ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ НЕАЛКОГОЛЬНОГО СТЕАТОЗА ПЕЧЕНИ У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА И В МЕНОПАУЗЕ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

(«d:

BY-NC-ND

https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-15-62-69 Оригинальная статья / Original article

Особенности течения неалкогольного стеатоза печени у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе

И.А. Булатова1, http://orcid.org/0000-0002-7802-4796, [email protected] Т.П. Шевлюкова2, https://orcid.org/0000-0002-7019-6630, [email protected] И.Л. Гуляева1, https://orcid.org/0000-0001-7521-1732, [email protected] А.А. Соболь3, [email protected]

С.В. Падучева4^, https://orcid.org/0000-0001-8255-088X, [email protected]

1 Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера; 614990, Россия, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26

2 Тюменский государственный медицинский университет; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, д. 54

3 Клиника женского здоровья; 614000, Россия, Пермь, ул. Краснофлотская, д. 31

4 Городская клиническая больница №2 имени Федора Христофоровича Граля; 614068, Россия, Пермь, ул. Пермская, д. 230

Резюме

Введение. Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) увеличивается с возрастом. Основным фактором риска НАЖБП и прогрессирования фиброза в печени является ожирение. Однако заболевание встречается и у 7% лиц с нормальной массой тела, в основном у женщин молодого возраста с нормальным уровнем печеночных ферментов, у которых тем не менее болезнь печени может прогрессировать.

Цель. Оценить особенности клинико-лабораторных проявлений неалкогольного стеатоза печени (НАСП) у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе в зависимости от степени ожирения.

Материалы и методы. Обследовано 86 женщин с НАСП и ожирением, из которых 49 женщин репродуктивного возраста (37,3 ± 1,7 года) и 37 пациенток в менопаузе (51,3 ± 1,0 года). Определяли: трансаминазы, общий билирубин, глюкоза, липидный спектр, инсулин, лептин, интерлейкин-6 (IL-6), васкулоэндотелиальный фактор роста (VEGF); рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), индекс атерогенности (ИА) и индекс НОМА-IR. Стеатоз печени определяли методом ультразвукового исследования, фиброз исключали методом фиброэластографии.

Результаты. Клиника в обеих группах женщин была скудной, признаки фиброза печени отсутствовали. У женщин со стеато-зом печени при сопутствующем ожирении в репродуктивном возрасте и в менопаузе регистрируется дислипидемия, гипер-лептинемия, повышение уровня IL-6 и признаки повреждения эндотелия в виде гиперпродукции VEGF. При этом в менопаузе значима дислипидемия, гиперлептинемия, а у женщин со стеатозом в репродуктивном возрасте более выражены признаки повреждения эндотелия.

Выводы. В обеих группах женщин с клинической формой НАСП большая часть исследуемых лабораторных показателей маркировала переход в 1-ю степень ожирения, лептин позволял дифференцировать практически все степени ожирения, а выработка IL-6 и VEGF значимо возрастала на 2-3-й стадии ожирения.

Ключевые слова: стеатоз печени, менопауза, ожирение, интерлейкин-6, васкулоэндотелиальный фактор роста

Для цитирования: Булатова И.А., Шевлюкова Т.П., Гуляева И.Л., Соболь А.А., Падучева С.В. Особенности течения неалкогольного стеатоза печени у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе. Медицинский совет. 2022;16(15):62-69. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-15-62-69.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Features of the course of non-alcoholic liver steatosis in women of reproductive age and in menopause

Irina A. Bulatova1, http://orcid.org/0000-0002-7802-4796, [email protected] Tatyana P. Shevlyukova2, https://orcid.org/0000-0002-7019-6630, [email protected] Inna L. Gulyaeva1, https://orcid.org/0000-0001-7521-1732, [email protected] Alexander A. Sobol3, [email protected]

Svetlana V. Paducheva4^, https://orcid.org/0000-0001-8255-088X, [email protected]

1 Vagner Perm State Medical University; 26, Petropavlovskaya St., Perm, 614990, Russia

2 Tyumen State Medical University; 54, Odesskaya St., Tyumen, 625023, Russia

3 Clinic of women's health; 31, Krasnoflotskaya St., Perm, 614000, Russia

4 City Clinical Hospital No. 2 named after F.H. Gral; 230, Permskaya St., Perm, 614068, Russia

62 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ 2022;16(15):62-69

© Булатова И.А., Шевлюкова Т.П., Гуляева И.Л., Соболь А.А., Падучева С.В., 2022

Abstract

Introduction. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) increases with age. The main risk factor for NAFLD and the progression of liver fibrosis is obesity. However, the disease also occurs in 7% of people with normal body weight, mainly in young women with normal levels of liver enzymes, in whom liver disease can nevertheless progress.

Aim. To assess the features of clinical and laboratory manifestations of non-alcoholic hepatic steatosis (NASP) in women of reproductive age and in menopause, depending on the degree of obesity.

Materials and methods. We examined 86 women with NAS and obesity, of which 49 were women of reproductive age (37.3 ± 1.7 years) and 37 patients in menopause (51.3 ± 1.0 years). Determined: transaminases, total bilirubin, glucose, lipid spectrum, insulin, leptin, interleukin-6 (IL-6), vasculoendothelial growth factor (VEGF); body mass index (BMI), atherogenicity index (AI), and HOMA-IR index were calculated. Liver steatosis was determined by ultrasound, fibrosis was excluded by fibroelastography. Results. The clinic in both groups of women was poor; there were no signs of liver fibrosis. In women with liver steatosis with concomitant obesity in reproductive age and menopause, dyslipidemia, hyperleptinemia, increased levels of IL-6 and signs of endothelial damage in the form of VEGF hyperproduction are recorded. At the same time, dyslipidemia and hyperleptinemia are significant in menopause, and in women with steatosis at reproductive age, signs of endothelial damage are more pronounced. Conclusion. In both groups of women with the clinical form of NASP, most of the studied laboratory parameters marked the transition to stage 1 obesity, leptin made it possible to differentiate almost all degrees of obesity, and the production of IL-6 and VEGF significantly increased at stages 2-3 of obesity.

Keywords: liver steatosis, menopause, obesity, interleukin-6, vasculoendothelial growth factor

For citation: Bulatova I.A., Shevlyukova T.P., Gulyaeva I.L., Sobol A.A., Paducheva S.V. Features of the course of nonalcoholic liver steatosis in women of reproductive age and in menopause. Meditsinskiy Sovet. 2022;16(15):62-69. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-15-62-69.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

ВВЕДЕНИЕ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) -наиболее распространенное заболевание печени в мире, его частота среди взрослого населения составляет, по разным данным, от 17 до 46% [1-3]. В современной клинической практике принято выделять три основные клинико-морфологические формы НАЖБП: неалкогольный стеатоз печени (НАСП), неалкогольный стеатогепатит (без фиброза или с фиброзом печени) и цирроз печени в исходе стеатогепатита. До 80-90% пациентов с НАЖБП имеют изолированный стеатоз, отличающийся преимущественно малосимптомным течением. При этом примерно у 10-30% пациентов развивается стеатогепатит, а у 25-40% впоследствии формируется фиброз печени, постепенно ведущий к циррозу органа [4, 5].

Частота НАЖБП, по некоторым данным, увеличивается с возрастом (особенно у женщин), что обусловлено тем, что с возрастом в печени снижается печеночный кровоток, нарушается клеточный цикл и увеличивается секреция провоспалительных цитокинов. Исследования, проведенные в эксперименте и клинике, доказали влияние процесса старения на развитие НАЖБП. После менопаузы НАЖБП отличается более высокой частотой у женщин, чем у мужчин [6]. По другим данным, НАЖБП чаще регистрируют у женщин в возрасте 40-50 лет, соотношение мужчин и женщин 1:3, хотя заболевание встречается во всех возрастных группах [7-9]. По результатам Всероссийского исследования Э^Еб 1 женщины с НАЖБП составили 56%, частота заболевания увеличивалась к 50 годам, достигала пика в период 50-59 лет, а наиболее распространенными факторами риска ее развития были дислипидемия и гиперхолестеринемия [10-12].

Основным фактором риска НАЖБП и прогрессирова-ния фиброза в печени является ожирение [5, 13]. Согласно результатам исследований у 70-100% больных ожирением выявляется НАЖБП, при этом гипертриглицеридемия регистрируется у 20-92% [11, 14]. О наличии НАЖБП свидетельствуют высокий индекс массы тела (ИМТ) и окружность талии, которая служит показателем висцерального ожирения, что позволяет прогнозировать развитие тяжелой формы заболевания, особенно у пожилых [15-17]. Однако НАЖБП встречается и у 7% лиц с нормальной массой тела, в основном у женщин молодого возраста с нормальным уровнем печеночных ферментов, у которых тем не менее болезнь печени может прогрессировать [5, 18].

Воспаление с развитием «цитокинового взрыва» является важным компонентом сложного патогенеза развития и прогрессирования НАЖБП [19-21]. В экспериментах на животных было доказано, что при НАЖБП присутствует эндотелиальная дисфункция (ЭД), которая может быть одним из самых ранних факторов, связанных с накоплением липидов и повреждением печени [11, 22]. ЭД сопровождается повышением сосудистого сопротивления и активацией звездчатых макрофагов в печени, что приводит к развитию фиброза в ткани печени [23, 24].

Поэтому вопросы особенностей течения НАЖБП в разных возрастных группах, клинико-лабораторные проявления малосимптомной формы стеатоза печени у женщин репродуктивного возраста и в период менопаузы, на наш взгляд, остаются не до конца изученными.

Цель. Оценить особенности клинико-лабораторных проявлений неалкогольного стеатоза печени у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе в зависимости от степени ожирения.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Всего обследовано 86 женщин с НАЖБ (клиническая форма НАСП) и сопутствующим ожирением, из которых 49 женщин репродуктивного возраста (средний возраст 37,3 ± 1,7 года) и 37 пациенток в менопаузе (средний возраст 51,3 ± 1,0 года). В анамнезе у всех женщин с НАСП было гиперкалорийное питание на протяжении длительного периода времени, но в то же время отсутствовало чрезмерное употребление алкоголя, прием лекарственных препаратов и вредные производственные факторы, способные вызвать развитие стеатоза печени. Стеатоз печени определяли на основании УЗИ при наличии следующих признаков: диффузной гиперэхогенности печени, увеличении эхогенно-сти печени по сравнению с почками, дистальном затухании эхосигнала, обеднении сосудистого рисунка. С целью исключения фиброза печени проводили эластографию печени с оценкой ее плотности на аппарате Fibroscan 502 (Echosens, Франция). Контрольная группа состояла из 10 практически здоровых женщин без патологии печени.

Во всех группах были исследованы следующие биометрические, лабораторные и расчетные показатели: сывороточные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), общего билирубина (ОБ), глюкозы, общего холестерина (ХС триглицери-дов (ТГ)), липопротеинов высокой (ЛПВП), низкой плотности (ЛПНП), инсулина, лептина, уровня IL-6 и концентрации VEGF, рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), индекс атерогенности (ИА) и индекс НОМА-IR.

Показатели АЛТ, АСТ, ОБ, глюкозы и липидный спектр исследовали на автоматическом биохимическом анализаторе Architect-4000 (США) реактивами фирмы Abbott (США). Концентрацию лептина в сыворотке крови определяли с помощью набора DSL (США), инсулина в плазме натощак - с помощью набора MONOBIND (США) методом иммуноферментного анализа на аппарате Stat-Fax-2100 (Awareness Technology, США). Уровни IL-6 и VEGF исследовали с использованием наборов «Интерлейкин-6-ИФА-БЕСТ» и «VEGF-ИФА-БЕСТ» (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск) методом иммуноферментного анализа на аппарате Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США).

ИМТ рассчитывали по формуле как отношение массы тела (кг) к росту (м), возведенному во вторую степень. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) рассчитывали по формуле: ТГ / 2,2, индекс атерогенности (ИА) -по формуле: (ХС - ЛПВП) / ЛПВП. Индекс инсулинорези-стентности HOMA-IR - показатель, предложенный D.R. Matthews et al. в 1985 г., связан с разработкой математической гомеостатической модели для оценки резистентности к инсулину (HOMA-IR - Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance). Индекс HOMA-IR рассчитывали по формуле: HOMA-IR = глюкоза натощак (ммоль/л) х инсулин натощак (мкЕд/мл) / 22,5 [4].

Статистическая обработка полученных данных проводилась на ПК с использованием встроенного пакета анализа табличного процессора Excel® 2016 MSO (©Microsoft, 2016 г.), авторского (©В.С. Шелудько, 2001- 2016 гг.) пакета прикладных электронных таблиц (ППЭТ) Stat 2015 [25].

Количественные признаки представлены в виде медианы (Ме) и доверительных (95%) интервалов (х - хк): Ме (х - хк). При оценке статистической достоверности различий (р) в независимых выборках для количественных признаков применялся 11-критерий Манна - Уитни (и). Различия считались достоверными при уровне значимости р < 0,05. Определение зависимости между изучаемыми количественными признаками проводилось с помощью коэффициента корреляции (г). Корреляция считалась статистически достоверной при р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

В группе женщин репродуктивного возраста ИМТ составил в среднем 37,5 ± 3,2 кг/м2, у женщин в менопаузе -33,6 ± 1,5 кг/м2, что значимо превышало значения этого показателя у практически здоровых лиц - 20,4 ± 0,9 кг/м2 (р = 0,0001 и р = 0,0001 соответственно). Повышенный ИМТ имели 22% женщин репродуктивного возраста, ожирение 1-й степени - 30%, 2-й степени - 24%, 3-й степени - 24% лиц. В группе женщин в менопаузе повышенный ИМТ имели 27% женщин, ожирение 1-й степени - 37%, 2-й степени - 20%, 3-й степени - 16% лиц. Таким образом, в репродуктивном возрасте почти половина женщин имела ожирение 2-3-й степени, в менопаузе - только 36% обследуемых. Продолжительность менопаузы составляла от 2 до 8 лет, в среднем 6,4 ± 1,8 года.

По данным ультразвукового исследования, у всех пациентов имелись признаки стеатоза печени: диффузная гиперэхогенность паренхимы печени и неоднородность ее структуры, нечеткость и/или подчеркнутость сосудистого рисунка, дистальное затухание эхосигнала. Данных за наличие фиброза печени в обеих исследуемых группах при фиброэластографии выявлено не было.

Картина клинической симптоматики в обеих группах была схожа. Жалобы предъявляли от 10 до 30% пациенток. Среди жалоб преобладали общая слабость, боли и тяжесть в правом подреберье, явления диспепсии: отрыжка, тошнота, изжога и метеоризм. У 70% пациенток жалобы практически отсутствовали или были минимальными. При объективном осмотре в 20% отмечалось болезненность при пальпации живота и увеличение ординат Курлова.

По данным биохимического исследования, у женщин репродуктивного возраста и в менопаузе с НАСП уровни трансаминаз и общего билирубина не имели значимых различий с контрольной группой, что свидетельствует об отсутствии синдрома цитолиза и холестаза. Уровень глюкозы у пациенток обеих групп хоть и был значимо выше группы контроля, но находился в пределах референсных значений набора. Липидный спектр у женщин с НАСП в репродуктивном возрасте и в менопаузе статистически значимо отличался от контроля, регистрировались: гипер-триглицеридемия, снижение ЛПВП, повышение ЛПНП, ЛПОНП и ИА. При этом у женщин в менопаузе наблюдалось более выраженное снижение ЛПВП (р = 0,001) и высокий ИА (р = 0,042), чем в репродуктивном возрасте (табл. 1).

По данным литературы, на стадии стеатоза трансами-назы у большей части пациентов находятся в пределах

• Таблица 1. Исследуемые показатели в группах женщин с неалкогольным стеатозом печени репродуктивного возраста и в менопаузе, Ме (xJ - xK)

• Table 1. Investigated parameters in groups of women with NASD of reproductive age and in menopause, Me (xJ - xK)

ИМТ

20,0 (19,0-22,0)

35,9 (33,0-41,5)

13 3

1-М P

49)

32,9 (30,48-34,8)

р1 2 = 0,0001 рь5 = 0,0001 P1-3 = 0,034

АСТ, Е/л

19,0 (17,6-28,5)

19,0 (17,6-24,2)

20,00 (19,0-22,0)

Pl-2

Pl-3

Р2-3

0,650 0,838 0,776

АЛТ, Е/л

16,9 (14,0-19,1)

18,7 (15,0-23,0)

24,50 (20,0-29,0)

Р12 = 0,580 р13 = 0,006 P13 = 0,008

ОБ, мкмоль/л

9,3 (6,6-14,5)

8,9 (7,4-11,3)

10,80 8,8-12,60)

р1-2 р1-3 р2-3

0,777 0,685 0,189

Глюкоза, ммоль/л

4,4 (0,0-5,4)

5,2 (5,0-5,8)

5,53 (5,35-5,71)

р12 = 0,004 P1-2 = 0,001

Р2-5 = 0,325

ХС, ммоль/л

4,1 (3,1-5,2)

5,4 (5,0-5,9)

5,60 (5,32-6,11)

P1-2 = 0,002 р1 3 = 0,0001

Р2-5 = 0,269

ТГ, ммоль/л

0,8 (0,7-0,9)

1,4 (1,0-1,7)

1,29 (1,05-1,49)

P1-2 = 0,016 P1-2 = 0,030 р,-3 = 0,494

ЛПВП, ммоль/л

1,6 (1,3-1,9)

1,4 (1,2-1,6)

1,24 (1,12-1,37)

Р1.2 = 0,100

P1-3 = 0,006 P13 = 0,001

ЛПНП, ммоль/л

2,6 (2,1-3,2)

3,5 (3,2-3,7)

3,44 (3,05-3,88)

р12 = 0,004 P1-2 = 0,038

Р1-3 = 0,993

ЛПОНП, ммоль/л

0,4 (0,3-0,4)

0,6 (0,4-0,8)

0,58 (0,4-0,67)

P1-2 = 0,021 P1-2 = 0,007 Р1-3 = 0,719

ИА

1,7 (1,2-1,9)

2,7 (2,1-3,3)

3,7 (2,8-4,2)

P1-2 = 0,016 P1-3 = 0,0001

P2-3 = 0,042

Инсулин, мкМЕ/мл

5,0 (0,0-7,8)

7,8 (6,1-9,3)

2,75 (0,0-7,7)

P1-2 = 0,017

Р1 2 = 0,570 P2-3 = 0,021

НОМА-IR

1,0 (0,0-1,7)

2,3 (1,1-3,0)

0,00 (0,0-0,69)

P1-2 = 0,014 Р^ = 0,912 P2-3 = 0,001

Лептин, нг/мл

1,5 (0,7-2,8)

15,4 (10,7-19,9)

36,35 (27,9-47,82)

P1-2 = 0,0001 р1 3 = 0,0001 P1-3 =0,0001

IL-6, пг/мл

0,0 (0,0-0,0)

1,1 (0,0-2,7)

1,6 (0,0-2,5)

р1-2 = 0,011 р11--32 = 0,016

Р„ = 0,779

VEGF, пг/мл

96,3 (0,0-117,7)

171,4 (106-260,5)

114,50 (0,0-189,0)

P1-2 = 0,015 P1-3 =0,045 р12--33 = 0,036

р - значимость различии.

нормы, у части больных может регистрироваться синдром холестаза с изолированным повышением уровня гамма-глютамилтранспептидазы и нормальными значениями фракций билирубина. Дислипидемия в виде гипертригли-церидемии, снижения ЛПВП и повышения ЛПНП выявляется у 55-80% больных с НАЖБП [19].

Концентрация инсулина и показатель НОМА-1Р были значимо выше у женщин со стеатозом в репродуктивном возрасте, чем у женщин в менопаузе (р = 0,021 и р = 0,001 соответственно). А вот уровень лептина, напротив, регистрировался значимо выше у пациенток в менопаузе (р = 0,0001), хотя и у женщин с НАСП в репродуктивном возрасте этот показатель значимо превышал данные практически здоровых лиц (р = 0,015) (табл. 1).

По данным литературы, у 75% пациентов с НАЖБП отмечается повышение уровня инсулина и С-пептида [26]. По дан-

ным наших предыдущих исследований, уровень лептина в сыворотке крови повышался у половины больных метаболическим синдромом и сопутствующим жировым поражением печени, коррелировал с ИМТ, повышением триг-лицеридов и атерогенных липидов (ОХ, ЛПНП), а также концентрацией провоспалительных цитокинов [27, 28].

Уровень провоспалительного цитокина 11_-6 и концентрация УЕ6Е при стеатозе печени у женщин в репродуктивном возрасте и в менопаузе была выше, чем в группе здоровых женщин. При этом более выраженное повреждение эндотелия наблюдалось у женщин с НАСП в репродуктивном возрасте (р = 0,036) (табл. 1).

Воспаление с развитием «цитокинового взрыва» и дисфункция эндотелия являются, по мнению многих исследователей, важными механизмами развития и про-грессирования НАЖБП [19-22, 27, 29].

• Таблица 2. Исследуемые показатели в группах женщин репродуктивного возраста с неалкогольным стеатозом печени в зависимости от степени ожирения, Ме - xK)

• Table 2. Investigated parameters in groups of women of reproductive age with NASP depending on the degree of obesity, Me (x - xK)

Показатель Группа 1 ИМТ повышен (n = 8) Группа 2 0-1 (n = 11) Группа 3 0-2 Группа 4 0-3 р

ИМТ 29,0 (27,5-29,2) 32,1 (30,0-34,3) 36,6 (35,0-39,5) 45,4 (41,5-57,4) ры = 0,020 р„ = 0,004 р5.4 = 0,003

ХС, ммоль/л 6,1 (4,8-6,2) 6,3 (6,0-7,2) 5,7 (4,7-6,4) 4,8 (4,4-6,0) ры = 0,015 Рн = 0,631 Р,4 = 0,116

ТГ, ммоль/л 0,9 (0,7-2,1) 1,6 (1,5-2,4) 2,1 (0,5-2,5) 1,6 (0,8-2,3) ры = 0,041 Рн = 0,093 Рм = 0,253

ЛПВП, ммоль/л 1,6 (1,3-2,1) 1,2 (1,2-1,3) 1,5 (0,9-2,0) 1,2 (1,0-1,4) ры = 0,041 Рн = 0,575 РЗ-4 = 0,015

ЛПНП, ммоль/л 4,1 (3,0-5,0) 4,0 (3,7-4,2) 3,6 (2,5-4,1) 3,2 (2,6-4,3) Р1-2 = 0,556 Р12 = 0,262 Ри = 0,391

ЛПОНП, ммоль/л 0,6 (0,5-0,8) 0,9 (0,8-1,1) 0,5 (0,0-1,0) 0,8 (0,2-1,0) р„ = 0,042 Р2 3 = 0,656 Р3-4 = 0,850

ИА 2,7 (2,7-3,5) 3,7 (2,9-4,6) 3,1 (2,0-5,5) 3,1 (0,0-3,9) р„ = 0,031 Рн = 0,289 Р3-4 = 0,571

Инсулин, мкМЕ/мл 13,1 (12,7-14,4) 5,4 (2,0-22,5) 9,2 (0,0-203,0) 9,1 (0,0-13,3) Р1-2 = 0,121 р24 = 0,001 Рм = 0,943

НОМА-IR 3,0 (2,6-3,3) 1,1 (0,6-8,5) 2,2 (0,0-57,0) 2,4 (0,0-4,0) Р12 = 0,655 р2, = 0,003 Рм = 0,830

Лептин, нг/мл 10,7 (9,5-12,0) 15,3 (5,0-84,9) 14,1 (7,1-22,2) 18,1 (5,2-17,4) ры = 0,014 р23 = 0,008 рм = 0,088

IL-6, пг/мл 1,1 (0,7-2,0) 0,1 (0,0-15,0) 2,3 (1,2-95,7) 1,3 (0,0-4,8) Р1-2 = 0,125 р2.3 = 0,001 рм = 0,007

VEGF, пг/мл 122,3 (72,3-178,1) 153 (127-167,4) 97,3 (58,2-260,5) 187,0 (33,6-777,0) Р1-2 = 0,083 Р2 3 = 0,480 р3.4 = 0,038

р - значимость различий.

При исследовании лабораторных показателей в зависимости от степени ожирения у женщин с НАСП репродуктивного возраста значимо возрастала выраженность дислипидемии почти по всем показателям при ожирении 1-й степени в сравнении с повышенным ИМТ. Уровень лептина возрастал с увеличением ИМТ и позволял дифференцировать все степени ожирения. Значения 11_-6 повышались при 2-й и 3-й степени ожирения (р = 0,001 и р = 0,007 соответственно), а большая гиперпродукция УЕ6Е регистрировалась при 3-й степени ожирения (р = 0,038) (табл. 2).

У женщин со стеатозом в менопаузе при разной степени ожирения значимых различий в выраженности дис-

липидемии не наблюдалось. При этом значения инсулина, индекса НОМА-^, уровень I_-6 и концентрация УЕ6Е возрастали при переходе от повышенного ИМТ к 1-й степени ожирения, а уровень лептина позволял дифференцировать 1-ю от 2-й степени ожирения (табл. 3).

В группе женщин репродуктивного возраста с НАСП содержание 1_-6 в крови прямо коррелировало с уровнем ХС (г = 0,409; р = 0,014) и ЛПНП (г = 0,541; р = 0,001), а концентрация УЕ6Е с ИМТ (г = 0,490; р = 0,021). То есть в репродуктивном возрасте у женщин с НАСП воспаление нарастает параллельно с увеличением выраженности дислипидемии, а дисфункция эндотелия возрастает с увеличением массы тела.

• Таблица 3. Исследуемые показатели в группах женщин в менопаузе с неалкогольным стеатозом печени в зависимости от степени ожирения, Ме - xK)

• Table 3. Investigated parameters in groups of menopausal women with NASP depending on the degree of obesity, Me (x; - xK)

Показатель Группа 1 ИМТ повышен (n = 13) Группа 2 0-1 (n = 18) Группа 3 0-2 (n = 10) Группа 4 0-3 (n = 8) Р

ИМТ 28,7 (27,1-29,6) 32,9 (30,9-33,5) 37,8 (35,7-39,2) 44,8 (42,5-46,3) Р1-2 = 0,001 р23 = 0,001 Рз-4 = 0,003

ХС, ммоль/л 5,8 (4,7-6,4) 6,1 (5,4-6,6) 5,3 (4,6-6,4) 5,3 (4,7-6,1) Р1-2 = 0,426 Р2-3 = 0,176 Р 3-4 = 0,745

ТГ, ммоль/л 1,4 (0,8-1,9) 1,2 (0,6-1,8) 1,5 (0,7-2,5) 1,5 (1,1-1,7) Р1-2 = 0,767 Р2-5 = 0,042 Ри = 0,770

ЛПВП, ммоль/л 1,2 (0,9-1,4) 1,2 (1,0-1,5) 1,1 (1,0-1,5) 1,4 (0,7-1,9) Р1-2 = 0,933 Р2 3 = 0,657 Р,4 = 0,306

ЛПНП, ммоль/л 3,7 (2,3-4,4) 3,5 (1,8-4,6) 3,7 (2,7-5,2) 3,4 (2,1-5,2) Р12 = 0,899 Р2-3 = 0,505 Р3-4 = 0,661

ЛПОНП, ммоль/л 0,5 (0,0-0,7) 0,7 (0,2-1,0) 0,7 (0,0-1,1) 0,5 (0,0-0,7) Р12 = 0,178 Р2-3 = 0,947 Р3-4 = 0,156

ИА 4,0 (2,2-4,3) 3,8 (3,2-4,3) 4,1 (1,7-7,7) 3,7 (1,5-7,7) Р1-2 = 0,589 Р2 3 = 0,874 Р3-4 = 0,391

Инсулин, мкМЕ/мл 0,0 (0,0-2,1) 2,0 (0,0-9,8) 12,1 (6,0-19,0) 11,4 (5,1-18,5) Р1-2 = 0,047 Р„ = 0,041 Рм = 0,213

НОМА-IR 0,0 (0,0-0,0) 0,0 (0,0-2,8) 2,9 (0,0-6,6) 2,7 (0,0-5,9) Ры = 0,049 Р2-3 = 0,041 Ри = 0,053

Лептин, нг/мл 33,1 (18,6-54,8) 38,2 (21,4-52,6) 46,4 (22,4-105,4) 63,5 (0,0-91,1) Р1-2 = 0,357 Р2-3 = 0,034 Рм = 0,850

IL-6, пг/мл 0,0 (0,0-3,3) 2,4 (0,0-3,4) 1,3 (0,0-6,1) 1,6 (0,0-3,1) Р12 = 0,004 Рн = 0,592 Рм = 0,439

VEGF, пг/мл 0,0 (0,0-188,0) 192,9 (0,0-442) 89,9 (0,0-808,6) 172,5 (0,0-366) Р12 = 0,019 Р„ = 0,564 Рм = 0,606

р - значимость различии.

В группе женщин в менопаузе с НАСП содержание I_-6 в крови прямо коррелировало с концентрацией УЕ6Р (г = 0,446; р = 0,008), отражая взаимосвязь механизмов воспаления и повреждения эндотелия, а уровень лептина был прямо взаимосвязан с возрастом (г = 0,314; р = 0,028), ИМТ (г = 0,394; р = 0,007) и степенью ожирения (г = 0,294; р = 0,049).

ВЫВОДЫ

Таким образом, у женщин с клинической формой НАСП при сопутствующем ожирении в репродуктивном возрасте и в менопаузе регистрируется дислипидемия, гиперлептинемия, повышение уровня провоспалительно-

го IL-6 и признаки повреждения эндотелия в виде гиперпродукции VEGF. При этом в менопаузе более значима дислипидемия (по уровню ЛПВП и ИА), гиперлептинемия, а у женщин со стеатозом в репродуктивном возрасте более выражены признаки повреждения эндотелия.

В обеих группах женщин с НАСП большая часть исследуемых лабораторных показателей маркировала переход в 1-ю степень ожирения, лептин позволял дифференцировать практически все степени ожирения, а выработка

IL-6 и VEGF значимо возрастала на 2-3-й стадии ожирения.

©

Поступила / Received 12.05.2022 Поступила после РецензиРования / Revised 29.06.2022 ПРинята в печать / Accepted 01.07.2022

Список литературы / References

4.

European Association for the Study of the Liver (EASL); European Association for the Study of Diabetes (EASD); European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL - EASD - EASO clinical guidelines for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2016;64(6):1388-1402. https//doi.org/10.1016/j. jhep.2015.11.004.

Younossi Z.M., Koenig A.B., Abdelatif D., Fazel Y., Henry L., Wymer M. et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016;64(1):73-84. https://doi.org/10.1002/hep.28431. Massoud О., Charlton М. Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis and Hepatocellular Carcinoma. Clin Liver Dis. 2018;22(1):201-211. https//doi.org/10.1016/j.cld.2017.08.014. Маев И.В., Андреев Д.Н., Кучерявый Ю.А., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени с позиций современной медицины. М.: Прима Принт; 2020. 68 с. Режим доступа: http://www. mucofalk.ru/files/323051246c45514047bb54e62986bd4d1600950228. pdf?ysclid=l276qv6osv.

Mayev I.V., Andreev D.N., Kucheryavy Yu.A., Dicheva D.T., Kuznetsova E.I. Non-alcoholic fatty liver disease from the standpoint of modern medicine. Moscow: Prima Print; 2020. 68 р. (In Russ.) Available at: http://www. mucofalk.ru/files/323051246c45514047bb54e62986bd4d1600950228. pdf?ysclid=l276qv6osv.

Yaqub S., Ananias P., Shah A., Luenam K., Mariya Jose A., Pedro Melo J. et al. Decoding the Pathophysiology of Non-alcoholic Fatty Liver Disease Progressing to Non-alcoholic Steatohepatitis: A Systematic Review. Cureus. 2021;22;13(9):e18201 https://doi.org/10.7759/cureus.18201. Li Z.T., Ji F., Han X.W., Wang L., Yue Y.O., Wang Z.G. The Role of Gastroesophageal Reflux in Provoking High Blood Pressure Episodes in Patients with Hypertension. J Clin Gastroenterol. 2018;52(8): 685-690. https://doi.org/10.1097/mcg.0000000000000933. Сторожаков ПИ. (ред.). Неалкогольная жировая болезнь печени. М.; 2015. 42 с. Режим доступа: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Faculties/ LF/gt2/Textbooks/mp_nzhbp_o_2019.pdf.

Storozhakov G.I. (ed.). Non-alcoholic fatty liver disease. Moscow; 2015. 42 p. (In Russ.) Available at: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/ Faculties/LF/gt2/Textbooks/mp_nzhbp_o_2019.pdf. Lim H.-W., Bernstein D. Risk Factors for the Development of Nonalcoholic Fatty Liver Disease/Nonalcoholic Steatohepatitis, Including Genetics. Clin Liver. 2018;22(1):39-57. https://doi.org/10.1016/j.cld.2017.08.008. Saiman Y., Hooks R., Carr R.M. High-Risk Groups for Non-alcoholic Fatty Liver and Non-alcoholic Steatohepatitis Development and Progressionio. Current Hepatology Reports. 2020;19(4):1-8. https://doi.org/10.1007/ s11901-020-00539-5.

10. Драпкина О.М., Ивашкин В.Т. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREGL 01903). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(4):32-38. Режим доступа: https://www. elibrary.ru/item.asp?id=22801543&.

Drapkina O.M., Ivashkin V.T. Epidemiological features of non-alcoholic fatty liver disease in Russia (results of an open multicenter prospective follow-up study DIREGL 01903). Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2014;24(4):32-38. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22801543&.

11. Hendrikx T., Walenbergh S.MA., Hofker M.H., Shiri-Sverdlov R. Lysosomal cholesterol accumulation: driver on the road to inflammation during atherosclerosis and non-alcoholic steatohepatitis. Obes Rev 2014;5(15):424-433. https://doi.org/10.1111/obr.12159.

6.

7.

9.

12. Смирнова О.В., Москаленко О.Л., Каспаров Э.В., Каспарова И.Э. Генетические предикторы и патофизиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени. Медицинский совет. 2021;(15):78-87. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-15-78-87. Smirnova O.V., Moskalenko O.L., Kasparov E.V., Kasparova I.E. Genetic predictors and pathophysiological features of non-alcoholic fat liver disease. Meditsinskiy Sovet. 2021;(15):78-87. (In Russ.) https://doi.org/10. 21518/2079-701X-2021-15-78-87.

13. Lu F.B., Hu E.D., Xu L.M., Chen L., Wu J.L., Li H. et al. The relationship between obesity and the severity of non-alcoholic fatty liver disease: systematic review and meta-analysis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2018;12(5):491-502. https://doi.org/10.1080/17474124.2018.1460202.

14. Лазебник Л.Б., Голованова У.В., Туркина С.В. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная

и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4-52. https://doi.org/ 10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

Lazebnik L.B., Golovanova U.V., Turkina S.V. Non-alcoholic fatty liver disease in adults: clinic, diagnosis, treatment. Recommendations for therapists, the third version. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;1(1):4-52. (In Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-185-1-4-52.

15. Bedogni G., Miglioli L., Masutti F., Tiribelli C., Marchesini G., Bellentani S. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease:

the Dionysos nutrition and liver study. Hepatology. 2005;42:44-52. https://doi.org/10.1002/hep.20734.

16. Frith J., Day C.P., Robinson L., Elliott C., Jones D.E., Newton J.L. Potential strategies to improve uptake of exercise interventions in non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2010;52:112-116. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911303.

17. Шиповская АА., Курбатова И.В., Селиверстов П.В., Марченко В.Н., Радченко В.Г., Дуданова О.П. Клинические особенности неалкогольного стеатогепатита у больных с разным гликемическим статусом. Медицинский совет. 2021;(5):68-74. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-5-68-74. Shipovskaya A.A., Kurbatova I.V., Selivyorstov P.V., Marchenko V.N., Radchenko V.G., Dudanova O.P. Clinical features of non-alcoholic steatohepatitis in patients with different glycemic status. Meditsinskiy Sovet. 2021;(5):68-74. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-5-68-74.

18. Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:274-285. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x.

19. Буеверов А.О., Богомолов П.О. «Цитокиновый взрыв»

и прогрессирование неалкогольного стеатогепатит. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2012;(5):12-18. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=17953538&. Bueverov A.O., Bogomolov P.O. "Cytokine explosion" and progression of non-alcoholic steatohepatitis. Klinicheskie perspektivy gastroenterologii, gepatologii. Clinical prospects of gastroenterology, hepatology. 2012;(5):12-18. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/ item.asp?id=17953538&.

20. Морозова Т.С., Гришина И.Ф., Ковтун О.П. Цитокиновый профиль при хронических диффузных заболеваниях печени (обзор литературы). Уральский медицинский журнал. 2018;(13):119-134. Режим доступа: https://umj.usma.ru/jour/article/view/446.

Morozova T.S., Grishina I.F., Kovtun O.P. Cytokine profile in chronic diffuse liver diseases (literature review). Ural Medical Journal. 2018;(13):119-134. (In Russ.) Available at: https://umj.usma.ru/jour/article/view/446.

21. Романцова Т.И., Сыч Ю.П. Иммунометаболизм и метавоспаление при ожирении. Ожирение и метаболизм. 2019;16(4):3-17. https://doi.org/ 10.14341/omet12218.

Romantsova T.I., Sych Yu.P. Immunometabolism and meta-inflammation in obesity. Obesity and Metabolism. 2019;16(4):3-17. (In Russ.) https://doi.org/1Q.14341/omet12218.

22. Быкова ГА., Хлынова О.В., Туев А.В. Особенности функции внешнего дыхания и состояния эндотелия у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Здоровье семьи - 21 век. 2018;1(1):16-24. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=35186222.

Bykova G.A., Khlynova O.V., Tuev A.V. Features of the function of external respiration and the state of the endothelium in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Family Health - the 21 Century. 2018;1(1):16-24. (In Russ.) Available at: https//www.elibrary.ru/item.asp?id=35186222.

23. Hammami S., Zribi S., Koubaa N., Benhamda K., Matoug F., Hammami M. Relationship between inflammatory markers with the presence and severity of coronary artery disease. Arch Cardiovasc Dis. 2018;10(1):117. https://doi.org/10.1016/].acvdsp.2017.11.199.

24. Schlottmann F., Dreifuss N.H., Patti M.G. Obesity and esophageal cancer: GERD, Barrett's esophagus, and molecular carcinogenic pathways. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;6:425-433. https://doi.org/10.1080/17474 124.2020.1764348.

25. Шелудько В.С., Девяткова Г.И. Теоретические основы медицинской статистики (статистические методы обработки и анализа материалов научно-исследовательских работ). 3-е изд. Саратов: Амирит; 2019. 96 с.

Sheludko V.S., Devyatkova G.I. Theoretical foundations of medical statistics (statistical methods of processing and analysis of research materials). 3th ed. Saratov: Amirit; 2019. 96 p. (In Russ.)

26. Полунина Т.Е., Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение. Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Прил.). 2012;(1):35-40. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21256379.

Polunina T.E., Mayev I.V. Nonalcoholic fatty liver disease: epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment. Consilium Medicum. Gastroenterology (Suppl.). 2012;(1):35-40. (In Russ.) Available at: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21256379.

27. Булатова И.А., Щекотова А.П., Карлышева К.Н., Шулькина С.Г, Калугина ЕА. Лептин, провоспалительные цитокины и функциональные печеночные тесты при метаболическом синдроме в сочетании с жировым поражением печени. Пермский медицинский журнал. 2014;31(2):86-91. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21573223.

Bulatova I.A., Shchekotova A.P., Karlysheva K.N., Shulkina S.G., Kalugina E.A. Leptin, proinflammatory cytokines and functional liver tests in metabolic syndrome in combination with fatty liver damage. Perm Medical Journal. 2014;31(2):86-91. (In Russ.) Available at: https://www. elibrary.ru/item.asp?id=21573223.

28. Castera L. Diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatohepatitis: Non-invasive tests are enough. Liver International. 2018;38:67-70. https://doi.org/10.1111/liv.1365.

29. Булатова И.А., Щекотова А.П., Карлышева К.Н. Диагностическое значение фактора роста эндотелия сосудов и моноцитарного хемоаттрактантного белка при метаболическом синдроме с жировым поражением печени. Информационный бюллетень «Новости «Вектор-Бест». 2013;70(4):12-15. Режим доступа: https://www.vector-best.ru/ publ/getfile.

php?fid=2a7408155f28a7af62dae3acb5a5cae4&ysclid=l2732k6ebo. Bulatova I.A., Shchekotova A.P., Karlysheva K.N. Diagnostic value of vascular endothelial growth factor and monocytic chemoattractant protein in metabolic syndrome with fatty liver. Informatsionnyy byulleten' Novosti Vektor-Best. 2013;70(4):12-15. (In Russ.) Available at: https://www.vectorbest.ru/publ/getfile.php?fid=2a7408155f28a7af62dae3 acb5a5cae4&ysclid=l2732k6ebo.

Вклад авторов:

Концепция и дизайн исследования - Булатова И.А., Шевлюкова Т.П. Написание текста - Булатова И.А., Шевлюкова Т.П., Гуляева И.Л. Сбор и обработка материала - Гуляева И.Л., Соболь А.А., Падучева С.В. Статистическая обработка - Булатова И.А., Соболь А.А., Падучева С.В.

Редактирование - Булатова И.А.

Contribution of authors:

The concept and design of the study - Irina A. Bulatova, Tatyana P. Shevlyukova Text writing - Irina A. Bulatova, Tatyana P. Shevlyukova, Inna L. Gulyaeva

Collection and processing of material - Inna L. Gulyaeva, Alexander A. Sobol, Svetlana V. Paducheva Statistical processing - Irina A. Bulatova, Alexander A. Sobol, Svetlana V. Paducheva Editing - Irina A. Bulatova

Информация об авторах:

Булатова Ирина Анатольевна, д.м.н., заведующая кафедрой нормальной физиологии, профессор кафедры факультетской терапии №2, профессиональной патологии и клинической лабораторной диагностики, Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера; 614990, Россия, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26; [email protected]

Шевлюкова Татьяна Петровна, д.м.н., профессор кафедры акушерства и гинекологии, Тюменский государственный медицинский университет; 625023, Россия, Тюмень, ул. Одесская, д. 54; [email protected]

Гуляева Инна Леонидовна, д.м.н., заведующая кафедрой патологической физиологии, Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера; 614990, Россия, Пермь, ул. Петропавловская, д. 26; [email protected]

Соболь Александр Андреевич, врач-терапевт, гастроэнтеролог, Клиника женского здоровья; 614000, Россия, Пермь, ул. Краснофлотская, д. 31; [email protected]

Падучева Светлана Вячеславовна, к.м.н., заведующая клинико-диагностической лабораторией, Городская клиническая больница №2 имени Федора Христофоровича Граля; 614068, Россия, Пермь, ул. Пермская, д. 230; [email protected]

Information about the authors:

Irina A. Bulatova, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Normal Physiology, Professor of the Department of Faculty Therapy No. 2, Occupational Pathology and Clinical Laboratory Diagnostics, Vagner Perm State Medical University; 26, Petropavlovskaya St., Perm, 614990, Russia; [email protected]

Tatyana P. Shevlyukova, Dr. Sci. (Med.), Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Tyumen State Medical University; 54, Odesskaya St., Tyumen, 625023, Russia; [email protected]

Inna L. Gulyaeva, Dr. Sci. (Med.), Head of the Department of Pathological Physiology, Vagner Perm State Medical University; 26, Petropavlovskaya St., Perm, 614990, Russia; [email protected]

Alexander A. Sobol, General Practitioner, Gastroenterologist, Women's Health Clinic; 31, Krasnoflotskaya, St., Perm, 614000, Russia; [email protected]

Svetlana V. Paducheva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Clinical Diagnostic Laboratory of the City Clinical Hospital No. 2 named after F.Kh. Gral; 230, Permskaya St., Perm, 614068, Russia; [email protected]