезной причиной повреждения внутренних органов. А. Roetto et al. [13] обследовали две гомозиготные семьи с тяжелым ювенильным гемохроматозом, члены которых умирали до 30 лет независимо от пола, и в обоих случаях наблюдался выраженный дефицит гепсидина. Установлено, что фенотипический его дефицит всегда сопровождается гемохроматозом, однако
М. Лекции
не все ювенильные гемохроматозы обусловлены только дефицитом гепсидина.
Лабораторные критерии дефицита железа
Дефицит железа в организме складывается из двух этапов: латентного (тканевого) дефицита железа и собственно железодефицитной анемии. Латентный дефицит железа (ЛДЖ) всегда предшествует железодефицитной анемии (ЖДА), причем ЛДЖ может длительно, годами протекать без анемии, обусловливая пер-систирующий сидеропенический синдром.
Согласно критериям ВОЗ (WHO/ UNICEF/UNU), обеднение организма железом констатируют при уровне сывороточного ферритина (СФ) менее 20 мкг/л; если указанный показатель СФ сочетается со сниженным уровнем гемоглобина (менее 120 г/л у женщин, менее 130 г/л -у мужчин, менее 110 г/л - у беременных женщин) констатируют ЖДА [10].
Сывороточный ферритин - наиболее точный и достоверный метод оценки дефицита железа в организме, коррелирует с запасами железа: 1 мкг/л СФ соответствует 8 мг депонированного железа.
Сывороточное железо (СЖ) - это величина, характеризующая количество железа, связанное трансферрином. Уровень нормальных колебаний для мужчин - 13-30 мкмоль/л, для женщин -11-30 мкмоль/л.
Общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) показывает, сколько железа может быть связано трансферри-ном, т.е. это косвенная оценка количества трансферрина. Нормальные величины находятся в пределах то 45 до 70 мкмоль/л.
Количество трансферрина - абсолютное количество трансферрина сыворотки, определяемое иммунотурбидиме-трическим методом, норма составляет 2-3 г/л.
Коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ) показывает, какая часть трансферрина насыщена железом, нормальный показатель находится в пределах 20-30%.
Критерии дефицита железа в организме:
• Лабораторная диагностика латентного дефицита железа.
Показатель СЖ снижен: < 13 мкмоль/л для мужчин, < 11 мкмоль/л для женщин. Показатель ОЖСС повышен до более 70 мкмоль/л; КНТ менее 20%; СФ менее 20 мкг/л, повышение концентрации в сыворотке рецептора трансферри-на. Уровень гемоглобина в пределах нормы. Если при указанных характеристиках феррокинетики уровень гемоглобина снижен, констатируют ЖДА.
Наиболее информативный тест - показатель СФ, поэтому для скрининга анемического синдрома с целью выявления железодефицитной анемии рекомендуется использовать два показатетеля: гемоглобин и сывороточный ферритин. • Клинические исследования, Наряду с лабораторными тестами, подтверждающими железодефицитный характер анемии, проводятся клинические исследования, направленные на выявление причины дефицита железа в организме. Комплекс этих исследований включает фиброгастроскопию, ректоро-маноскопию, ирригоскопию, колоноско-пию, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, гемостазиограмму, консультации акушера-гинеколога, проктолога и других специалистов по показаниям.
Лечение дефицита железа и контроль эффективности ферротерапии Препараты железа для лечения и профилактики железодефицитной анемии делятся на две группы.
Первая группа - солевые препараты железа: сульфаты (тардиферон, сорби-фер, ферроградумент, ферроплекс и т.д.), фумараты (хеферол, ферретаб), глюконаты (тотема, ферронал).
Вторая группа - новое поколение железосодержащих препаратов, химическая структура которых представлена гидроксид-полимальтозным комплексом Ре+3 (Феррум Лек, мальтофер и др.). Всасывание железа из этого комплекса подобно всасыванию гемового пищевого железа [18].
Препараты полимальтозного комплекса имеют ряд преимуществ перед солевыми. Так, солевые препараты железа надо принимать не разжевывая за 1-1/2 часа перед едой, натощак, поскольку соли железа связываются компонентами пищи: белками, кальцием, жирами, пектинами. При таком приеме могут возникать побочные эффекты: поносы, тошнота, боли в эпигастральной области, вздутие живота, металлический вкус во рту, головная боль, изредка - подъем температуры тела. Это обусловлено тем, что ионы железа могут индуцировать воспаление слизистой желудочно-кишечного тракта, вызывать ускоренный транзит и таким образом снижать всасывание. Для некоторых больных проблемой становятся запоры, потому что железо связывает сероводород, являющийся физиологическим стимулятором перистальтики.
Препараты полимальтозного комплекса не связываются компонентами
пищи, их можно принимать во время еды, после еды, независимо от приема пищи. Побочных эффектов практически не наблюдается.
Биодоступность пероральных форм (таблетки, капли, капсулы, сиропы) составляет от 10 до 30%. Биодоступность парентеральных форм (Феррум Лек в/м) составляет 95-98%.
Парентеральная ферротерапия рекомендуется в тех случаях, когда пе-роральный прием неэффективен. Показания следующие: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, резекция желудка по Бильрот-2, нарушение кишечного всасывания при энтеритах, энтероколитах, резекция обширных участков тонкого кишечника, плохая переносимость пероральных форм железа на фоне гестоза.
В Беларуси в качестве основного препарата для парентерального лечения ЖДА используют Феррум Лек. При исходном уровне гемоглобина 70 г/л для человека массой 70-80 кг требуется не менее 2000 мг по элементарному железу (ЭЖ) на курс, что соответствует 20 флаконам указанного препарата. Мы рекомендуем эту дозу делить на 2 курса, по 10 инъекций каждый, с перерывом на 2-3 недели; в это время лечение продолжается таблетками Феррум Лек. При уровне гемоглобина 80-85 г/л мы рекомендуем следующую схему лечения: Феррум-Лек по 2 мл в/м № 10, три дня перерыв, затем по 1 таблетке Феррум-Лек два раза в день в течение двух недель; после этого выполнить общий анализ крови. При уровне гемоглобина 120 г/л и выше продолжить лечение тем же препаратом -по 1 таблетке в день в течение одного месяца. Парентеральную ферротерапию можно начинать со второго триместра беременности [17].
Критерии эффективности лечения препаратами железа:
• Существенный подъем уровня гемоглобина с 3-й недели и нормализация его к 5-6-й неделе. Степень подъема уровня гемоглобина зависит от его исходного уровня и абсорбции железа в желудочно-кишечном тракте у пациента. Оценить эффективность лечения можно исходя из того, что теоретически при позитивном ответе концентрация гемоглобина повышается с 4-го дня терапии на 1 г/л в день при парентеральной ферротерапии и с 11-14-го дня - при пероральном приеме препаратов;
• Нормализация уровня сывороточного ферритина: показатель СФ выше 40 мкг/л, что соответствует 300 мг железа в депо.
№5« 2013
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ |l9
Лекции! мн
Показания к трансфузии эритроцит-ной массы могут возникнуть при уровне гемоглобина ниже 80 г/л, однако при этом необходимо учитывать не только уровень гемоглобина, но и общее состояние пациента, гемодинамические сдвиги, обусловленные индивидуальной реакцией на анемическую гипоксию; для беременных - срок предстоящих родов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Bekker G.R., Boyer R.A. // J. Biol. Chem. - 1986 -V261. - Р.13182-13185.
2. Balla G, Jacob H. S. // J. Biol. Chem. - 1992 -V.267. - P.18148-18153.
3. Bridle K, FrazerD. // Lancet. - 2003. - V361 -P.669-673.
4. Coccia E.M. // Blood. - 1995. - V.86. - P.1570-1578.
5. Fleming R, Sly W // Proc. Nation. Acad. Sci. - 2001.
6. Ganz T. // Blood. - 2003. - V102. - P.783-788.
7. Moss D. // J. Inorg. Chem. - 1992 - V47. - P.219-227.
8. Nemeth E, Valore E, Territo M. // Blood. - 2003 -V.101. - P.2461-2463.
9. Nicolas G, Charivet C. // J. Clin. Invest. - 2002 -V.110 - P.1037-1044.
10. Pak M, Lopez A. et al. // Blood. - 2006. - V108. -P.3730-3735.
11. Park C, Valore E, Waring A. // J. Biol. Chem. -2001. - V276. - P.7806-7810.
12. Pigen C, Ilyin G, Courselaud B. // J. Biol. Chem. -2001. - V276. - P.7811-7819.
13. Roetto A, Papanicolau G. // Nature Genet. -2003. - V33. - P.21-22.
14. Shike H, Lauth X, Westerman M. // Eur. J. Biochem. - 2002. - V269. - P.2232-2237.
15. Smirnova L, Kostin G. // Clin. Chem. Lab. Med. -2003. - V41, N6. - P.219-220.
16. Suiico G, MuggeoP., lucarellyA.. // Ann. Hematol. -2002. -V.81.- P.154-157.
17. Van Wyck D.B., Martens M.G., Seid M.H. // Obstet. Gynecol. - 2007. - V.110. - P.267-278.
18. Weinstein D, Roy C, Fleming R. // Blood. - 2002. -V100. - P.3776-3781
Поступила 03.05.2013 г.
ВНИМАНИЮ АВТОРОВ!
Многие даже хорошие идеи и технологии остаются незамеченными и невостребованными научным сообществом и здравоохранением, если не приложить усилий к их продвижению.
Издательство «ЮпокомИнфоМед» в дополнение к публикации в журнале «Медицинские новости» (издается с 1995 г.) теперь имеет возможность, используя широкий круг самых современных внутренних и внешних информационных ресурсов, предложить Вам комплексную и многоступенчатую услугу по продвижению Ваших идей, технологий, клинического опыта, и наконец, себя как ученого или практика.
1-й этап. Публикация Вашей статьи в рецензируемом журнале «Медицинские новости», который входит в перечень научных периодических изданий, утвержденный ВАК Беларуси (в течение 2-4 мес. со дня поступления статьи в редакцию).
2-й этап. Публикация этой же статьи в электронном журнале «Международные обзоры: клиническая практика и здоровье» (при этом предоставляется возможность дополнительного размещения мультимедийных материалов: цветных иллюстраций, слайд-шоу, видеоматериалов, звука).
3-й этап. Размещение полного текста опубликованной статьи на сайте mednovosti.by в разделе «Архив МН» и (или) с анонсом в рубрике «Новости» на главной странице сайта (посещаемость сайта - более 190000 в месяц из 114 стран мира).
4-й этап. Опубликованная в МН статья размещается в базе данных Научной электронной библиотеки eLIBRARY.ru (Москва), что способствует повышению Вашей цитируемости.
5-й этап. Размещение краткой информации об авторе(ах) и их фото рядом с публикуемой статьей и (или) на сайте mednovosti.by в рубрике «Наши авторы».
6-й этап. Размещение расширенной информации (презентации) об авторе (д.м.н., профессоре, заведующем кафедрой, руководителе учреждения здравоохранения) в рубриках «Наши постоянные авторы» (после 3 публикаций в журнале) и «Юбилеи».
7-й этап. Электронная рассылка pdf-версии статьи, опубликованной в наших журналах, согласно реестру адресов, предоставленному заказчиком.
8-й этап. Изготовление необходимого тиража репринта статьи, опубликованной в наших журналах.
Воспользуйтесь возможностями наших информационных технологий и информационных ресурсов -
и Вы обеспечите себе повышение цитируемости, «узнаваемость» у зарубежных и отечественных коллег; «заметность» в интернете!
Подробнее о возможностях и стоимости услуг по продвижению - на сайте www. mednovosti.by.
Внимание! При заключении долгосрочных договоров с научными учреждениями предоставляются существенные скидки.
Справки по тел.: (+375) 327-07-54; 226-03-95.
