CC BY
18УДК: 618-3+618-2:618-36:618-29
особенности про- и контринсулярных факторов у беременных с метаболическим синдромом в зависимости от морфофункциональных асимметрий маточно-плацентарного комплекса
Н. В. Палиева, Т. Л. Боташева, В. А. Линде, В. В. Авруцкая, О. П. Заводнов, Е. В. Железнякова
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт
акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации
Адрес переписки: 344013, г. Ростов-на-Дону, ул. Мечникова, 43.
E-mail: [email protected]
Исследованы уровни про- и контринсулярных факторов в венозной крови беременных с нормальным метаболизмом и метаболическим синдромом в зависимости от морфофункциональных асимметрий маточно-плацентарного комплекса. Установлено, что в динамике беременности по мере приближения срока родов отмечается статистически значимое увеличение уровня проинсулярного фактора IGF-1, RAGE как при метаболическом синдроме, так и при нормальном метаболизме, однако абсолютные уровни выше (в 2-3 раза) в случае метаболического синдрома. У женщин с метаболическим синдромом в случае левоориентированного и комбинированного типов функциональной системы «мать-плацента-плод» (при левостороннем и амбилатеральном расположении плаценты) уже в первом триместре беременности регистрируется наибольшее (в 2,5 раза) увеличение по сравнению с нормой IGF-1 фактора. В этих же латеральных подгруппах выявлено наибольшее число акушерских осложнений. Ключевые слова: беременность, метаболический синдром, про- и контринсулярные факторы, плацентарная латерализация.
features of pro- and contrainsular factors in pregnant women with metabolic syndrome depending on morpho-functional asymmetries of the utero-placental complex
N. V. palieva, T. L. Botasheva, V. A. Linde, V. V. Avrutskaya, o. p. Zavodnov, E. V. Zheleznyakova
Rostov Scientific-Research Institute of Obstetrics and Pediatrics, Ministry of Health of Russian Federation
We studied the levels of pro- and contrainsular factors in venous blood of pregnant women with normal metabolism and metabolic syndrome depending on morphofunctional asymmetries of the utero-placental complex. It has been found that in the course of pregnancy as the delivery time approaches there is a statistically significant increase in the level of proinsular factor IGF-1, RAGE both with metabolic syndrome and with normal metabolism, however, the absolute levels are higher (by 2-3 times) in case of a metabolic syndrome. Women with metabolic syndrome in case of left-oriented and combined types of the functional system «mother-placenta-fetus» (in case of a left-side and ambilateral localization of placenta) have already in the first trimester of pregnancy the largest (by 2,5 times) increase of IGF-1 factor as compared with the norm. The largest number of obstetric complications was revealed in the same lateral subgroups. Key words: pregnancy, metabolic syndrome, pro- and contrainsular factors, placental lateralization.
Одним из возможных предикторов патологии репродуктивной системы, по данным отечественных и зарубежных медицинских источников, на сегодняшний день признан метаболический синдром (МС) [1, 2], при котором формируется комплекс гормональных, метаболических и клинических нарушений, развивающийся в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину. Как полагают, именно инсулинорезистентность и компенсирующий ее гиперинсулинизм являются основным патогенетическим звеном развития метаболического синдрома [3].
Для нормального течения беременности важен координированный рост и дифференциация плаценты, развитие функциональной сосудистой сети. Данные литературы свидетельствуют о том, что важными модуляторами роста клеток, стимулирующими их пролиферацию и дифференцировку, является семейство инсулиноподобных факторов роста, связываю-
щие их белки [1]. Эти факторы роста часто характеризуются как гипоксией индуцированные факторы [4]. Оптимальная плацентарная перфузия требует, по мнению Орлова В.И. и соавт. (2007) [5], контролируемой инвазии трофобласта и глубокого его проникновения в проксимальные участки спиральных артерий матки. Снижение напряжения кислорода в крови, которое возникает на фоне неконтролируемой вазодилатации у пациенток с МС, вызывает увеличение экспрессии индуцированного гипоксией фактора роста, что приводит к поверхностной инвазии трофобласта [6-8]. Формирующаяся гипоксическая дисрегуляция плацентарного ангиогенеза, обусловленная метаболической эндотелиопатией, приводит к различным осложнениям (угроза прерывания беременности, нередко гипотрофия плода, переношенная беременность, развитие гестозов, вплоть до тяжелой формы эклампсии и гибели плода) [5, 9].
При изучении обменных процессов у беременных нельзя не учитывать тот факт, что организация физиологических процессов в рамках целостного организма носит пространственно-временной характер [10, 11]. Экспериментальные и клинические данные показывают, что резистентность женской репродуктивной системы вне и во время беременности во многом определяется выраженностью, направленностью, а самое главное -пространственной согласованностью морфофункцио-нальных асимметрий мозга и аппарата репродукции [5, 11-13]. Значительный вклад в изучение гестационной адаптивности и резистентности внесли исследования Аршавского И.А. (1967) [14], который связывал ее повышение с механизмами формирования гестационной доминанты. Дальнейшее развитие эта проблема получила в многочисленных работах сотрудников Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии, в которых показано, что возникновение гестационной доминанты обусловлено афферентно-эфферентными проекциями маточно-плацентарно-плодового комплекса, расположенного асимметрично по отношению к сагиттальной оси матки. Его функционирование с учетом стереофункциональной специфики опосредует асимметричную, контрлатеральную по отношению к маточно-плацентарному комплексу, локализацию гестационной доминанты [11-13, 15]. По мнению многих авторов, особенности асимметричной морфофункциональной организации репродуктивной системы женщин, а именно несовпадение вектора исходной и гестационной асимметрий, в динамике гестации сопровождается возникновением центро-перифери-ческой дезинтеграции, способствует формированию низкого уровня резистентности и повышает вероятность развития метаболических нарушений у беременных [15].
Опираясь на концепцию трех типов стереофунк-циональной и хронофизиологической организации системы «мать-плацента-плод» (правоориентированный, комбинированный и левоориентированный) [11], можно предположить, что в каждой из систем формируются латерально-обусловленные биохимические предикторы метаболических нарушений, сопровождающиеся развитием метаболического синдрома.
Цель: исследовать динамику про- и контрин-сулярных факторов в венозной крови беременных с нормальным метаболизмом и метаболическим синдромом в зависимости от морфофункциональных асимметрий маточно-плацентарного комплекса.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для решения поставленной задачи было обследовано 860 женщин в динамике I, II и III триместров беременности: 468 беременных с метаболическим синдромом (I группа - основная) и 392 - с нормальным метаболизмом (НМ) (II группа - контрольная).
Диагноз МС выставлялся на основании утвержденных Министерством здравоохранения Российской Федерации в 2013 году «Национальных клинических рекомендаций по ведению больных с метаболическим
синдромом» и «Рекомендаций экспертов Российского кардиологического общества по диагностике и лечению метаболического синдрома». В каждой клинической группе была определена локализация плаценты, на основании чего были сформированы подгруппы: в I группе с правосторонним расположением плаценты - 167 женщин, с амбилатеральным расположением плаценты - 163 женщины и с левосторонним расположением плаценты - 138 беременных; во II группе с правосторонним расположением плаценты - 145 женщин, с амбилатеральным расположением плаценты - 135 женщин и с левосторонним расположением плаценты - 112 беременных.
Оценка параметров биофизического профиля плода и морфофункциональной асимметрии маточ-но-плацентарного комплекса проводилась при помощи двумерного ультразвукового метода исследования («Toshiba (Eccocee) SSA-340» (Япония), 3,5 МГц, с цветным допплеровским картированием). Определение содержания про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови определяли методом иммунофер-ментного анализа: инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) наборами фирмы IDS (США), рецептора конечных продуктов гликозилирования (RAGE) тест-системами фирмы R&DSystems (США), ретинол-связывающего белка-4 (RBP-4) наборами фирмы IMMUNDIAGNOSTIK (Европа), связывающий блок инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF_BP1) наборами фирмы Mediagnost (Германия).
Расчет достаточного числа наблюдений проводился с помощью процедуры описательной статистики, с помощью которой находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25%, 75%) (непараметрический критерий Спирме-на). Обработка полученных данных осуществлялась с использованием пакетов прикладных программ Statistica версии 10.01, EXCEL 2010, IBM SPSS 22.0.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В зависимости от плацентарной латерализации статистически значимые отличия были обнаружены только по проинсулярным IGF-1-фактору и RAGE-фактору во I и II триместрах беременности. Абсолютные значения указанных факторов были в 2-3 раза выше у женщин с метаболическим синдромом по сравнению с женщинами, имевшими нормальный метаболизм во всех плацентарных подгруппах: как при МС, так и при НМ уровень IGF-1 был выше у женщин с амбилатеральным расположением плаценты, тогда как наименьшие - при правосторонней плацентарной латерализации. RAGE-фактор статистически значимо был выше у женщин с левосторонним и амбилатераль-ным расположением плаценты, преимущественно в случае НМ. Во II триместре беременности отмечалось значительное (в 3,5 раза) увеличение уровня IGF-1 у женщин с МС, наиболее выраженное у женщин с правосторонним расположением плаценты, тогда как при НМ в этой же плацентарной подгруппе средние значения данного фактора были наименьшими. Об-
ращает на себя внимание, что уровень RAGE был наиболее высоким у беременных с левосторонним расположением плаценты как при МС, так и при НМ. В III триместре беременности статистически значимых отличий исследуемых про- и контринсулярных факторов, а также отличий в зависимости от фактора плацентарной латерализации обнаружено не было.
Отсутствие статистически значимых отличий про- и контринсулярных факторов в латеральных подгруппах в III триместре беременности, по-видимому, объясняется тем, что к родам фактор латерализации плаценты постепенно нивелируется за счет увеличения площади плаценты и ее амбидекстрии.
При анализе клинического течения беременности и исходов родов у обследованных женщин
отмечались более выраженные клинические проявления осложнений плацентарной дисфункции, чем у женщин контрольной группы. Наиболее частым осложнением гестации у беременных обеих клинических групп была анемия.
При этом анемия легкой степени тяжести достоверно чаще регистрировалась у беременных с НМ по сравнению с группой сравнения, где был установлен МС (31,3% и 11,4% соответственно), тогда как анемия тяжелой степени несколько чаще выявлялась у беременных основной группы (9,6% и 6,0% соответственно). В группе с метаболическим синдромом осложнение беременности в форме преэклампсии было зарегистрировано в 2,7 раза чаще, чем у беременных с нормальным метаболизмом (табл.).
Таблица
Особенности про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных с различной латерализацией плаценты при метаболическом синдроме и нормальном метаболизме
Параметр, см I группа (МС) (n=468) II группа (НМ) (n=392)
Правостороннее расположение плаценты Левостороннее расположение плаценты Амбилатераль-ное расположение плаценты Правостороннее расположение плаценты Левостороннее расположение плаценты Амбила-теральное расположение плаценты
I триместр
IGF-1, мг/л 124,3**»А^ (97,02142,89) 160,91^ (141,737,95) 222,68** (163,5261,07) 86,12**»А^ (66,9197,01) 68,25»^А^ (60,3676,13) 108,61**»А (79,94160,68)
IGF_ BP1, нг/ мл 79,24 (44,3692,73) 69,04^ (48,2598,22) 69,15А (36,6996) 93,4 (25,32107,45) 77,26^ (45,7508,77) 60,50А (47,3781,88)
RAGE, пг/мл 991,7 (609,471106,81) 788,31*^А (745,091000,7) 931,10* (810,821001,12) 1057,24 (844,411099,26) 1682,1*^ (1150,32213,9) 1222,50 (807,851546,7)
RBP, г/л 69,78 (58,7184,65) 51,8 (38,4958,05) 51,97 (41,577,95) 56,9 (44,6975,9) 44,15А^ (33,9554,35) 78,80 (64,2898,63)
II триместр
IGF-1, мг/л 409,34**^А (242,65555,68) 271,4^ (98,34496,86) 194,36**^ (106,7202,76) 90,21**^А (65,11118,49) 139,15^А (97,82201,64) 297,33**^А (107,37399,69)
IGF_ BP1, нг/ мл 58,03*о (28,8388,42) 113,72*» (98,75145,84) 99,6»А (53,3142,25) 99,21 (93,12106,53) 93,12 (75,75103,29) 86,95А (71,31129,39)
RAGE, пг/мл 772,38* (504,07922,81) 1223,4*^А (943,191422,25) 937,5^ (582,871464,7) 1031,32* (622,651338,79) 1631,97*« (1445,662099,5) 1240,55»^о (1045,331441,4)
RBP, г/л 73,25^ (65,0283,44) 55,35 (48,779,78) 68,19 (54,2585,2) 60,21^ (38,4372,19) 79,64А (56,2390,37) 75,38 (61,6388,79)
III триместр
IGF-1, мг/л 317,57^ (182,95666) 353,46^ (155,84553,6) 317,31 (148,07597,02) 266,2^ (117,28516,62) 252,38^ (124,41363,38) 323,13 (106,95450,64)
Примечание:
* - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одного триместра и одной клинической группы между правосторонним и левосторонним расположением плаценты;
** - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одного триместра и одной клинической группы между правосторонним и амбилатеральным расположением плаценты;
• - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одного триместра и одной клинической группы между левосторонним и амбилатеральным расположением плаценты;
■ - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одного триместра и с одноименной плацентацией между клиническими группами;
▲ - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одной клинической группы и с одноименной плацентацией между I и II триместрами;
♦ - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одной клинической группы и с одноименной плацентацией между I и III триместрами;
о - статистическая значимость (р<0,05) отличий уровней про- и контринсулярных факторов в сыворотке крови у беременных в пределах одной клинической группы и с одноименной плацентацией между II и III триместрами.
Продолжение таблицы
IGF_ BP1, нг/ мл 104,94о (39,04174,93) 142,29^ (99194,26) 113,74 (77,65190,2) 110,42 (60,25145,11) 120,7П (89,42143,92) 111 (91,71132,32)
RAGE, пг/мл 864,61 (693,231253,07) 876,73 (597,041087,1) 717 (544,791004,99) 850,97^ (728,591043,9) 914,90^ (796,941144,5) 832,78о (691,61928,76)
RBP, г/л 61,65 (51,8274,15) 62,53 (49,5370,12) 60,34 (54,272,73) 63,21 (51,7576,31) 69,44^ (55,177,05) 54,89 (34,6569,0)
Из них в 14,5% преэклампсия регистрировалась у женщин с правосторонней плацентарной латера-лизацией, в 52,6% - при левосторонней плацентарной латерализации и 32,9% - с амбилатеральным расположением плаценты. У беременных основной группы с амбилатеральным и левосторонним расположением плаценты беременность осложнялась гипоплазией плаценты в 8,5% и 12,3% случаев. Преждевременное созревание плаценты также в 1,3 раза чаще встречалось в этих латеральных подгруппах. Изменение количества околоплодных вод было характерно в случае обоих вариантов метаболизма, однако у группы с МС беременность осложнилась маловодием в 11,4%, а многоводием - в 9,0% случаев, что в 1,5 раза превышало встречаемость этой патологии у беременных группы контроля.
При повышении уровня IGF-1 в 4 раза и RAGE в 1,2 раза у беременных с нарушением метаболизма, по сравнению с показателями группы контроля, задержка развития плода выявлялась у беременных с лево- и амбилатеральным расположением плаценты чаще в виде асимметричной формы I-II степени (8,9% и 7,1% случаев), тогда как при правостороннем расположении плаценты при повышении уров-
ня IGF-1 в 2 раза и RAGE в 1,3 раза чаще выявлялась симметричная форма задержки развития плода III степени тяжести (10,0% случаев). У женщин с МС роды в срок достоверно чаще регистрировались в группе пациенток с правосторонней латера-лизацией плаценты (82,8%). В связи с высокой распространенностью гестационных осложнений беременность у женщин с амби- и левосторонней локализацией плаценты в 1,7 раза чаще завершалась преждевременными родами (31,8%).
Сравнительный анализ осложнений, возникших в процессе родов, выявил преобладание осложнений у беременных с МС преимущественно в случае левостороннего расположения плаценты. Так, аномалии родовой деятельности регистрировались у них в 9,1% случаев, а у беременных с правосторонней локализацией плаценты - в 6,5% случаев. Травматизм родовых путей также чаще встречался в основной группе с лево- и амбилате-ральным расположением плаценты (25,0% и 21,3% соответственно). У пациенток, беременность которых протекала на фоне метаболического синдрома и левосторонней латерализации плаценты, она в 1,5 раза чаще завершалась оперативным родо-
разрешением. Кровотечение в последовом или раннем послеродовом периодах в 1,6 раза чаще регистрировалось также у этой группы исследуемых. Согласно полученным результатам, наиболее благоприятные исходы родов регистрировались у беременных с правосторонним расположением плаценты. Наибольший процент здоровых детей (оценка по шкале Апгар более 7 баллов) был зарегистрирован у матерей без нарушений метаболизма при правостороннем расположении плаценты, тогда как наименее благоприятные исходы обнаружены у женщин с МС и левосторонним расположением плаценты.
Проведенные исследования позволили установить более выраженные предпосылки к формированию метаболических нарушений углеводного обмена у беременных с левоориентированными типами функциональной системы «мать-плацента-плод». На наш взгляд, это объясняется несколькими причинами. Во-первых, как уже было показано выше, в случае левостороннего или амбилатерального расположения плаценты афферентно-эфферентные центро-перифериче-ские связи формируются между маточно-пла-центарным комплексом, расположенным слева, и правополушарными корково-подкорковыми структурами головного мозга. Данные литературы свидетельствуют о том, что именно правополу-шарные структуры мозга отвечают преимущественно за регуляцию обменных процессов в организме человека. С наступлением беременности при нидации плодного яйца в левые отделы матки в правополушарные структуры мозга начинает поступать восходящий поток афферентных импульсов, который формирует в контрлатеральном по отношению к плаценте полушарии стойкий очаг возбуждения - гестационную доминанту. Появление гестационной доминанты в метаболически значимом полушарии мозга повышает вероятность изменений регуляций метаболических процессов на всех уровнях.
Кроме того, данные, полученные при изучении морфофункциональных асимметрий функциональной системы «мать-плацента-плод», свидетельствуют о том, что при левостороннем расположении плаценты формируются условия морфофункционального «дефицита», при котором легче потенцируется развитие многочисленных акушерских осложнений.
выводы
1. В динамике беременности по мере приближения срока родов отмечается статистически значимое увеличение уровня проинсулярного фактора IGF-1, RAGE как у женщин с метаболическим синдромом, так и при нормальном метаболизме, однако абсолютные уровни выше (в 2-3 раза) у женщин с метаболическим синдромом.
2. У женщин с метаболическим синдромом в случае левоориентированного и комбинированного типов функциональной системы «мать-плацента-плод» (при левостороннем и амбилатеральном расположении плаценты) уже в первом триместре беременности регистрируется наибольшее (в 2,5 раза) увеличение, по сравнению с нормой, IGF-1 фактора.
3. Левостороннее и амбилатеральное расположение плаценты является фактором риска по развитию акушерских осложнений у женщин с метаболическим синдромом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Геннадиник А.Г., Нелаева А.А. Роль инсули-ноподобного фактора роста-1 в метаболизме, регуляции клеточного обновления и процессах старения. Ожирение и метаболизм. 2010;2:10-15.
2. Мкртумян А.М. Метаболический синдром. Справочник поликлинического врача. 2007;8:30-36.
3. Innes KE, Wimsatt JH, McDuffie R. Relative glucose tolerance and subsequent development of hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol. 2001 Jun;97(6):905-910.
4. Профилактика врожденных пороков развития у плода и новорожденного: пособие для врачей. Под ред. Краснопольского В.И. М.; 2001.
5. Орлов В.И., Орлов А.В., Авруцкая В.В., Заманская Т. А. Механизмы формирования перинатальной патологии и заболеваемости взрослых. Казанский медицинский журнал. 2007;88(2):117-121.
6. Пенжоян Г.А., Гудков Г.В., Тен Ф.П. Поздний гестоз современные аспекты диагностики и лечения. Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы охраны здоровья матери и ребенка»; 2003 октябрь 16-17; Анапа. Краснодар; 2003.
7. Goldman-Wohl D, Yagel S. Regulation of trophoblast invasion: from normal implantation to pre-eclampsia. Mol Cell Endocrinol. 2002 Feb 22;187(1-2):233-238.
8. Ness RB, Sibai BM. Shred and disparate components of the pathophysiologies of fetal growth restriction and preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2006 Jul;195(1):40-49.
9. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: Дис. ... д-ра мед. наук. Ростов-на-Дону; 2006.
10. Боташева Т.Л., Черноситов А.В., Хлопонина А.В., Гудзь Е.Б. Доминантно-асимметричная и хронофизиологическая основа адаптивности и резистентности женской репродуктивной системы. Журнал фундаментальной медицины и биологии. 2012;1:50-56.
11. Боташева Т. Л. Хронофизиологические и сте-реофункциональные особенности функциональной системы «мать-плацента-плод» при нормальном и осложнённом течении беременности: Дис... д-ра мед. наук. Москва; 1999.
12. Порошенко А.Б., Орлов В.И., Кураев Г.А. Значение гестационной межполушарной асимметрии для диагностики состояния функциональной системы «мать-плод». Тезисы докладов конференции «Научно-технический прогресс и здоровье человека»; 1987 июнь; Полтава; 1987.
13. Черноситов А.В. Неспецифическая резистентность, функциональные асимметрии и женская
репродукция. Ростов-на-Дону: Изд-во СКНЦ ВИ; 2000.
14. Аршавский И.А. Очерки по возрастной физиологии. М.: Медицина; 1967.
15. Botasheva TL, Linde VA, Gudz EB, Palieva N, Zavodnov OP. Somnological status and melatonin metabolism in women in the dynamics of physiological pregnancy and in case of metabolic syndrome. J Physiol Pharmacol (formerly Acta Physiologica Polonica). 2014;65(S3.4):61.
