CC BY
20
тективном эффекте перед лизиноприлом, и АПФ с доминирующей почечной экскрецией.
3. Неселективный (р-блокатор с дополнительными а-блокирующими свойствами карведи-лол в большей степени, чем селективный (р-бло-катор метопролол, оказывает позитивное влияние на функции почек.
4. Включение милдроната сопровождается дополнительным положительным эффектом на показатели функционального состояния почек.
ЛИТЕРАТУРА
1. йгаШа М. // Сердечная недостаточность. -2002. - № 16. - С. 9.
2. Ситникова М.Ю., Максимова Т.А., Козлова С.Н., Беляева О.Д. и др. // Клиническая фармакология и терапия. - 2001. - № 10. - С. 49-52.
3. Литвин А.Ю. Микроальбуминурия: методы определения и клиническое значение // СопэШит-теСюит - Приложение "Артериальная гипертензия". -2001. - № 2. - С. 14-16.
Statzenko M.E., Starkova G.V., Sporova O.E., Suvorova S.A. Drug correction of renal function in patients during early postinfarction period // Vestnik of Volgograd state medical University. - 2004. - № 12. - P. 56-58.
A study of renal function revealed both glomerular and tubular disorder ts in patients with CHF in early postinfarction period. Two- ways eliminated ACE -spirapril- had no advantage over one-way eliminated ace -lisinopryl-in itsimpact on function of kidneys. Nonselective b-bloker with the ability to vasodilation -carvedilol surpass selective of positive effects of function of kidneys. Inclusion of mildronatis in the scheme of CHF is associated with additive nephroprotective effect with can be due to its metabolic action on nephron.
УДК 616.36-002.2-085.2
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРЛЕЙКИНА-2 В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ
Ю.В. Антонов, С.В. Недогода, А.А. Панина
Кафедра терапии и семейной медицины ФУВ ВолГМУ
Хронические вирусные гепатиты являются важной проблемой системы здравоохранения, поскольку приводят к значительным клиническим и финансовым последствиям. В связи прогрессирующим увеличением количества больных достаточно актуальным является поиск новых современных методов лечения. Известно, что выбор адекватной терапии позволяет повысить вероятность очищения организма от вируса и обеспечить длительную морфологическую и биохимическую ремиссию. Необходимость поиска новых средств лечения больных хроническими вирусными гепатитами объясняется тем, что существующие методы лечения дороги, достаточно плохо переносятся больными.
В последнее время внимание многих клиницистов привлекает возможность использования в терапии хронических вирусных гепатитов мощных иммунотропных средств. Одним из перспективных направлений является применение ре-комбинантных человеческих интерлейкинов.
Вторичные иммунодефицитные состояния являются одним из звеньев патогенеза хронических диффузных заболеваний печени, в том числе хронических вирусных гепатитов. В основе большинства проявлений вторичной иммунной недостаточности находится отсутствие необходимого для адекватных проявлений иммунореак-тивности количества клеток или их функциональная несостоятельность, а также дисбаланс
компонентов систем иммунореактивности, в наибольшей степени проявляющийся в регулятор-ном звене иммунного гомеостаза. При вторичных иммунодефицитах позитивные иммунокорриги-рующие эффекты вводимых цитокинов предопределены их биологической функцией эндогенных регуляторов. Цитокины не только определяют адекватный уровень иммунореактивности, но и регулируют взаимодействие главных биологических интегративных систем организма - нервной, иммунной и эндокринной.
Рекомбинантный интерлейкин-2 Ронколей-кин - полный структурный и функциональный аналог эндогенного интерлейкина - 2. Препарат получают методами современной биотехнологии из клеток продуцента - рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которого встроен ген человеческого ин-терлейкина - 2. Он способен восполнять дефицит ИЛ-2 и воспроизводит его эффекты как ключевого компонента цитокиновой сети. Основная функция ИЛ-2 состоит в обеспечении клеточной составляющей адаптивного иммунитета, он проявляет различные прямые и опосредованные эффекты в отношении функциональной активности различных клеток. Известно, что прямые эффекты ИЛ-2 связаны с активацией клональной пролиферации Т-лимфоцитов, со стимуляцией клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов, со стимуляцией клональной про-
лиферации В-лимфоцитов, увеличением синтеза плазмоцитами иммуноглобулинов всех классов, увеличением функциональной активности моно-нуклеарных фагоцитов, уменьшением уровня спонтанного апоптоза Тх. Опосредованные эффекты заключаются в коррекции субпопуляцион-ного баланса Тх1 и Тх2, коррекции профиля ци-токиновой регуляции, в увеличении продукции эндогенных интерферонов, повышении экспрессии на цитоплазматических мембранах различных клеток молекул адгезии и рецепторов для цитокинов, интенсификации процессов пролиферации и дифференцировки эозинофилов и тромбоцитов. Интегральный результат влияния ИЛ-2 на названные типы клеток - обеспечение адекватной иммунореактивности, поэтому его можно считать одним из основных компонентов иммунной системы. Спектр биологических эффектов ИЛ-2 объясняет повышенное внимание специалистов к рекомбинантным препаратам этого ци-токина как потенциальным средствам иммунотерапии различных вариантов вторичной иммунной недостаточности, в том числе и иммунотерапии ИДС при хронических вирусных гепатитах. Многогранность биологической активности рекомби-нантного интерлейкина - Ронколейкина - позволяет при его применении рассчитывать не только на коррекцию проявлений иммунной недостаточности, но и на оптимизацию функционирования всей системы иммунореактивности.
Известно, что цель лечения вирусных гепатитов состоит в как можно более раннем уничтожении вируса гепатита и предотвращении про-грессирования поражения печени. Существующая терапия основана на применении противовирусных и иммуномодулирующих препаратов, нарушающих репликацию вируса и изменяющих иммунный ответ больного. Критерии оценки эффективности лечения, применяемые в большинстве клинических исследований - нормализация уровня аминотрансфераз сыворотки и улучшение гистологической картины при биопсии печени. Поскольку биохимические и вирусологические критерии эффективности терапии не совпадают, в качестве дополнительного критерия вирусологического ответа используется определение в крови ДНК ВГВ или РНК ВГС. Однако, по мнению ряда авторов, отрицательные результаты ПЦР после любого лечения обычно сохраняются недолго.
Для лечения больных хроническими вирусными гепатитами В и С мы использовали Ронко-лейкин сухой для инъекций (Вопоо!еик1п, регистрационное удостоверение № 000122/01-2000) в дозе 500 000 МЕ.
Группа больных, находившихся под наблюдением, состояла из 40 человек в возрасте от 17 до 48 лет (средний возраст - 28 лет), у 20 пациентов в крови определялась РНК вируса гепатита
С, у 20 - ДНК вируса гепатита В. Курс лечения Ронколейкином состоял из 15 подкожных инъекций, выполнявшихся по схеме, с интервалами 2-4 дня (следует особо отметить, что Ронколей-кин может применяться и внутривенно, однако такой способ введения препарата является гораздо более продолжительным по времени и требует использования дополнительных дорогостоящих препаратов, например, альбумина). Параллельно все больные получали гепатопротек-торы (карсил, эссенциале, эссливер-форте). В процессе лечения неоднократно проводилось исследование биохимических параметров, иммунного статуса, определение ДНК или РНК вируса методом ПЦР.
После проведения курса лечения, состоящего из 15 подкожных инъекций, было отмечено достоверное увеличение некоторых процентных и количественных показателей, характеризующих состояние лимфоцитарного звена иммунитета.
Так, по сравнению с исходными значениями произошло достоверное увеличение процента и количества лимфоцитов (прирост средних значений составил соответственно 16,4 % и 19,4 %, р < 0,05). Увеличилось количество Т-лимфоци-тов, разница средних значений составила 18,6 %, р < 0,05. Аналогичные изменения наблюдались со стороны Т-хелперов и Т-цитотоксических лимфоцитов. После последней процедуры было зафиксировано достоверное увеличение средних количественных показателей - соответственно на 17,6 и 16,2 %, р < 0,05. Существенно увеличилось количество активированных Т-лимфо-цитов - среднее значение показателя после последней процедуры оказалось на 87,7 % выше исходного, р < 0,05.
Со стороны всех остальных рассматриваемых показателей иммунного статуса (количество В-лимфоцитов, состояние иммуноглобулинового спектра, уровень ЦИК, состояние макрофагально-го звена) не произошло достоверных изменений.
Следует особо отметить, что после окончания лечения негативация ПЦР была зафиксирована у 60 % больных (12 человек). При проведении сравнительного анализа было выяснено, что больные, у которых после окончания лечения DNA вируса гепатита В в крови не определялась, исходно отличались достоверно более низкими показателями процентного и количественного содержания CD3 (разница средних составила соответственно 11,2 % и 28,8 %, р < 0,05) и CD8 (различие между средними показателями - 27,4 %, р < 0,05). Вместе с этим, исходно у пациентов с ПРЦ-негативацией средние значения показателей спонтанного и индуцированного НСТ-теста были выше соответственно на 57,1 % и 59,1 %; исходное среднее значение уровня общего билирубина крови было выше на 54,5 %, р < 0,05.
12 ВЕСТ
2004
У больных ХАГ С после проведения курса лечения, состоящего из 15 подкожных инъекций, большая часть параметров иммунного статуса не претерпела существенных изменений, однако, было отмечено достоверное увеличение некоторых процентных и количественных показателей, характеризующих состояние лимфоцитарного звена.
Увеличилось среднее процентное содержание Т-лимфоцитов (разница показателей до и после лечения составила 7,5 %, р < 0,05). У большинства пациентов было отмечено увеличение процентного и количественного показателей для Т-цитотоксических лимфоцитов. Прирост средних значений составил соответственно 14,17 % и 21,34 %, р < 0,05. Закономерным оказалось достоверное изменение иммунорегуляторного индекса. До начала лечения среднее значение составляло 1,72 + 0,12, после последней иньек-ции -1,51 + 0,11 (различие средних составило
1К ВолГМУ
12,2 %, р < 0,05). Кроме того, произошло достоверное увеличение количества В-лимфоцитов и естественных киллеров (средние значения количественных показателей увеличились соответственно на 18,6 % и 31,2 %, р < 0,05). Полученные результаты представлены в таблице.
После окончания интерлейкинотерапии у 25 % пациентов с ХВГ С (5 человек) была зафиксирована негативация ПЦР. При проведении сравнительного анализа было выяснено, что больные, у которых после окончания лечения RNA вируса гепатита С в крови не определялась, исходно отличались достоверно более высокими показателями процентного и количественного содержания CD8 (разница средних значений составила соответственно 23,2 % и 80,34 %, р < 0,05). Вместе с тем у них исходно регистрировались более низкие значения HLA DR in CD3 (различие средних значений в подгруппах составило 163 %, р < 0,05).
Таблица
Изменение иммунного статуса больных хроническими вирусными гепатитами В, С в процессе лечения рекомбинантным интерлейкином-2
Показатель ХВГВ ХВГС
До лечения После лечения До лечения После лечения
М + т М + т М + т М + т
Лейкоциты 6388,46 ± 405,54 6538,46 ± 446,11 5069,23 ± 391, 15 5446,15 ± 433,88
Лимфоциты, % 33,54 ± 2,07 38,92 ± 2,75** 35,31 ± 1,87 35,08 ±2,49
Лимфоциты, кл/мкл 2108,62 ± 157,97 2516,85 ± 159,81** 1806,69 + 180,33 1872 ± 154,01
CD3, % 68,85 ± 1,79 67,77 ± 2,44 68,38 ± 3,43 73,54 ± 2,36**
CD3, кл/мкл 1454,92 ± 121,67 1725 ± 150,67** 1227,77 ± 127,68 1375,38 ± 118,47
CD4, % 38,62 ± 1,6 37,62 ± 2,4 41,62 ± 2,58 43 ± 1,41
CD4, кл/мкл 824,69 ± 78,23 970,3 1 ± 105,94** 747,46 ± 84,07 8 12,69 ± 74,67
CD8, % 29,31 ± 1,45 28,54 ± 1,86 25,46 ± 1,75 29 ± 1,34**
CD8, кл/мкл 610,15 ± 46,69 706,62 ± 55,1** 448,77 ± 48,25 544,54 ± 48,16**
CD4/CD8 1,37 ± 0,1 1,46 ± 0,19 1,72 ± 0,12 1,51 ± 0,11**
NK , % 16±1,71 14,85 ±1,98 8,77 ± 1,29 11,08 ± 1,13
NK, кл/мкл 337,69 ± 40,41 378,38 ± 54,78 163,38 ± 32,17 214,15 ± 30,94**
CD19, % 7,77 ± 0,64 7,15 ± 0,89 8,15 ± 0,93 9 ± 0,97
CD19, кл/мкл 160,62 ± 15,98 183,92 ± 29,81 145,77 ± 20,51 172 ± 22,61**
HLA DR inCD3 2,62 ± 0,59 4,92 ± 1,05** 3,77 ± 0,95 2,69 ± 0,64
IgA 1,57± 0,11 1,65± 0,13 1,15 ± 0,23 1,24 ± 0,19
IgM 1,15 ± 0,15 1,14 ± 0,1 1,24 ± 0,15 1,18 ± 0,12
igG 10,05 ± 0,47 10,24 ± 0,75 11,75 ± 0,83 11,69 ± 0,7
IgE, МЕ/мл 78,92 ± 34,71 54,46 ± 31,42 62,92 ± 32,61 88,23 ± 37,11
ФЧ 2,23 ± 0,08 2,26 ± 0,12 2,25 ± 0,09 2,12 ± 0,12
ФП 76,31 ± 2,74 76,38 ± 3,34 75,54 ± 3,26 80,62 ± 2,06
HCT спонт., % 13 ± 2,57 20 ± 2,43 15,62 ± 2,22 15,62 ± 2
HCT инд., % 16,69 ± 2,52 23,46 ± 2,8 21,38 ± 2,67 19,33 ± 3,03
ЦИК,усл.ед. 20,92 ± 3,02 31,54 ± 5,63 18,38 ± 2,55 23,54 ± 5,79
Примечание. ** - достоверное изменение, р < 0,05.
4848532323232323232323234823
48532323482353232323232323232323
Важным является то, что ни у одного больного не было отмечено появления локальной аллергической реакции в месте введения препарата. Не было отмечено значимых системных побочных эффектов действия препарата. Абсолютно все больные за время проведения терапии отметили субъективное улучшение самочувствия.
Таким образом, назначение препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 для лечения хронических вирусных гепатитов является оправданным, так как приводит не только к улучшению иммунологических показателей, но и к достоверному снижению вирусной нагрузки. Препарат является достаточно эффективным им-мунокорректором, нивелирующим выраженные нарушения иммунореактивности. Особенно ценной является способность препарата корригировать иммунодефицитное состояние без гиперстимуляции отдельных звеньев иммунитета (а именно, без повышения уровня
иммуноглобулинов и ЦИК), что особенно важно в лечении хронических вирусных гепатитов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бутаков А.А, Щельцына Т.Д., Патютко М.Ю. // Иммунология. - 1996. - № 5. - С. 41-43.
2. Ершов Ф.И., Касьянова Н.В. // Русский мед. журн. - 2001. - Т. З, № 1. - С. 368-372.
3. Журкин А.Т. // Эпидемиол. и инфекц. болезни. -2001. - № 5. - С. 28-31.
4. Царегородцева Т.М., Зотина М.М., Серова Т.И. и др. // Тер. арх. - 2003. - № 2. - С. 7-9.
5. Abayli В., Canataro Д. A., Akkiz H. // Turk. J. Gastroenterol. - 2003. - Vol. 14. - P. 7-11.
6. Artillo S., Pastore G., Alberti A. et al. // J. Med. Virol. - 1998. - Vol. 54, № 3. Р. 167-172.
7. Fuller M.J, Zajac A.J. // J. Immunol. - 2003. -Vol. 170. - P. 477 - 486.
8. Lake J.R. // Liver Transpl. - 2003. - Vol. 9. -P. 63-66.
9. Rosen H.R. // Liver Transpl. - 2003. - Vol. 9. -P. 35-43.
Antonov Yu.V., Nedogoda S.V., Panina A.A. Peculiarities of applying of recombinant interleukin-2 for treating of chronic viral hepatitis // Vestnik of Volgograd state medical University. - 2004. - № 12. - P. 58-61.
This paper is devoted to the problem of treating chronic viral hepatitis by recombinant interleukin-2 (Roncoleukin). Interleukin-2 therapy was put into practice in 20 patients with chronic viral hepatitis С and 20 patients with chronic viral hepatitis B. Parameters of immune status and viral persistence were studied before and after the treatment with the help of generally accepted methods. It was revealed that interleukin-2 improves the immune status in both groups. In patients with chronic viral hepatitis В viral clearance was more frequent. A certain dependence was revealed between viral clearance and initial parameters of immune status.
УДК 616-097-07
ДОНОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Н.Л. Попкова
Кафедра фтизиопульмонологии с курсом клинической иммунологии ВолГМУ
Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы является одной из центральных задач клинической иммунологии. При динамическом слежении с помощью методов, направленных на идентификацию основных компонентов иммунной системы населения, подверженных воздействию биологических факторов, установлена возможность донозологической диагностики нарушений иммунитета на индивидуальном уровне [1, 2].
Целью настоящей работы являлось исследование иммунного статуса у лиц II функциональной группы здоровья (II ФГ), т. е. практически здоровых людей, проживающих в условиях неблагоприятной экологической среды.
Категорией лиц, выделяющими МЛиЬегси-!оэ1з, считали медицинский персонал специализированных (противотуберкулезных) отделений
ОКТД, которые состояли на IV группе диспансерного учета, как лица находящиеся в постоянном контакте с больными туберкулезом органов дыхания.
В связи с этим нами проведен субпопуляци-онный анализ лимфоцитов периферической крови обследованных., который включал определение содержания зрелых ИКК (иммунокомпетент-ных клеток) в лизированной крови на проточном цитофлюориметре FACScan фирмы Becton Dickinson. Использовались МАТ (моноклональные антитела) набора "Simultest IMK Plus" к рецепторам - T(CD3+) - лимфоцитов, хелперов индукторов (CD4+), супрессоров цитотоксических клеток (CD8+ лимфоцитов), а также активированным DR+ Т-лимфоцитам (HLA DR in CDS) и В (CD 19+) -лимфоцитам. Функциональную активность В-клеток определяли по уровню синтеза иммуноглобули-
