CC BY
0
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2023; ТОМ 68; №2 |
(в настоящее время тиксагевимаб + цилгавимаб «Эвушелд») у пациентов с умеренным или тяжелым иммунодефицитом, независимо от прививочного статуса. Несмотря низкую или очень низкую ожидаемую частоту ответа на вакцину (антиCD20 терапия; тяжелая гипогаммаглобулинемия (<4 г/л), тяжелая лимфопения <500/мкл, перед началом индукционной химиотерапии ОЛ), рекомендовано вакцинироваться. В США также в качестве возможного метода профилактики использовались моноклональные антитела: тиксагевимаб + цилгавимаб, касиривимаб-имдевимаб «Ронаприв» и бамлани-вимаб-этесевимаб. В России в настоящее время для профилактики COVID-19 доступны следующие опции: вакцинация, тиксагевимаб + цилгавимаб, КОВИД-глобулин. Вакцинация — широкодоступный метод профилактики, однако в связи с низкой частотой сероконвер-сии у онкогематологических больных его нельзя считать достаточно эффективным. В связи с этим в ГКБ №52 разработан собственный протокол многокомпонентной профилактики коронавирусной инфекции у пациентов, которым предстоит аутологичная трансплантация костного мозга. Необходимым условием для проведения ауто-Т-СКК является предварительная вакцинация пациентов в качестве первой линии защиты. За 10—14 дней до госпитализации пациентам вводится тиксагевимаб + цилгавимаб. После проведения ВДХТ
с ауто-ТСКК, после наступления миелотоксической аплазии кроветворения 1 раз в неделю вводится КОВИД-глобулин.
Результаты. Проанализировано 228 пациентов, которым с марта 2022 г. проводились ауто-ТСКК (68 пациентов) и высокодозные курсы химиотерапии. Пациенты разделены на 3 группы. В 1-й группе профилактика проводилась только Эвушелдом (не заболели 50%, ПЦР+ 27%, COVID-19 23%), во 2-й группе — КОВИД-глобулином (не заболели 50%, ПЦР+ 37%, COVID-19 15%), в 3-й группе — комбинация Эвушелда с КОВИД-глобулином (не заболели 81%, ПЦР+ 14%, COVID-19 5%).
Заключение. Пандемия COVID-19 внесла свои коррективы в лечение онкогематологических пациентов. Однако, несмотря на риски тяжелого течения у такой когорты пациентов, мы не должны отказываться от проведения высокодозных курсов химиотерапии. К 2023 году существует несколько терапевтических опций профилактики этой вирусной инфекции. В России доступны 3 варианта профилактики — вакцинация, моноклональные антитела, КОВИД-глобулин. Четко прописанных рекомендаций насчет режима и сроков дозирования мАТ и КОВИД-глобулина на сегодня нет, однако сочетание вакцинации, терапии мАТ и КОВИД-глобулина по собственному опыту ГКБ №52 показало большую эффективность по сравнению с монотерапией.
Кожушная О.С., Солопова Г.Г.
ДИАГНОСТИКА МУТАЦИЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСА К ПРОТИВОВИРУСНЫМ ПРЕПАРАТАМ
У ИММУНОКОМПРОМЕТИРОВАННЫХ ДЕТЕЙ
ФГБУ «НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва
Введение. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВ) является частым осложнением у иммунокомпрометированных пациентов, в первую очередь реципиентов аллогенной трансплантации гемо-поэтических стволовых клеток (ТГСК). Препаратами профилактики/первой линии терапии ЦМВ являются ганцикловир (ГЦВ) и его L-валиловый эфир — валганцикловир, препаратами второй линии — фоскарнет (ФОС), сидофовир (СИД). Однако существенной проблемой в лечении ЦМВ является развитие лекарственной устойчивости вируса вследствие естественного мутационного процесса или длительно предшествующей противовирусной терапии.
Цель. Диагностика мутаций резистентности ЦМВ у пациентов с доказанной ЦМВ-инфекцией.
Материалы и методы. В исследование были включены реципиенты ТГСК с доказанной ЦМВ-инфекцией, у которых, несмотря на проводимую не менее 14 дней противовирусную терапию, наблюдался рост либо повторное увеличение вирусной нагрузки. Материалом для исследования служила кровь, реже — внутриглазная и бронхо-альвеолярная жидкость. На фоне терапии ГЦВ проводили определение мутаций в гене фосфотрансферазы UL97, при терапии ФОС и СИД — в гене ДНК-полимеразы ЦМВ UL54. Выделение ДНК ЦМВ из биологического материала проводили с использованием набора «Магно-сорб» (ЦНИИ эпидемиологии), определение вирусной нагрузки — «АмплиСенс EBV/CMV/HHV6-cкрин-FL» (ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора», Россия), в соответствии с инструкцией производителя. Поиск мутаций в генах UL97 и UL54 ЦМВ проводили методом секвенирования по Сэнгеру, полученные последовательности сопоставляли с референсной последовательностью штамма Merlin на платформе MRA Ульмского университета (Германия).
Результаты. За период 2020—2022 гг. у 107 пациентов были определены показания к проведению мониторинга мутаций резистентности ЦМВ к противовирусным препаратам. При анализе полученных результатов у 24 (22%) пациентов были выявлены значимые мутации резистентности гена иЬ97: A594V (п=10), L595S (п=3), Н5200 (п=3), С592С (п=2), С607У (п=2), С607Б (п=1), C603W (п=1), M460V (п=1),
M615V (п=1), и у трех пациентов — мутации гена иЬ54: N408D +
V715H (п=1), V715H (п=1), V781I (п=1).
Заключение. Проведение генотипического анализа ЦМВ является очень актуальным с целью своевременного обнаружения мутаций, приводящих к резистентности ЦМВ, и, соответственно, подбора эффективной противовирусной терапии. Исследования показали, что у данной когорты пациентов развитие лекарственной устойчивости наиболее часто ассоциировано с мутациями гена UL97 ЦМВ и реже — гена ДНК-полимеразы UL54. В связи с высокой частотой выявления мутаций резистентности ЦМВ, в первую очередь у реципиентов ТГСК с подтвержденной ЦМВ-инфекцией, крайне актуальным является внедрение алгоритма по мониторингу резистентности. Снижение вирусной нагрузки ЦМВ и выздоровление пациентов возможно только при своевременной модификации терапии — увеличении доз либо назначении противовирусных препаратов второй линии, при этом выбор стратегии зависит от типа выявленных мутаций ЦМВ. В связи со случаями повторного обнаружения мутаций на фоне возобновления терапии противовирусными препаратами существует вероятность, что полной элиминации мутантных типов ЦМВ не происходит. Это требует повторного изучения и сопоставления данных мониторинга вирусной нагрузки ЦМВ-пациентов, типов мутаций и проводимой противовирусной терапии.
Кочнева О.Л., Барях Е.А., Мисюрина Е.Н., Желнова Е.И., Яцков К.В., Поляков Ю.Ю., Чуднова Т.С., Иванова Д.Д., Толстых Т.Н.,
Самсонова И.В., Лысенко М.А.
ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ COVID-19 У ПАЦИЕНТОВ С В-ХЛЛ
ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» ДЗ г. Москвы, г. Москва
Введение. Пациенты с хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ) по мере прогрессирования заболевания и увеличения опухолевой нагрузки, характеризуются высокой восприимчивостью и тяжелым течением вирусных инфекций. На глубину иммунной дисфункции могут оказывать влияние такие факторы, как возраст, коморбидность, статус заболевания и предшествующее лечение. Выявление SARS-CoV-2
в данной когорте пациентов позволило проанализировать течение COVID-19, а также выработать стратегию ведения этих больных.
Цель. Оценить факторы риска тяжелого течения COVID-19, а также выявить предикторы госпитальной летальности.
Материалы и методы. С 21.04.2020 по 31.12.2022 г. в ГБУЗ ГКБ № 52 ДЗМ проходили стационарное лечение 232 пациента
с верифицированным В-ХЛЛ и COVID-19. Оценены антропометрические, анамнестические, клинико-лабораторные данные, проанализирована лечебная тактика как В-ХЛЛ, так и COVID-19 у 233 пациентов (93 женщины и 139 мужчин, медиана возраста —— 66 лет). Проведен статистический анализ госпитальной летальности, факторов неблагоприятного прогноза течения COVID-19 (осложнения, гуморальный ответ, госпитальная летальность). Проведен анализ гуморального ответа у пациентов, проходивших стационарное лечение в 2021—2022 гг.
Результаты. Возраст являлся значимым неблагоприятным фактором у мужчин: возраст мужчины 73 года и более повышает риск смерти пациента в 3,0 раза (р<0,05). У женщин возраст не являлся значимым неблагоприятным фактором. Оценка влияния коморбид-ности: пациенты с 6 и более баллами коморбидности по СЪагЪоп имеют в 2,2 раза больший риск смерти; наличие сердечно-сосудистых заболеваний повышает риск смерти пациента в 2,3 раза. Наличие в анамнезе 1 и более линий ИХТ в 1,5 раза увеличивала риск госпитальной летальности. Пациенты, ранее прошедшие курс химиотерапии, находились на лечение до момента выписки статистически значимо дольше пациентов, не проходивших противоопухолевую терапию. Рецидив/прогрессия заболевания являлись фактором
ПРИЛОЖЕНИЕ 1
неблагоприятного прогноза в отношении выживаемости пациентов В-ХЛЛ (летальность составила 47% в сравнении с 14,7% у больных в ремиссии). Значимым неблагоприятным прогнозом также является стадия С по Binnet (р<0,05). Достоверным фактором неблагоприятного исхода COVID-19 (р<0,05) была терапия в условиях ОРИТ и развитие вторичных бактериальных осложнений (применение антибактериальной терапии 2-й линии). Отсутствие гуморального ответа являлось статистически значимым фактором неблагоприятного исхода у 25% пациентов (р<0,05).
Заключение. Прогрессия/рецидив хронического лимфолейкоза является фактором тяжелого течения COVID-19 и, как следствие, повышает риск госпитальной летальности. Отсутствие гуморального ответа определяет персистирующее течение COVID-19 и на 25% увеличивает риск летального исхода. Изучение особенностей течения COVID-19 у пациентов с В-ХЛЛ позволяет выявить ключевые аспекты, влияющие на выбор тактики ведения данной категории больных: проведение дополнительной бустерной вакцинации (стимуляция гуморального ответа), раннее выявление (скрининг) SARS-СоУ-2 для проведения терапии вируснейтрализующими антителами, своевременная госпитализация больных.
Крылова А.Ю., Тихомиров Д.С., Солдатова Т.А., Мисько О.Н., Старкова О.Г., Туполева Т.А.
ЛАБОРАТОРНЫЕ МАРКЕРЫ ОСТРОЙ ФАЗЫ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИИ У ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ДОНОРОВ КОСТНОГО МОЗГА
И ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
ФГБУ «Национальный медицинский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва
Введение. Обследование доноров органов и тканей включает определение маркеров гемотрансмиссивных инфекций согласно нормативной документации. Для доноров костного мозга и гемопоэ-тических стволовых клеток (ДКМ) непосредственно перед заготовкой трансплантата предусмотрено дополнительное тестирование и на другие инфекции, например вызываемые представителями семейства Негре^уьпдае.
Цель. Определить частоту выявления вирусных маркеров, характеризующих острую фазу той или иной инфекции у потенциальных
ДКМ.
Материалы и методы. В период с апреля 2015 по декабрь 2022 г. 1784 потенциальных ДКМ были обследованы на лабораторные маркеры острой фазы гемотрансмиссивных и герпесвирусных инфекций. Среди гемотрансмиссивных проводили исследование на маркеры вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) и С (ВГС). Для герпесвирусов проводили тестирование на маркеры цитомегаловируса (ЦМВ), вируса Эпштейна — Барр (ВЭБ), вируса герпеса человека 6-го типа (ВГЧ-6), вируса простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1, -2) и вируса ветряной оспы и опоясывающего лишая (ВВО ОЛ). Для ВИЧ, ВГВ, ЦМВ и ВЭБ определяли серологические и молекулярные маркеры, в то время как для ВГС и ВГЧ-6 —— только мо -лекулярные, а для ВПГ-1, -2 и ВВО ОЛ — только серологические. Все исследования проводились с помощью коммерческих наборов реагентов.
Результаты. Частоты обнаружения маркеров острой фазы различных вирусных инфекций представлены на рис. Среди гемотрансмиссивных инфекций чаще выявлялись маркеры острого вирусного гепатита В в различных сочетаниях —— поверхностный антиген вируса, ^М к ядерному антигену и вирусная ДНК. Они были обнаружены у 12 (0,67%) доноров. Реже встречались маркеры острого вирусного гепатита С (РНК) — у 6 (0,34%) ДКМ. Активная ВИЧ-инфекция (антиген/антитела и РНК) была выявлена только у 1 (0,06%) донора. Антитела острой фазы ЦМВ-инфекции (^М к ЦМВ) обнаружены у 8 (0,45%) ДКМ, при этом ДНК возбудителя не была выявлена ни в одном случае. Маркеры активной ВЭБ-инфекции являются самыми
распространенными среди герпесвирусов, и в различных сочетаниях были детектированы у 37 (2,07%) доноров: ДНК — у 4 (0,22%), ^М к вирусному капсидному антигену —— у 12 (0,89%), и IgG к раннему антигену —— у 23 (1,28%). Антитела острой фазы инфекции, вызванной ВПГ-1, -2, были выявлены у 16 (0,90%) доноров. Антитела к гликопротеину Е ВВО ОЛ (^М и/или IgG-gE) обнаружены у 8 (0,45%) ДКМ. Реже всего среди активных герпесвирусных инфекций были детектированы маркеры ВГЧ-6 (ДНК) — у 4 (0,22%) доноров. При этом в одном случае была заподозрена и доказана наследуемая хромосомно-интегрированная форма ВГЧ-6.
Заключение. Выявление лабораторных маркеров острой фазы вирусной инфекции у потенциальных доноров костного мозга и ге-мопоэтических стволовых клеток в изучаемый период времени было редким событием. Среди гемотрансмиссивных инфекций чаще встре -чались маркеры острого вирусного гепатита В (0,67%), а среди герпес-вирусов —— маркеры активной Эпштейна —— Барр-вирусной инфекции или инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (2,07 и 0,90%, соответственно).
Распределение частоты выявления вирусных маркеров острой фазы инфекции %
2,50
1,50
0,50
0,00
0,67
10,45
■ I
ЦМВ
nqn
0,45
0,22 1 ■ 1
ВГЧ-6 ВПГ-1,2 ВВО 0/1
Рис.
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека; ВГВ - вирус гепатита В; ВГС - вирус гепатита С; ЦМВ - цитомегаловирус; ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр; ВГЧ-6 - вирус герпеса человека 6 типа; ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типов; ВВО ОЛ - вирус ветряной оспы и опоясывающего лишая.
