CC BY
66
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
ЛИТЕРАТУРА:
1. Ogawa, M.M. Hiroshima, an experience that can never be forgotten: long-term follow-up of Hiroshima survivors /M.M. Ogawa, H. Sasaki //Intern. J. of Derm. - 2011. - V. 50. - P. 890-892.
2. Late Effects of Radioactive Iodine in Fallout Combined Clinical Staff Conference at the National Institutes of Health Moderator /J.R. Bethes-da, J.E. Rall, R.A. Conard et al. //Upton. - 1967. - V. 66, N 6. - Р. 245-267.
3. Беременность и роды у женщин в регионе аварии на Чернобыльской АЭС / Краснопольский В.И., Федорова М.В., Жиленко М.И. и др. //Акуш. и гинек. - 1992. - № 8(12). - С. 12-15.
4. Пастухова, Е.И. Влияние хронического низкоинтенсивного излучения на исходы беременностей и родов у женщин прибрежных сел реки Теча: автореф. дис. ... канд. биол. наук /Пастухова, Е.И. - М., 2012.
5. Гурьева, В.А. Состояние здоровья женщин в двух поколениях, проживающих на территории, подвергшейся радиационному воздействию при испытаниях ядерного устройства на Семипалатинском полигоне: автореф. дис. ... докт. мед. наук /Гурьева В.А. - СПб., 1996.
6. Иммунная система населения, подвергшегося радиационному воздействию на следе ядерного взрыва /Шойхет Я.Н., Козлов В.А., Коненков В.И. и др. - Барнаул, 2002. - 248 с.
7. К вопросу о влиянии ионизирующего излучения на репродуктивную систему женщин /Куценко И.Г., Карпов А.Б., Евтушенко И.Д., Тахауов Р.М. //Здравоохр. рф. - 2006. - № 4. - С. 47-51.
8. Алгазин, А.И. Состояние здоровья населения, подвергшегося радиационному воздействию при испытании ядерного устройства на Семипалатинском полигоне /Алгазин А.И., Шойхет Я.Н., Киселев В.И. //Семипалатинский полигон - Алтай: Вест. науч. прогр. - 1995. -№ 1. - С. 13-22.
9. Оценка радиационного воздействия на состояние иммунной системы жителей Алтайского края /Козлов В.А., Коненков В.И., Ши-ринский В.С. и др. //Семипалатинский полигон - Алтай: Вест. науч. прогр. - 1994. - № 3. - С. 63-75.
10. Дронов, С.В. Многомерный статистический анализ /Дронов С.В. - Барнаул, 2006. - 220 с.
11. Сокур, Т.Н. Состояние репродуктивного здоровья девочек, девушек и юных женщин, проживающих в условиях постоянного воздействия малых доз радиации /Сокур Т.Н. //Акуш., гинек. и перинат. - 2001. - № 4. - С. 10-15.
12. Acetssory factors involved in murine T cell activation. Distinct roles of IL-6, IL-1 and tumor necrosis factor /Vink A., Uyttenhove C., Wauters P. et al. //Eur. J. Immun. - 1990. - V. 20(1). - P. 1-6.
13. Ширшев, С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции /Ширшев С.В. - Екатеринбург, 2002. - Т. 1. - 430 с.
ър ър
Баринов С.В., Рогова Е.В., Долгих Т.И., Кадцына Т.В.
Омская государственная медицинская академия,
г. Омск
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ МНОГОПЛОДНОИ БЕРЕМЕННОСТИ В СОЧЕТАНИИ С ТРОМБОФИЛИЯМИ
Проведенное исследование исходов беременности у 186 беременных с многоплодной беременностью показало увеличение в 4 раза риска развития преэклампсии у пациенток с наличием генетических маркеров тромбофилии. Ранним маркером тяжелой преэклампсии в этой группе беременных является выявление гиперкоагуляционного синдрома в сроках 16-18 недель беременности. Назначение комплекса лечебных мероприятий у беременных с многоплодием и тромбофилией с включением прерывистых курсов низкомолекулярных гепаринов, антиоксидантов позволило на фоне преэклампсии уменьшить риск развития полиорганной недостаточности и снизить частоту массивных кровотечений в 1,7 раза (р < 0,01).
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: многоплодная беременность; преэклампсия; низкомолекулярные гепарины; тромбофилии; кровотечение.
Barinov S.V., Rogova E.V., Dolgikh T.I., Kadtcina T.V.
Omsk State Medical Academy, Omsk
FEATURES OF A COURSE OF POLYCARPOUS PREGNANCY IN COMBINATION WITH TROMBOFIIYA
The conducted research of outcomes of pregnancy at 186 with polycarpous pregnancy the increase by 4 times of risk of development of a preeklampsiya at patients with existence of genetic markers of a trombofiliya showed pregnant women. Early marker of a heavy preeklampsiya in this group of pregnant women is identification of a hyper coagulative syndrome in terms of 16-18 weeks of pregnancy. Purpose of a complex of medical actions at pregnant women with mnogoplodiy and a trombofiliya with inclusion of faltering rates of low-molecular heparins, antioxidants allowed to reduce risk of development of polyorgan insufficiency against a preeklampsiya and to reduce the frequency of massive bleedings by 1,7 times (р < 0,01).
KEY WORDS: multiple pregnancy; preeclampsia; low molecular weight heparins; thrombophilia; bleeding.
На современном этапе развития науки тромбофилии рассматриваются как этиопатоге-нетический фактор для развития широкого спектра заболеваний и синдромов: синдром потери плода, преэклампсия, SIRS, ДВС синдром, оксида-тивный стресс, эндотелиопатии [1-3].
Течение физиологической беременности ассоциировано с умеренной гиперкоагуляцией и компенсированным синдромом системного воспалительного от-
вета. В организме матери при беременности возникает иммунологическая толерантность в ответ на присутствие чужеродного плода. Любое нарушение этого равновесия может привести к неблагоприятным исходам беременности — потери плода, преэклампсии, ПОНРП, массивным кровотечениям. При беременности скрытые тромбофилии проявляют свои тромбогенные и нетромбогенные эффекты, под действием которых происходит активация апоптоза, нарушение
сУ$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ МНОГОПЛОДНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В СОЧЕТАНИИ С ТРОМБОФИЛИЯМИ
процессов инвазии трофобласта в спиральные артерии, дисинхронизация процессов фибриногенообразования и фибринолиза, что в дальнейшем определяют «эндотелиальный феномен преэклампсии» [4-6].
Риск развития преэклампсии увеличивается при гиперплацентозе, характерном для многоплодной беременности, когда вследствие недостаточной потребности в кислороде нарушается перфузионная функция плаценты, возникает ишемия и формируется плацентарная недостаточность. Так, при многоплодной беременности преэклампсия встречается в 3-4 раза чаще, чем при одноплодной беременности.
Цель исследования — улучшить исходы многоплодной беременности у пациенток с тяжелой преэклампсией на основании изучения гемостезиологичес-кого комплекса.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Основную группу составили 120 беременных с многоплодием, без терапии низкомолекулярными ге-паринами, из них 42 беременных с выявленной тромбофилией и 78 — без тромбофилии. В группу сравнения вошли 76 беременных с преэклампсией, которым проводилась терапия низкомолекулярными гепари-нами (32 — с наличием тромбофилии и 44 — без тромбофилии). Группы сопоставимы по возрасту и клинико-лабораторным критериям.
Проводились общеклинические анализы крови, мочи, исследование системы гемостаза на селективном анализаторе-коагулометре «Ameting AMAXDes-tiny Plus», факторы, определяющие повреждение эндотелия: антифосфолипидные антитела классов IgM, IgG к В2 гликопротеину-1 и фосфотидилхолину определяли методом ИФА, выявление молекулярногенетических маркеров тромбофилий (аллельный полиморфизм генов протромбина, V фактора, метилентетрагидрофолатредуктазы, VII фактора, тромбоци-тарного рецептора копротеина Gpilla, ингибитора активатора плазминогена) — методом ПЦР. Оценка состояния фетоплацентарного комплекса включала ультразвуковую биометрию плодов, ультразвуковую оценку состояния плацент, ультразвуковую допплерометрию, КТГ-мониторирование с оценкой реактивности плодов по данным нестрессового теста и подробного изучения КТГ кривой с применением оценочной шкалы (W. Ficher et. а1., 1978).
Анализ данных осуществлялся с использованием лабораторной информационной системы «Алтай», интегрированной в авторскую программу для ЭВМ «Статистический анализ клинико-лабораторных данных для прогнозирования развития риска патологии R_MED». (Свидетельство о гос. регистрации прог-
Корреспонденцию адресовать:
БАРИНОВ Сергей Владимирович, 644043, г. Омск, ул. Ленина, д. 12, ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России. Тел.: 8 ( 3812 ) 73-32-30.
E-mail: barinov sv@mail.ru
раммы для ЭВМ № 2011614225 от 30 мая 2011 г). Уровень значимости различий величин сравниваемых групп при условии нормального распределения определяли с использованием двухвыборочного теста для групп с разными дисперсиями, при ненормальности распределения использовались критерий Манна-Уитни, ранговый коэффициент корреляции Спирмена.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Среди беременных с многоплодием по социальному составу преобладали неработающие женщины
44,3 %, работники умственного труда 32,3 %, служащие 23,4 %. Средний возраст пациенток с многоплодием 23,6 ± 1,2 года, в основном это в 64,6 % первородящие женщины, из них первобеременных первородящих — 24,6 %, повторнородящих — 46,4 %. Спонтанно беременность наступила у 62,4 %, индуцированная — у 24,2 %, после ЭКО — у 14,4 %. Пациентки в 86,4 % случаев регулярно наблюдались в женской консультации, в 34,6 % случаев проводилось стационарное лечение при развитии осложнений беременности.
На основании анамнестических и клинических данных в изучаемых группах было отмечено, что на одну беременную с многоплодием приходится 2,4 экстрагенитальных заболевания. Из них достоверно значимыми были заболевания ЖКТ и заболевания щитовидной железы (соответственно, 70 % и 23,9 %, р < 0,01). Второе место занимала анемия, выявленная у
52,8 % беременных (р < 0,05). Каждая пятая женщина имела сердечно-сосудистую патологию, вегето-сосудистую дистонию по гипотоническому, гипертоническому и смешанному типу, выявленная в обеих группах (до 26 % и 20,4 %, соответственно). Заболевания печени (хронический холецистит, болезнь Жильбера, желчно-каменная болезнь) встречались у 24,6 % беременных с многоплодием. Наличие экстрагенитальной патологии является фоном для развития преэклампсии у беременных с многоплодием в 92 % случаев. Кроме того, наличие урогенитальной инфекции, подтвержденной бактериоскопическим и бактериологическим методами, регистрировалось в 46 % случаев.
Как правило, у беременных с многоплодием и преэклампсией отмечается сочетание нескольких клинико-анамнестических факторов риска. Это послужило поводом для проведения расширенного гемостезиоло-гического обследования беременных данной группы с включением молекулярно-генетического ДНК-типи-рования на тромбофилии. В исследуемых группах наиболее часто встречался ингибитор активатора плазминогена — у 24,6 % пациенток, аллельный полиморфизм генов протромбина — у 13,4 %, V фактора, метилентетрагидрофолатредуктазы — у 14,4 %, VII фактора — у 18,2 %, тромбоцитарного рецептора копротеина Gpil-la — у 12,2 %,. Наличие мультигенных форм выявлено у 36,4 % наблюдаемых.
При обнаружении полиморфного аллеля характерной особенностью течения беременности было раннее появление выраженной гиперкоагуляции в сро-
№2(57) 2014 с/^ть и^пя вД^узбассе
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
ках 16-20 недель беременности в 38,6 % случаев многоплодной беременности, то есть с момента окончания гестационной перестройки спиральных артерий. Анализ показал, что на фоне гиперкоагуляционного синдрома у 45,6 % беременных произошла антенатальная гибель одного из плодов из двойни в сроках 16-18 недель беременности. При исследовании системы гемостаза у беременных многоплодием на фоне преэклампсии в основной группе в сочетании с тромбофилией и без нее отмечены следующие изменения в свертывающей системе: уровень фибриногена — 8,2 ± 1,2 г/л и 4,6 ± 0,8 г/л, количество тромбоцитов - 321,6 ± 18,6 х 109/л и 284,6 ± 10,6 х 109/л, время свертывания — 3,6 ± 0,9 и 4,3 ± 0,8, АЧТВ —
43.2 ± 2,5 и 36,4 ± 2,8, свидетельствующие о высоком уровне тромбинемии на фоне активации внутрисосудистого свертывания и гиперкоагуляции.
Безусловно, длительность течения преэклампсии является основным повреждающим фактором, влияющим на исход беременности [7-9]. В нашем исследовании у 54,2 % пациенток при наличии тромбофилии и у 34,6 % без нее на фоне умеренной преэклампсии при пролонгировании многоплодной беременности более 7-10 дней мы наблюдали ухудшение клиниколабораторных показателей с развитием гипокоагуляции и утяжеление течения преэклампсии.
В группе беременных с многоплодием в сочетании с тромбофилией, в сравнении с беременными с многоплодием без тромбофилии, выявлено удлинение времени свертываания — 8,2 ± 2,1 и 6,4 ± 1,8; снижение количества тромбоцитов — 145,3 ± 12,1 и 178,6 ± 11,8, снижение уровня фибриногена — 2,2 ± 0,45 и 3,2 ± 0,61; укорочение АЧТВ — 25,4 ± 1,6 и
27.3 ± 1,9. В противосвертывающей и тромботической системе на фоне тяжелой преэклампсии, при пролонгировании беременности сопровождается повышением содержания тромбина и других активных факторов свертывания, активированием антитромбина III, количество которого снижается — 84,32 ± 3,08 и 92,8 ± 4,2; 54,6 ± 5,83 и 67,4 ± 4,2. Развитие гипокоагуляции при длительном течении преэклампсии носит
вторичный характер и связано с длительным потреблением факторов свертывания. В то же время, тяжелые формы преэклампсии у беременных с многоплодием в сочетании с тромбофилиями сопровождались развитием полиорганной недостаточности у 12,2 % пациенток на фоне прогрессирования плацентарной недостаточности с развитием суб- и декомпенсированной ее форм — 62,6 % и 34,4 % беременных, соответственно.
Преждевременная отслойка плаценты, сопровождающаяся коагулопатическим кровотечением, имела место у 28,4 % беременных с тромбофилией и у
12,2 % без нее. При этом объем кровопотери при наличии тромбофилии в 1,7 раза превышал кровопотерю в сравнении с группой без тромбофилии и составил 2864 ± 254,8 мл и 1608 ± 264,2 мл, соответственно (р < 0,01).
Проведенный анализ показал прямую корреляционную зависимость (р < 0,01) при пролонгировании многоплодной беременности на фоне преэклампсии с развитием тяжелых осложнений (массивные кровотечения, полиорганная недостаточность).
Таким образом, длительное течение преэклампсии при многоплодной беременности на фоне тромбофилии способствует быстрому срыву компенсаторных возможностей матери и плодов с развитием выраженных дезадаптационных изменений и полиорганной недостаточности. Поэтому мы полагаем, что при многоплодии на фоне преэклампсии уже через 710 дней нужно говорить о ее длительном течении, а пролонгирование беременности является не оправданным риском, влияющим на прогноз для матери и плода (рис.).
Учитывая, тяжесть осложнений при многоплодной беременности в сочетании с тромбофилией, пациенткам данной группы на основании имеющихся клинико-лабораторных изменений с ранних сроков беременности проводился комплекс лечебных мероприятий Терапия включала назначение эноксапарин 40 мг/сутки (если молекулярные маркеры тромбофилии были высокими), фолиевой кислоты (в слу-
Сведения об авторах:
БАРИНОВ Сергей Владимирович, доктор мед. наук, профессор, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, г. Омск, Россия. E mail: barinov_omsk@mail.ru
РОГОВА Елена Владимировна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, г. Омск, Россия. E-mail: maxrogov2122@mail.ru
ДОЛГИХ Татьяна Ивановна, доктор мед. наук, профессор, зав. ЦНИЛ, ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, г. Омск, Россия. E-mail: dolgih--ti@mail.ru
КАДЦЫНА Татьяна Владимировна, канд. мед. наук, ассистент, кафедра акушерства и гинекологии № 2, ГБОУ ВПО ОмГМА Минздрава России, г. Омск, Россия. E-mail: tatianavlad@list.ru
Information about authors:
BARINOV Sergey Vladimirovich, doctor of medical sciences, professor, department of obstetrics and gynecology N 2, Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia. E mail: barinov_omsk@mail.ru
ROGOVA Elena Vladimirovna, candidate of medical sciences, assistant, chair of obstetrics and gynecology N 2, Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia. E-mail: maxrogov2122@mail.ru
DOLGIKH Tatyana Ivanovna, doctor of medical sciences, professor, head of Central Research Laboratory, Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia. E-mail: dolgih-ti@mail.ru
КАDTONA Tatyana Vladimirovna, candidate of medical sciences, assistant, chair of obstetrics and gynecology N 2, Omsk State Medical Academy, Omsk, Russia. E-mail: tatianavlad@list.ru
с/$(ръ и^ггя в^^узбассе
№2(57) 2014
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ МНОГОПЛОДНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ В СОЧЕТАНИИ С ТРОМБОФИЛИЯМИ
Рисунок
Развитие осложнений при пролонгировании беременности более 7-10 дней
чаях гипергомоцистеинемии — 4-6 мг/сутки), витаминов группы В, аспирина в дозе 75 мг/сутки. Пациентки также получали микронизированный прогестерон интравагинально (утрожестан), антиоксидант Омега-3. Базовым лечением в этой группе беременных было назначение низкомолекулярных гепаринов. Доза низкомолекулярных гепаринов была откорректирована до 40-80 мг/сутки во II и III триместрах беременности из-за значительной гиперкоагуляции, высокого уровня тромбинемии, характерного для этих сроков беременности. Низкомолекулярные гепарины применялись курсами 7-14 дней, с отменой препарата за 24-48 часов, в связи с высоким риском развития
кровотечения в родах при проведении непрерывных курсов в этой группе пациенток. После родов тромбопрофилактика в этих группах была продолжена как минимум в течение 6 недель.
Проводимая терапия позволила уменьшить тяжелые формы преэклампсии у пациенток с многоплодием в 2,5 раза (р < 0,01), выявлению преэклампсии в более поздние сроки беременности (после 34 недель), что способствовало улучшению прогноза для матери и плодов.
ВЫВОДЫ:
1. Наличие тромбофилий в сочетании с многоплодной беременностью в 4 раза повышает риск развития преэклампсии у беременных данной группы (р < 0,01).
2. Пролонгирование многоплодной беременности на фоне тромбофилии при умеренной преэклампсии более 7-10 дней является нецелесообразной, так как приводит к срыву компенсаторных механизмов у матери и плодов с присоединением полиорганной недостаточности, прогрессированием ДВС синдрома, что увеличивает риск развития массивной кровопотери в 1,7 раза (р < 0,01).
3. Проведение комплексной терапии с ранних сроков беременности с применением низкомолекулярных гепаринов прерывистыми курсами, микронизиро-ванного прогестерона, антиоксидантов, способствует снижению системной воспалительной реакции в циркуляторном русле, улучшению процессов имплантации и плацентации, профилактике гиперкоагуляционного синдрома и развитию тяжелых форм преэклампсии у пациенток с многоплодием при выявленной тромбофилии.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Баймурадова, С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактика и терапия синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. ... докт. мед. наук /Баймурадова С.М. - М., 2007.
2. Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике /Макацария А.Д., Бицадзе В.О. - М., 2003.
3. Тромбофилии в практике врача акушера-гинеколога /Серов В.Н., Пасман Н.М., Стуров В.Г. и др. - Новосибирск, 2007.
4. Макацария, А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике /Макацария А.Д. - М., 2011. - С. 150-186; 894-915.
5. Сидельникова, В.М. Гемостаз и беременность /Сидельникова В.М., Кирющенков П.А. - М., 2004. - С. 43-47.
6. Brenner, B. Clinical management of thrombophilia-related placental vascular complications /Brenner B. //Blood. - 2004. - V. 103(11). -
P. 4003-4009.
7. Гестоз /под ред. И.С. Сидоровой. - М., 2003. - 415 с.
8. Фролова, О.Г. Многоплодная беременность (особенности течения и обследования) /Фролова О.Г., Егорова О.А. //Обзор и пробл. берем. - 2000. - № 2. - С. 1-16.
9. Recurrent pregnancy loss and thrombophilia / King M., Peter S. Medscape Ob/Gyn & Women\'s Health. 2005; 10(2). http://www.medsca-pe.com/viewarticle/516199.
№2(57) 2014
с/^пь и^пя вД^узбассе
