CC BY
166
№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.151.5:618.1/.2
ТРОМБОФИЛИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ АКУШЕРА-ГИНЕКОЛОГА
А. С. Волкова, Е. А. Круглова, А. А. Кузьмин, Т. М. Соколова, В. В. Кузьмина
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Тромбофилии являются ведущей причиной невынашивания беременности, преэклампсий, приводя к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты, синдрому задержки роста плода и его антенатальной гибели. Цель исследования: определение течения беременности, родов и послеродового периода у беременных с тромбофилиями на фоне лечения. Выводы: назначение антикоагулянтной, дезагрегантной и метаболической терапии беременным с генетическими формами тромбофилии улучшает прогноз беременности с благоприятными исходами как для матери, так и для плода. Назначение низкомолекулярных гепаринов должно зависеть от уровня маркеров тромбонемии и фибринооброзавания. С комбинированными формами терапия должна начинаться уже в фертильном цикле.
Ключевые слова: беременность, тромбофилия, тромбонемия.
Волкова Анастасия Сергеевна — студент 6-го курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: Nmaphiya@gmail.com
Круглова Екатерина Александровна — студент 6-го курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: Ekaterinakruglova91@gmail.com
Кузьмин Александр Аркадьевич — студент 5-го курса педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: kuzmin-krab-sasha@yandex.ru
Соколова Татьяна Михайловна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: tatyana3965@mail.ru
Кузьмина Валентина Васильевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 226-16-66
В настоящее время тромбофилии являются причиной более чем 45 % случаев невынашивания беременности, 80 % преэклампсий, нередко приводя к преждевременной
отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП), синдрому задержки роста плода (СЗРП) с его антенатальной гибелью, а также к последовым и послеродовым кровотечениям [2, 4, 5].
На ранних сроках беременности тромбофилии являются причиной патологической имплантации и инвазии трофобласта, а на более поздних сроках — к нарушению маточно-плацентарного кровотока к развитию плацентарной недостаточности (ПН) [1, 6].
Различают тромбофилии генетически обусловленные (первичные) и приобретенные (вторичные), к которым относится антифосфолипидный синдром (АФС) [2].
К числу наиболее изученных генных маркеров наследственных тромбофилий относится мутация метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), лейденская мутация (V фактор свертывания крови) и мутации гена протромбина ^202110А), кроме того существует полиморфизм генов различных форм.
Группу особого риска составляют беременные с мультигенными нарушениями гемостаза, когда имеет место комбинированная тромбофилия: приобретенная и наследственная либо несколько разновидностей полиморфизма генов. Тромбофилии варьируются по степени выраженности в зависимости от гетеро- или гомозиготной формы мутации.
Под наблюдением находилось 45 беременных с подтвержденными наследственными и приобретенными тромбофилиями. Молекулярный анализ генетических дефектов гемостаза выполнялся методом ПЦР, также проводилась диагностика АФС по определению волчаночного антикоагулянта с интервалом 8 недель.
В результате обследования у 16-ти (35,6 %) пациентов была диагностирована мутация по MTHFR (из них 14 — с гетерозиготным типом наследования, у 2-х (4,4 %) — с гомозиготным типом наследования), у 3-х (6,7 %) мутация V фактора Лейдена (из них 2 — с гетерозиготным типом наследования, у 1-го — с гомозиготным типом наследования), у 2-х (4,4 %) по протромбину С (все гетерозиготные формы), у 12-ти (26,7 %) комбинированная форма тромбофилии. АФС выявлен у 4-х (8,8 %) беременных.
Комбинированая форма тромбофилий встретилась в виде MTHFR и АФС у 4-х, по MTHFR и протромбину С у 2-х, MTHFR и PAI 1 у 2-х, MTHFR и Лейдена у 2-х, PAI 1 и протромбин С у 2-х беременных.
По возрасту беременные распределились следующим образом: юных первородящих не было, в возрасте до 27 лет — 20, старше 27 лет — 25.
Первородящие составили 57,8 % (26 беременных), повторнородящие — 42,2 % (19 беременных), из первородящих 73 % составили первобеременные (19 женщин).
Соматическая патология имела место во всех случаях по две и более нозологические формы: заболевания почек у 16-ти (35,5 %) (пиелонефрит — 11, нефроптоз — 3, мочекаменная болезнь — 2); синдром дисплазии соединительной ткани (СДСТ) у 15-ти (33,3 %), патология желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у 25-ти (55,5 %), варикозная болезнь у 8-ми (17,7 %), заболевания щитовидной железы у 5-ти (11,1 %), артериальная гипертензия у 3-х (6,6 %), ожирение у 2-х (4,4 %), миопия высокой степени у 2-х (4,4 %) беременных.
Отягощенный наследственный анамнез в виде инсультов и инфарктов среди родственников отмечался у 25-ти беременных, что составило 55 %.
Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез сопутствовал всем беременным
в виде бесплодия — у 4-х, замерших беременностей — у 28-ми, самопроизвольные аборты — 23-х, инфекции, передающиеся половым путем (ИППП) — у 45-ти, атопическая беременность — у 4-х, эндометриоз — у 1-го, миома — у 2-х, гормональные нарушения у — 1-го.
Все повторнобеременные в предыдущих родах в 100 % случаев имели осложнения: гестоз (17), преэклампсия (2), ПОНРП (1), кровотечения в родах (2), СЗРП (8).
Ранняя явка при настоящей беременности составила 100 %.
Беременность в 1-м триместре у 18-ти (40 %) беременных сопровождалась явлениями угрозы прерывания беременности, у 7-ми (15,5 %) возникали воспалительные заболевания мочеполовой системы, у 6-ти (13,3 %) по УЗИ диагностировано предлежание хориона.
Во 2-м триместре у 19-ти (42,2 %) беременных отмечены явления УСВ и преждевременных родов, патология плаценты в виде раннего ее старения и низкой плацентации — у 12-ти (26,6 %), воспалительные заболевания мочевыводящих путей у 8-ми (2,2 %), анемия беременных — у 1-й (2,2 %).
В третьем триместре у 9-ти (20 %) беременных была угроза преждевременных родов, у 16-ти (35,5 %) — преждевременное старение плаценты, у 4-х (8,8 %) — патология пуповины, у 3-х (6,6 %) СЗРП, у 4-х (8,8 %) — анемия, у 1-й (2,2 %) — многоводие, у 1-й (2,2 %) — угроза разрыва матки по неполноценному рубцу.
Основным показанием для лечебного применения антикоагулянтов и дезагрегантов при тромбофилии является прогнозирование активации внутрисосудистого свертывания. Учитывались прямые маркеры активации тромбооброзования и фибриногенеза по РФМК и D-димеру, который является одним из наиболее специфических тестов хронического диссеменированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) синдрома.
К основным признакам положительного эффекта от лечения ДВС относят купирование явлений тромбонемии, гиперактивности тромбоцитов, а также улучшение реологии крови.
В современной антитромботической терапии выделяют следующие группы лекарственных средств [3]:
1. Ингибиторы функции тромбоцитов.
2. Препараты антикоагулянтного действия.
3. Средства, ослабляющие метаболические и воспалительные повреждения эндотелия.
В качестве антитромботической терапии применялись низкомолекулярные гепарины (НМГ), основной эффект которых реализуется за счет инактивации активированных факторов свертывания крови комплексами АТ Ш-гепарин на ранних этапах активации, что важно во время беременности, при родах и в послеродовом периоде. Все беременные получали НМГ: 1 курс НМГ — 4 (9 %), 2 курса НМГ — 9 (20 %), 3 курса НМГ — 18 (40 %), 4 курса НМГ — 7 (15,5 %), 5 курсов — 7 (15,5 %). Длительность одного курса составляла от 15-ти до 20-ти дней. Препаратом выбора были фраксипарин 0,3 мл или клексан 0,4 мл в зависимости от антитромбина-Ш.
Мембранный плазмоферез получали всего 7 (15,5 %) беременных. 45-ти беременным до 36-ти недель гестации курсами назначали кардиомагнил 75 мг в сутки, начиная с первого триместра беременности (после взятия информированного согласия), дезагреганты (курантил 75 мг/сут), поливитаминные комплексы, омега-3 полинасыщенные жирные кислоты, у 16-ти беременных с мутацией фолатного цикла
фолиевая кислота применялась на протяжении всей беременности.
Результаты исследования. Для того чтобы охарактеризовать состояние гемостаза был проведен сравнительный анализ параметров крови, характеризующих гиперкоагуляцию на фоне лечения (см. табл.). После лечения ряд параметров нормализовался, что благоприятно повлияло на исход беременности.
Анализ маркеров гемостаза
Параметры крови Исходные показатели После терапии
Тромбоциты, х 109/л 231,7 214,1
Гематокрит, % 40,7 39,6
АТ III, % 114,8 112,6
Фибриноген, г/л 4,83 4,5
РФМК, мг% 12 12
АЧТВ, сек 28 32
D-димер, мкг 2,0 1,5
АКТ, % 51 49
На момент родоразрешения 39 беременных женщин имели доношенный срок, у 4-х женщин были преждевременные роды (в 33-36 недель): 2 родоразрешены по поводу преэклампсии, 1 — двойня, 1 — несостоятельный рубец.
Самопроизвольные срочные роды произошли у 26-ти беременных женщин (57,7 %), оперативные роды у 19-ти беременных (42,3 %). Живых новорожденных зарегистрировано 46 (одна двойня). Росто-весовые показатели при срочных родах у 39-ти новорожденных соответствовали норме, а в 2-х случаях наблюдался СЗРП I и II степени (у беременных с комбинированной тромбофилией). Патологических и массивных кровопотерь не отмечено.
Выводы. Назначение современной научно-обоснованной терапии беременным с тромбофилиями улучшает прогноз беременности и способствует благоприятным исходам как для матери, так и для плода.
Назначение НМГ должно зависеть от уровня маркеров тромбонемии и фибринооброзавания. Доза НМГ должна быть адекватной, курсами и не исключается ее проведение на протяжении всей беременности. Терапию целесообразно начинать до беременности, особенно у женщин с комбинированными формами, в крайнем случае в фертильном цикле.
При мутациях фолатного цикла показана патогенетическая профилактика и лечение гипергомоцистеинемии (ГГЦ) назначением фолиевой кислоты в адекватной дозировке как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации. При АФС с целью улучшения реологии крови показан мембранный плазмоферез. Чем раньше начата терапия и эфферентные методы лечения, тем лучше исходы беременности.
Список литературы
1. Макацария А. Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание / А. Д. Макацария. — М. : «РУССО», 2000. — 343 с.
2. Синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской
практике / А. Д. Макацария, А. Л. Мищенко, В. О. Бицадзе, С. В. Маров. — М. : «Триада-Х», 2002. — 495 с.
3. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии : руководство для врачей / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе [и др.]. — М. : «Триада-Х», 2008. — 151 с.
4. Момот А. П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Акушерство и гинекология. — 2013. № 2. — С. 4-9.
5. Plasma homocysteine in late pregnancies complicated with preeclampsia and in newborns / А. Baksu, M. Taskin, N. Goker fct al.] // Am. J. Perinatol. — 2006. — Vol. 23 (1). — Р. 31-35.
6. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system : physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases / М. Shibuya // J. Biochem. — 2013. — Vol. 153 (1). — Р. 13-19.
THROMBOPHILIAS IN CLINICAL
PRACTICE OF OBSTETRICIAN-GYNECOLOGIST
A. S. Volkova. E. A. Kruglov. A. A. Kuzmin, T. M. Sokolova. V. V. Kuzmina
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.)
Thrombophilias are the main reason of not habitual miscarriage, preeclampsias, that leads to premature abruption of normally located placenta, syndrome of growth inhibition of a fetus and its antenatal death. The objective of research: definition of a course of pregnancy, labors and the puerperal period at pregnant women with thrombophilias against treatment. Conclusions: purpose of anticoagulant, deaggregational and metabolic therapy to pregnant women with genetic forms of thrombophilia improves the pregnancy forecast with favorable outcomes both for mother, and for a fetus. Purpose of low-molecular heparins has to depend on level of markers of thromboanemiya and fibrin formation. At combined forms the therapy has to start already in fertile cycle.
Keywords: pregnancy, thrombophilia, thromboanemiya.
About authors:
Volkova Anastasia Sergeevna — student of the 6th course of medical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: Nmaphiya@gmail.com
Kruglova Ekaterina Aleksandrovna — student of the 6th course of medical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: Ekaterinakruglova91@gmail.com
Kuzmin Alexander Arkadyevich — student of the 5th course of pediatric faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: kuzmin-krab-sasha@yandex.ru
Sokolova Tatyana Mikhaelovna — doctor of medical science, professor of obstetrics and gynecology chair of pediatric faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: tatyana3965@mail.ru
Kuzmina Valentina Vasilyevna — candidate of medical science, assistant professor of obstetrics and gynecology chair of pediatric faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 226-16-66
List of the Literature:
1. Makatsariya A. D. Antiphospholipid syndrome in obstetric practice. Scientific edition / A. D. Makatsariya. — M.: «RUSSO», 2000. — 343 P.
2. Syndrome of a disseminated intravascular fibrillation in obstetric practice / A. D. Makatsariya, A. L. Mishchenko, V. O. Bitsadze, S. V. Marov. — M.: «Triada-H», 2002. — 495 P.
3. Prophylaxis of repeated complications of pregnancy at thrombophilia: guidance for doctors /
A. D. Makatsariya, V. O. Bitsadze [etc.]. — M.: «Triada-H», 2008. — 151 P.
4. Momot A. P. Evolution of ideas of a thrombophilia and its role in problems of a human reproduction / A. P. Momot, I. A. Taranenko, L. P. Tsyvkina // Obstetrics and gynecology. — 2013. № 2. — P. 4-9.
5. Plasma homocysteine in late pregnancies complicated with preeclampsia and in newborns / A. Baksu, M. Taskin, N. Goker [et al.] // Am. J. Perinatol. — 2006. — Vol. 23 (1). — P. 31-35.
6. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor and its receptor system : physiological functions in angiogenesis and pathological roles in various diseases / M. Shibuya // J. Biochem. — 2013. — Vol. 153 (1). — P. 13-19.
