CC BY
15
УДК 616.895.8+612.433'664
ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ
Л.Н. Горобец1, И.В. Доровских2, А.В. Литвинов 1, В.С. Буланов1, С.К. Гамдуллаев3, Т.А. Павлова2
1 Московский научно-исследовательский институт психиатрии -филиал ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России 2ФГКУ «<1586 военный клинический госпиталь» Минобороны РФ 3ГБСУ СО МО «Звенигородский психоневрологический интернат»
Превалирующим способом решения связанных с шизофренией клинических проблем в течение многих десятилетий, бесспорно, пока остается психофармакотерапия (ПФТ). При этом давно доказано, что используемые в качестве основного медикаментозного средства антипсихотики первого поколения (АПП), как и антипсихотики второго поколения (АВП), которые позиционируются как безопасные в отношении развития возможных экстрапирамидных расстройств, вызывают многочисленные побочные эффекты в виде увеличения массы тела, нарушений метаболизма глюкозы, липидов и способствуют развитию гиперпролактинемии (I II) [1, 2, 4, 18].
При лечении с использованием как АПП, так и АВП уровни пролактина в крови могут повышаться в десять и более раз по сравнению с нормальными значениями, что, безусловно, требует применения методов специфической медикаментозной коррекции [5, 8]. При выраженной ГП (с уровнем пролактина более 100 нг/мл) ее коррекция строго обязательна даже при отсутствии клинической симптоматики в связи с выраженным риском последующего развития осте-опороза, сердечно-сосудистых осложнений, рака груди или эндометрия. ГП является довольно частым побочным эффектом у большинства пациентов и при изолированном использовании АПП [7, 11, 13, 14, 16]. Ряд препаратов данной группы индуцирует значительное повышение сывороточных концентраций пролактина, которое примерно в два-три раза превышает референсные значения [2, 8, 19, 20]. В ряде исследований было высказано предположение, что у пациентов, получающих длительное антипсихотическое лечение, в тубероинфундибулярной области в ответ на увеличение дозы антипсихотика может развиваться толерантность Б2-рецепторов, в связи с чем концентрация сывороточного пролактина при продолжении лечения может возвращаться к нормальным показателям [12, 17]. Следует отме-
тить, что в базах данных Pubmed и Medline авторами недавно опубликованного обзора [6] было найдено 2 537 публикаций, из которых отобрано 58 статей, полностью удовлетворяющих критериям поиска и отражающих результаты исследований уровня пролактина у больных хронической шизофренией при длительной антипсихотической терапии.
Так, например, в исследовании D.Naber и соавт. оценка уровня сывороточного пролактина у пятидесяти хронических больных шизофренией, получавших антипсихотики в течение 5-25 лет, не выявила повышенного уровня пролактина ни у мужчин (4,9±4,1 нг/мл), ни у женщин (13,7±12,1 нг/мл). Не было значимой статистической корреляции между длительностью или дозировкой антипсихотической терапии, психопатологическими синдромами и развитием поздней дискинезии или паркинсониче-ских побочных эффектов. Авторы предположили, что отсутствие ГП при длительном применении антипсихотиков можно объяснить развитием толерантности туберо-инфундибулярной дофаминовой системы [15]. В другом исследовании J.Eberhardetal и соавт. [10], в котором контролировали уровень пролактина в течение 5 лет у 218 психотических пациентов, получавших рисперидон, обнаружили снижение уровня сывороточного пролактина. При изучении интенсивности пролактинового ответа на антипсихотическое лечение у 170 стационарных пациентов с психозом с учетом общей продолжительности заболевания и других факторов, влияющих на его течение, были получены следующие результаты. Уровень пролактина достоверно не коррелировал с возрастом пациентов ни у мужчин (р=0,11), ни у женщин (р=0,54). Значимых различий между ГП и антипсихотиками (АВП/АПП/комбинации) выявлено не было (р=0,2). Средняя длительность психоза (ДП) по выборке составила 11,7±9,9 года. Было показано, что пациенты с ДП более 10 лет имели значительно
более низкий уровень пролактина по сравнению с пациентами с ДП менее 5 лет (р=0,025). Было установлено, что женский пол является предиктором повышенного риска развития ГП ф=0,27; р<0,0001), в то время как применение антипсихотиков, потенциально не повышающих пролактин (Р=-0,23; р<0,003) и ДП не менее 10 лет (Р=-0,15; р=0,04), напротив, являются предикторами более низкого уровня пролактина [9].
Следует подчеркнуть, что относительно небольшое количество работ, посвященных нейроэндокрин-ному саногенезу (в частности, ГП при длительной антипсихотической терапии), и неоднозначность их результатов в отношении коррекции этого побочного эффекта диктуют необходимость проведения исследований у больных с хронической шизофренией в этом направлении.
Цель исследования: изучение особенностей концентрации сывороточного пролактина у больных хронической шизофренией при длительной антипсихотической терапии.
Материалы и методы
В исследование были включены 60 больных: 42 мужчины (70%) и 18 женщин (30%), в возрасте от 20 до 65 лет (средний возраст составил 52,84±17,40 лет), проходивших стационарное лечение в Звенигородском психоневрологическом интернате в 2018-2020 годы. Средняя длительность заболевания составила 35,79±18,76 лет.
В соответствии с критериями МКБ-10, больные распределились следующим образом: с параноидной шизофренией, непрерывным типом течения (Б20.006) - 39 человек (65%); с параноидной шизофренией, приступообразно-прогредиентным типом течения (Б20.014) - 11 человек (18,33%) и с шизофренией непрерывнотекущей, детский тип (Б20.83) -10 человек (16,66%). Всем пациентам проводилась длительная антипсихотическая терапия препаратами первого (АПП) и второго (АВП) поколений в средних терапевтических дозировках.
Пациенты включались в исследование согласно следующим критериям: соответствие пациентов критериям МКБ-10 диагнозов Б20.006, Б20.014, Б20.83; возраст от 20 до 65 лет; длительная антипсихотическая терапия. Критерии исключения: органические заболевания ЦНС; эндокринные заболевания; тяжелые формы соматических заболеваний. У всех пациентов было получено информированное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России (протокол №24/3 от 2018 г.).
Сравнительный анализ показателей пролактина проводился между группами и внутри групп, сформированных по следующим факторам: пол, возраст, длительность заболевания, тяжесть заболевания (по баллам PANSS), предшествующая терапия.
Дизайн исследования - открытое, сравнительное, нерандомизированное. Исследование пациентов проводилось однократно.
Основными методами исследования являлись: клинико-анамнестический, клинико-психопатологи-ческий, биохимический и клинико-статистический.
Определение уровней пролактина проводилось натощак в утренние часы в сыворотке крови иммуно-ферментным методом на фотометре Architecti (USA) с использованием реактивов фирмы «Abbott (USA). Референсные значения пролактина 70-407 мМЕ/л.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием компьютерной статистической программы «Statist^a» версия 6.0 (Statsoft Inc., USA) с вычислением средних значений (М) и ошибки среднего (±SE). Для сравнения показателей применялись непараметрические методы статистической оценки: для сравнения двух зависимых переменных - критерий Вилкоксона, анализ межгрупповых различий проводился с помощью теста Манна-Уитни. Для исследования взаимосвязи между переменными использовался ранговый коэффициент корреляции Спирмена (r). Различия считались значимыми при р<0,01.
Результаты исследования
Средние общегрупповые уровни пролак-тина у пациентов в исследуемой группе составили: у мужчин - 172,5±11,3 мМЕ/л., у женщин -158,9±11,2 мМЕ/л. Показатели значимо не различались и находились в нормативном диапазоне. Как у мужчин, так и у женщин преобладали пациенты с параноидной шизофренией, непрерывным типом течения. Средний возраст и средняя длительность заболевания у женщин были выше, но разница показателей не достигали статистической значимости (табл. 1, рис. 1).
Уровень пролактина в пределах нормативных показателей отмечался у 42 пациентов (70%): 27 мужчин и 15 женщин. Средний возраст составил 52,9±11,3 лет, средняя длительность заболевания - 36,8±16,5 лет. По нозологической принадлежности: у 26 из них была диагностирована параноидная шизофрения с
Таблица 1
Клинико-демографические показатели обследованных больных
Показатели Группы
Мужчины Женщины
Диагноз (п) Е20.006 F20.014 F20.8 26 (61,9%) 10 (23,8%) 6 (14,3%) 13 (72,3%) 1 (5,5%) 4 (22,2%)
Количество пациентов общее (п) 42 18
Средний возраст (лет) 51,21±14,11 55,22±17,30
Средняя длительность з аболевания (лет) 34,31±11,14 39,28±16,20
350
*
300 250 200 150
*
100 50 0
1 группа (<45 лет) 2 группа (>45 лет)
■ Мужчины ■ Женщины
Рис. 1. Уровни пролактина в различных возрастных группах Примечания: * - p<0,001.
непрерывным типом течения (F20.006), у 9 пациентов - непрерывнотекущая шизофрения, детский тип течения (F20.83), у 7 пациентов - параноидная шизофрения с приступообразно-прогредиентным типом течения (F20.0014). Средний уровень пролактина: мужчины - 198,4±15,6 мМЕ/л, женщины -172,8±12,3 мМЕ/л. Предшествующая терапия: 6 пациентов - монотерапия антипсихотиками первого поколения, 21 пациент - различные комбинации антипсихотиков и антидепрессантов, 12 пациентов -галоперидол и клозапин, два пациента - рисперидон. По оценке степени тяжести психического состояния PANSS средний балл составил 84,9±18,3.
Интересным является факт наличия пациентов с показателями пролактина ниже нормативных, то есть была выявлена гипопролактинемия. Низкие (ниже нормативных) уровни пролактина наблюдалось у 13 пациентов (21,7%) - у 11 мужчин и двух женщин. Значимо (р=0,009) чаще этот феномен наблюдался у мужчин (26,2% муж. и 11,1% жен.) со средними показателями 33,45±15,81 мМЕ/л и 45,4±18,1 мМЕ/л соответственно. Средний возраст у этих пациентов составил 52,01±19,8 лет, средняя длительность заболевания - 31,45±15,62 лет. По нозологической принадлежности девять пациентов были с параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F20.006) и четыре пациента с параноидной шизофренией с приступообразно-прогредиентным типом течения (F20.014). Шесть пациентов получали в качестве предшествующей ПФТ галоперидол в сочетании с клозапином и семь пациентов - различные комбинации антипсихотиков и антидепрессантов. По оценке степени тяжести психического состояния (PANSS) средний балл был незначимо выше, чем у пациентов с нормальным уровнем пролактина (нормопролактинемия - 91,6±11,2, гипопролактинемия - 84,9±18,3).
Уровень пролактина, превышающий верхние границы референсных значений (гиперпролакти-немия), был отмечен у пяти пациентов (8,3%) -четырех мужчин и одной женщины. Средний возраст у этих больных составил 44,6±17,4 лет, средняя длительность заболевания - 31,6±12,1 лет. По нозологической принадлежности у двух обследованных были диагнозы, соответствовавшие шифрам Б20.006 и Б20.014, у одного - Б20.83. Средний уровень пролактина соответствовал 908±38,11 мМЕ/л. Три пациента в период предшествующей терапии находились на монотерапии антипсихотиками первого поколения, два - получали различные комбинации антипсихотиков и антидепрессантов и один находился на терапии рисперидоном. По оценке степени тяжести психического состояния по PANSS средний балл составил 96,4±10,7 и был несколько выше, чем у пациентов с нормальным и пониженным уровнями гормона, однако эти различия не были статистически значимыми.
С целью анализа влияния возраста на уровень пролактина исследуемые пациенты были разделены на возрастные категории: до 45 лет - I группа и после 45 лет - II группа. Как видно из данных табл. 2. и рис. 1, в изученной выборке преобладали пациенты старше 45 лет с параноидной шизофренией, непрерывным типом течения. Средняя длительность заболевания была значимо (р=0,0004) выше во II группе пациентов. Уровни пролактина были значимо (р=0,007) ниже у пациентов мужского пола, а у пациенток значимо (р=0,002) выше в I группе (М - 98,78±66,34; 198,10±121,75; Ж - 288,61±189,12; 153,93±116,11).
Уровень пролактина в I группе у мужчин был понижен у пяти пациентов (35,7%) и составил 31,60±12,8 мМЕ/л. Уровень пролактина у мужчин старше 45 лет был повышен у двух пациентов (7,14%) со средними значениями -1082,11±488,12 мМЕ/л и
Таблица 2
Клинико-демографические показатели больных
Показатели Группы
I группа До 45 лет II группа После 45 лет
Диагноз (п) F20.06 F20.014 F20.8 7 (41,2%) 5 (29,4%) 5 (29,4%) 32 (74,4%) 6 (14%) 5 (11,6%)
Количество пациентов общее (п) 17 43
Количество мужчин (п) 14 28
Количество женщин (п) 3 15
Средний возраст (лет) 37,23±15,20 58,72±22,31
Средняя длительность заболевания (лет) 22,46±12,11 40,44±18,25
понижен у трех (10,70%) - 40,12±11,41 мМЕ/л. У пяти женщин этой группы (33,3%) уровень пролак-тина был ниже нормативных значений и составил 32,30±10,9 мМЕ/л. В остальных случаях показатели пролактина соответствовали нормативным. Значимых корреляций уровня пролактина с другими исследуемыми показателями выявлено не было.
Для изучения влияния длительности заболевания на уровни пролактина было сформировано три группы: с длительностью заболевания до 25 лет (I группа), от 25 до 45 лет (II группа) и свыше 45 лет (III группа). Данные социо-демографических характеристик и уровней пролактина у пациентов в зависимости от возрастных категорий представлены в табл. 3. В выборке преобладали пациенты с длительностью заболевания от 25 до 45 лет мужского пола. В группах II и III преобладали пациенты с диагнозом Б20.006. Проведенный статистический анализ не выявил каких-либо значимых различий в средних уровнях пролактина у пациентов в зависимости от длительности заболевания (рис. 2). Отмечены не достигающие статистической значимости более высокие уровни гормона у женщин во II группе, находящиеся в нормативной диапазоне (М - 174,33±112,09; 156,30±89,11; 145,42±97,81; Ж - 173,66±123,16; 238,11±101,16; 122,33±110,08).
Уровень пролактина в первой группе у мужчин был повышен (560 мМЕ/л) у одного пациента (8,33%) и понижен у трех (25%) больных (39,33±13,2 мМЕ/л). У двух женщин (66,6%) он был снижен - средние значения составили 27,5±11,2мМЕ/л. Уровень пролактина во II группе у мужчин был повышен у одного пациента (4,34%) 576 мМЕ/л и понижен у четырех (17,39%) 44,50±18,4мМЕ/л. У одной женщины (11,1%) он был повышен до 1 588 мМЕ/л, а у трех (33,3%) снижен до 32,30±10,9мМЕ/л. Уровень пролактина в III группе был снижен у одной женщины (16,6%) 42,1 мМЕ/л. Корреляционных взаимосвязей уровня пролактина с длительностью
заболевания выявить не удалось. Можно предположить, что это связано с незначительным количеством исследованных больных (I и III группы) и разнонаправленными колебаниями уровня гормона.
Для исследования влияния нозологической принадлежности на уровень пролактина, было сформировано три группы пациентов: F20.006 - 39 человек (65%); F20.014 - 11 (18,33%) и F20.83 - 10 (16,66%). Статистический анализ данных выборок показал, что средний возраст пациентов в I группе значимо (р=0,04) превышал возраст пациентов II группы, и средняя длительность заболевания также была значимо (р=0,02) выше в I группе по сравнению с III группой. У пациентов с непрерывным типом течения параноидной шизофрении повышение уровня пролактина до 1 588 мМЕ/л отмечалось у одного пациента (2,63%); у восьми пациентов (21,05%) выявлено снижение значений гормона ниже нормативного уровня (средние значения - 50 мМЕ/л±13,4мМЕ/л) и у одной пациентки (2,63%) пролактин был снижен до 56 мМЕ/л. В остальных случаях он соответствовал нормативным показателям. У пациентов с эпизодическим течением параноидной шизофрении отмечалось снижение пролактина ниже нормативного 70 мМЕ/л у одной пациентки (9,09%). В остальных случаях он соответствовал нормативным показателям. В третьей группе (F20.83) отмечалось повышение уровня до 568 мМЕ/л у двух пациентов (18,18%). В остальных случаях он соответствовал нормативному (табл. 4). Средние значения уровней пролактина у пациентов с различной нозологией, представленные на рис. 3, находились в нормативном диапазоне (М - 168,04±96,15; 185,22±98,14; 182,12±91,15; Ж -200,38±118,34; 116,50±88,12; 247).
300
250
1 группа (<25 лет) 2 группа (25-45 лет) 3 группа (>45 лет)
I Мужчины ■ Женщины
Рис. 2. Уровни пролактина в зависимости от длительности заболевания
Таблица 3
Клинико-демографические показатели и длительность заболевания
Группы
Показатели I группа до 25 лет II группа 25-45лет III группа Более 45 лет
Диагноз (п) F20.006 F20.014 F20.83 6 (40%) 5 (33,3%) 3 (20%) 23 (71,9%) 5 (15,6%) 4 (12,5%) 9 (69,2%) 1 (7,7%) 3 (23,1%)
Количество 15 32 13
пациентов(п)
Количество 12 23 7
мужчин (п)
Количество 3 9 6
женщин (п)
Средний возраст (лет) 37,86±19,34 57,4±26,21 69,45±11,18
Таблица 4
Клинико-демографические показатели в разных диагностических группах
Показатели Группы
I группа II группа III группа
Диагноз F 20.006 F 20.8 F 20.014
Количество пациентов общее (п) 38 11 11
Количество мужчин (п) 25 7 10
Количество женщин (п) 13 4 1
Средний возраст (лет) 56,84±18,12* 43,63±19,81* 47,09±15,40
Средняя длительность заболевания (лет) 38,59±11,23* 34,00±15,11 28,00±18,16*
Примечания: * - p<0,05.
На основании анамнестических данных было сформировано четыре группы пациентов: I группа -сочетание галоперидола и клозапина - 17 пациентов (28,3%): 11 мужчин и 6 женщин; II группа - 3 мужчины (5%), терапия рисперидоном; III группа - 10 пациентов (16,7%): 7 мужчин и 3 женщины с терапией АПП; IV группа - 30 пациентов (50%): 21 мужчина и 9 женщин включала микстовые сочетания АПП, АВП и антидепрессантов. Проводя статистическую обработку данных, выявлено значимое различие (р=0,048) по уровням пролак-тина у мужчин между группами I и IV, указывающее на более высокие показатели пролактина у пациентов, принимающих микстовую терапию, по сравнению с пациентами, принимающих галопе-ридол в сочетании с клозапином (М: 96,45± 78,12; 201,00±101,22; 156,14±114,10; 213,62±156,37;
Клинико-демографические характеристики боль
1 группа 2 группа 3 группа
■ Мужчины ■ Женщины
Рис. 3. Уровни пролактина в зависимости от нозологии
Ж101,16±93,44; 0; 283,33±76,17; 155,88±111,93). Других значимых различий и корреляций фоновых уровней пролактина в зависимости от возраста, пола, диагноза и длительности заболевания в выделенных группах по предшествующей терапии выявлено не было (табл. 5, рис. 4).
В первой группе у четырех пациентов (36,4%) отмечалось снижение пролактина ниже нормативного уровня 28,0±10,4 мМЕ/л, у одной пациентки (16,7%) пролактин был также снижен до 56 мМЕ/л. В остальных случаях он соответствовал нормативному. Во второй группе уровень пролактина соответствовал нормативным значениям. В третьей группе сниженный уровень пролактина был отмечен у двух мужчин (28,6%) - 29,5±9,4 мМЕ/л, а повышенный - у одного (14,3%) - 560 мМЕ/л. В четвертой группе повышение уровня пролактина отмечалось
Таблица 5
1х в группах с различной психофармакотерапей
Показатели Группы
I группа II группа III группа ^группа
Диагноз (п) F20.006 F20.014 F20.8 14(82,4%) 2 (11,8%) 1 (5,9%) 1 (33,3) 1 (33,3%) 1 (33,3%) 8 (80%) 2 (20%) 17 (56,7%) 5 (16,7%) 8 (26,7%)
Количество пациентов общее (п) 17 3 10 30
Количество мужчин (п) 11 (64,7%) 3 (100%) 7 (70%) 21 (70%)
Количество женщин (п) 6 (35,3%) 0 3 (30%) 9 (30%)
Средний возраст (лет) 52,41±27,11 48,00±25,40 52,90±21,22 53,13±24,31
Средняя длительность заболевания (лет) 34,75±18,70 34,66±16.21 36,22±19,41 36,06±21,84
Мужчины ■ Женщины
Рис. 4. Уровни пролактина в зависимости от предшествующей ПФТ Примечания: * - р<0,05.
у одного пациента (4,8%) - 1 082 мМЕ/л, а у пяти пациентов (23,8%) отмечалось снижение пролактина ниже нормативного уровня (39,4±12,07 мМЕ/л); у одной пациентки (11,1%) пролактин был снижен до 40 мМЕ/л.
Для оценки тяжести психического состояния использовалась шкала PANSS. Минимальный балл 46, максимальный - 140. При этом только у пяти пациентов состояние можно было оценить как ремиссию, где общий балл не превышал 60.
Таблица 6
Клинико-демографические и гормональные
показатели больных в разных группах по степени тяжести состояния (по РАИвв)
Показатели Группы
I группа менее 80 баллов ЕДКвв II группа более 80 баллов РАК88
Количество пациентов общее (п) 25 35
Количество мужчин (п) 21 (84%) 22 (62,7%)
Количество женщин (п) 4 (16%) 13 (37,3%)
Средний возраст (лет) 49,36±21,20 54,97±27,31
Диагноз (п) F20.006 F20.014 F20.8 13 (52%) 8 (32%) 4 (16%) 26 (74,3%) 3 (8,6%) 6 (17,1%)
Средняя длительность заболевания (лет) 31,60±14,12 38,72±19,11
В остальных случаях он был выше, что соответствовало текущему процессу. Для оценки влияния тяжести психического состояния на уровень пролак-тина пациентов разделили на две группы: до 80 баллов и более 80 (табл. 6, рис. 5).
Во II группе средние значения возраста и длительности заболевания были выше, но разница не достигала статистической значимости. По другим показа-
Рис. 5. Уровни пролактина в зависимости от тяжести состояния (по РЛ№8)
телям группы были сопоставимы. Средние значения пролактина: М - 145,71±58.44; 202,59±117,45; Ж-106,75±68,24; 166,07±115,10.
Уровень пролактина в первой группе у мужчин был понижен у пяти пациентов (23,8%) 35,60±11,08 мМЕ/л и повышен у одного (4,8%) до 576 мМЕ/л. В этой же группе уровень пролактина был снижен у одной женщины (25%) до 40 мМЕ/л. Уровень пролактина во II группе у мужчин был повышен у двух пациентов (9%) 1074,11±602,31 мМЕ/л и понижен у шести (27,3%) 31,66±11,09 мМЕ/л. У одной женщины (7,7%) он был снижен до 56,0 мМЕ/л. В остальных случаях показатели пролактина соответствовали нормативным. Проведенный статистический анализ по влиянию тяжести заболевания на уровень пролактина не выявил значимых корреляций.
Обсуждение
В проведенном исследовании изучены особенности концентрации сывороточного пролактина у хронически больных шизофренией при длительной антипсихотической терапии и предпринята попытка поиска факторов, влияющих на ее уровень. Результаты исследования демонстрируют, что длительная ПФТ способствовала развитию гиперпролактинемии только у 8,3% пациентов, в 70% случаев была выявлена нормопролактинемия и в 21,7% - гипопролактинемия.
Анализируя полученные данные, можно отметить, что гиперпролактинемия наблюдалась у пациентов женского пола более молодого возраста и с большей выраженностью тяжести психопатологической симптоматики, что согласуется с рядом отечественных и зарубежных научных публикаций [2, 5, 14, 19]. К настоящему времени установлено, что определенную роль в секреции пролактина (формировании НГП) играет состояние гипоталамо-гипофи-зарно-гонадной оси, а именно - дисбаланс в репродуктивной системе у женщин в климактерическом периоде (снижение уровня эстрадиола у женщин в период менопаузы - после 45 лет) по сравнению с мужчинами. В наших предыдущих исследованиях были выявлены отрицательные корреляционные взаимосвязи между пролактином и эстрадиолом, но не тестостероном. Таким образом, более высокие значения средних уровней пролактина у женщин в перименопаузальном периоде и их значимо более
низкие показатели в постменопаузальном переходе подтверждают наше предположение, как и противоположные показатели у мужчин [1, 3]. При исследовании не найдены корреляционные зависимости между уровнем пролактина, длительностью заболевания и нозологической принадлежностью. Значимо более низкие уровни пролактина у мужчин при терапии галоперидолом в сочетании с клозапином по сравнению с терапией антипсихотиками и антидепрессантами, возможно, связаны с неоправданной полипрагмазией и нарушением баланса моноаминер-гических систем.
Заключение
Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод, что при длительной антипсихотической терапии у больных шизофренией проявляется устойчивость к развитию гиперпролактинемии, на что указывает выявление повышенного уровня гормона только в 8,3% случаев. К ограничениям настоящего исследования относятся немногочисленность выборки пациентов, отсутствие возможности подробного сбора анамнеза, включающего предшествующую терапию, большой спектр назначаемых препаратов, отсутствие предыдущих исследований уровня пролактина. В связи с этим затруднительно сделать определенные выводы. С одной стороны, по данным ряда исследований [6, 9, 10, 15], длительность антипсихотической терапии более десяти лет приводит к нормализации уровня сывороточного пролактина вместо ожидаемого, как минимум -сохранения ГП, а как максимум - усиления ГП, что, вероятнее всего, объясняется развитием толерантности тубероинфундибулярной дофаминовой системы. С другой стороны, остается дискута-бельным вопрос, нужно ли в таком случае проводить коррекционные мероприятия, направленные на снижение повышенного уровня пролактина или просто ожидать его снижения в перспективе? Мнения по этому вопросу разноречивы и для более взвешенных выводов требуются дальнейшие более валидные исследования с учетом многочисленных факторов, влияющих на формирование ГП у больных с психическими расстройствами в процессе ПФТ.
Исследование выполнено в рамках Госзадания 121041300178-6.
1. Горобец Л.Н. Нейроэндокринные дисфункции и нейролептическая терапия. М.: ИД «Медпрактика-М», 2007. 312 с.
2. Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Нейроэндокринные дисфункции при использовании психофармакотерапии: клиника, диагностика, факторы риска и коррекция // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. 2014. Том 114. № 10. С. 122-130.
3. Горобец Л.Н., Литвинов А.В., Царенко М.А. Роль гендерного фактора в вопросах эффективности и переносимости антипсихотической терапии у больных с расстройствами шизофренического спектра (эндокринологические аспекты) // Современная терапия психических расстройств. 2015. N° 3. С. 14-20.
4. Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В. Особенности формирования нейроэндокринных дисфункций у больных шизофренией в амбулаторной практике (натуралистическое исследование) // Фарматека. 2016. № 4. С. 41-45.
5. Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Гиперпролактинемия при использовании антипсихотиков второго поколения: принципы профилактики, диагностики и коррекции // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2017. № 1. С. 63-70.
6. Доровских И.В., Павлова Т.А., Горобец Л.Н., Литвинов А.В., Буланов В.С., Гамдуллаев С.К. Нейроэндокринный саногенез при длительной психофармакотерапии: предикторы и основные
механизмы // Психиатрия и психофармакотерапия. 2021. Т. 23. № 3. С. 56-61.
7. Мазо Г.Э., Горобец Л.Н. Осложнения нейролептической гипер-пролактинемии // Обзор психиатрии и медицинской психологии. 2018.№ . С. 104-108.
8. Citrome L. Current guidelines and their recommendations for prolactin monitoring in psychosis // J Psychopharmacol. 2008. Vol. 22. N. 2. P. 90-97.
9. Dehelean L., Romosan A.M., Papava I. et al. Prolactin response to antipsychotics: An inpatient study // PLoSONE. 2020. Vol. 15. N. 2. P. e0228648.
10. Eberhard J., Lindstrom E., Holstad M. et al. Prolactin level during years of risperidone treatment in patients with psychotic disorders // Acta Psychiatr Scand. 2007. Vol. 115. N. 4. P. 268-276.
11. Hamner M.B., Arana G.W. Hyperprolactinaemia in antipsychotictreated patients. Guidelines for avoidance and management // CNS Drugs. 1998. Vol. 10. N. 3. P. 209-222.
12. Karoum F., Karson C.N., Bigelow L.B. et al. Preliminary evidence of reduced combined output of dopamine and its metabolites in chronic schizophrenia // Archives of General Psychiatry. 1987. Vol. 44. N. 7. P. 604-607.
13. Lieberman J.A., Alvir J.M., Koreen A. et al. Psychobiologic correlates of treatment response in schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 1996. Vol. 14. N. 3. P. 3-21.
14. Meaney A.M., O'Keane V. Prolactin and schizophrenia: clinical consequences of hyperprolactinaemia // Life Sci. 2002. Vol.71. N. 9. P. 979-992.
15. Naber D., Finkbeiner C., Fischer B. et al. Effect of long-term neuroleptic treatment on prolactin and norepinephrine levels in serum of chronic schizophrenics: relations to psychopathology and extrapyramidal symptoms // Neuropsychobiology. 1980. Vol. 6. N. 4. P. 181-189.
16. Naber D., Mueller F. Effects of Long-Term Neuroleptic Treatment on Serum Levels of Prolactin, TSH, LH, and Norepinephrine and on a-Adrenergic and Dopaminergic Receptor Sensitivity / In Psychoneu-roendocrine Dysfunction. Springer, Boston, MA, 1984. P. 599-612.
17. Peuskens J. A literature review of «Prolactin in schizophrenia» // Clear perspectives: management issues in schizophrenia. 1997. Vol. 1, Issue 3. 42.
18. Weiden P.J., Miller A.L. Which side effects really matter? Screening for common and distressing side effects of antipsychotic medications // J. Psychiatr. Pract. 2001. Vol. 7. P. 41-47.
19. Wieck A., Haddad P.M. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia in women: pathophysiology, severity and consequences: selective literature review // Br. J. Psychiatry. 2003. Vol. 182. N. 3. P. 199-204.
20. Zhang-Wong J.H., Seeman M.V. Antipsychotic drugs, menstrual regularity and osteoporosis risk // Arch. Womens Ment. Health. 2002. Vol. 5. N. 3. P. 93-98.
ОСОБЕННОСТИ СЕКРЕЦИИ ПРОЛАКТИНА У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ШИЗОФРЕНИЕЙ Л.Н. Горобец, И.В. Доровских, В.С. Буланов, А.В. Литвинов, С.К. Гамдуллаев, Т.А. Павлова
Цель исследования: изучение особенностей концентрации сывороточного пролактина у больных хронической шизофренией при длительной антипсихотической терапии. Материалы и методы. У 60 больных (42 муж. и 18 жен.) с хронической шизофренией при длительной антипсихотической терапии исследовались уровни пролак-тина. Средний возраст - 52,84±17,40 лет, средняя длительность заболевания - 35,79±18,76 лет. Исследование проводилось однократно с использованием клинико-психопатологических, клинико-анамне-стических, биохимических и статистических методов. Результаты исследования демонстрируют, что длительное проведение психофармакотерапии (ПФТ) привело к развитию гиперпролактинемии только у 8,3% пациентов, в 70% была выявлена нормопролактинемия и в 21,7% - гипопролактинемия. Анализ полученных данных показал, что гиперпролактинемия чаще наблюдалась у пациентов женского пола более молодого возраста и с большей выраженностью тяжести
психопатологической симптоматики. Не найдены корреляционные зависимости между уровнем пролактина, длительностью заболевания и нозологической принадлежностью. Значимо более низкие уровни пролактина обнаружены у мужчин при терапии галоперидолом в сочетании с клозапином по сравнению с терапией антипсихотиками и антидепрессантами. Выводы. При длительной антипсихотической терапии у больных шизофренией проявляется устойчивость к развитию гипер-пролактинемии, на что указывает выявление повышенного уровня гормона только в 8,3% случаев. Вместе с тем, для решения вопроса о тактике в отношении указанного побочного эффекта требуются дальнейшие более валидные исследования с учетом многочисленных факторов, влияющих на формирование гиперпролактинемии у больных с психическими расстройствами в процессе психофармакотерапии.
Ключевые слова: хроническая шизофрения, длительная психофармакотерапия, пролактин.
FEATURES OF PROLACTIN SECRETION IN PATIENTS WITH CHRONIC SCHIZOPHRENIA
L.N. Gorobets, I.V. Dorovskikh, V.S. Bulanov, A.V. Litvinov, S.K. Gamdullaev, T.A. Pavlova
Objective: to study the characteristics of the concentration of serum prolactin in chronic schizophrenic patients with long-term antipsychotic therapy. Materials and methods. Prolactin levels were studied in 60 patients (42 men and 18 women) with chronic schizophrenia with prolonged antipsychotic therapy. The average age was 52.84 ±17.40 years, the average duration of the disease was 35.79 ± 18.76 years. The study was carried out once using clinical-psychopathological, clinical-anamnestic, biochemical and statistical methods. Results. The results of the study demonstrate that long-term psychopharmacotherapy (PPT) led to the development of hyper-prolactinemia only in 8.3% of patients, normoprolactinemia was detected in 70% and hypoprolactinemia in 21.7%. Analysis of the data obtained showed that hyperprolactinemia was more often observed in female patients of a younger age and with a greater severity of psychopathological symptoms.
No correlation was found between the level of prolactin, the duration of the disease and nosological affiliation. Significantly lower prolactin levels were found in men with haloperidol plus clozapine versus antipsychotic and antidepressant therapy. Conclusions. With long-term antipsychotic therapy, patients with schizophrenia show resistance to the development of hyperprolactinemia, as indicated by the detection of an increased level of the hormone only in 8.3% of cases. At the same time, in order to resolve the issue of tactics with respect to this side effect, further more valid studies are required, taking into account the numerous factors affecting the formation of hyperprolactinemia in patients with mental disorders in the course of psychopharmacotheraia.
Key words: chronic schizophrenia, long-term psychopharmacotherapy, prolactin.
Горобец Людмила Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель отделения психонейроэндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «ФМИЦ ПН им. В.П.Сербского» Минздрава России; email: gorobetsln@mail.ru
Доровских Игорь Владимирович - доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, заведующий психиатрическим отделением, ФГКУ «1586 ВКГ» Минобороны России; email: ig.dorovskih@yandex.ru
Литвинов Александр Викторович - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психонейроэндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «ФМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России; email: vccontact@gmail.com
Буланов Вадим Сергеевич - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения психонейроэндокринологии Московского научно-исследовательского института психиатрии - филиала ФГБУ «ФМИЦ ПН им. В.П. Сербского» Минздрава России; email: bvadim612@gmail.com
Гамдуллаев Салам Курчиевич - врач-психиатр Звенигородского ПНИ; email: doc.gamdullaeff@yandex.ru
Павлова Татьяна Алексеевна - кандидат медицинских наук, врач-психиатр, ФГКУ «1586 ВКГ» Минобороны России; email: pava-6@ yandex.ru
