CC BY
149
УДК 618.1:616-002.181:615.37
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА У БОЛЬНЫХ ОСТРОКОНЕЧНЫМ КОНДИЛОМАТОЗОМ АНОГЕНИТАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ
Наталья Владимировна Шперлинг1, Александр Исаакович Венгеровский1, Андрей Викторович Зуев1, Лариса Михайловна Чукаева1, Игорь Алексеевич Шперлинг2
‘Кафедра фармакологии (зав. — проф. А.И. Венгеровский), кафедра дерматовенерологии (зав. — проф. П.Н. Пестерев) Сибирского государственного медицинского университета, г. Томск,
2 кафедра военной эпидемиологии и военной гигиены (начальник — доц. Б.Я. Шупляков) Томского военно-медицинского института, г. Томск, е-таМ: [email protected]
Реферат
Изучена клиническая эффективность индукторов интерферона йодантипирина и амиксина, которая оказалась примерно одинаковой — 90,6% и 88,2% соответственно. Рекомендовано избирательное использование препаратов у больных аногенитальным кондило-матозом, имеющих сопутствующие заболевания. При патологии щитовидной железы предпочтение следует отдавать амиксину, при заболеваниях печени и почек — йодантипирину.
Ключевые слова: лечение остроконечных кондилом, йодантипирин, амиксин.
Остроконечные кондиломы (аногенитальные бородавки) — вирусное заболевание, передающееся преимущественно половым путем и проявляющееся экзофитными и эндофитными разрастаниями на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, шейки матки, перианальной области. Возбудителем остроконечных кондилом является вирус папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 серо-типов. Заболеваемость населения данной инфекцией с каждым годом увеличивается [4]. Болезнь чаще встречается у лиц в возрасте от 15 до 30 лет и причиняет им страдания физического, психического и социального характера.
В настоящее время существует арсенал методов лечения остроконечных кондилом, но их применение не всегда оказывается эффективным и сопровождается рецидивами заболевания [1].
В патогенезе аногенитального кон-диломатоза большая роль принадлежит иммунодефицитным состояниям, им-муносупрессивной и пролиферативной активности ВПЧ, что обосновывает использование препаратов с иммуномодулирующей, противовирусной и антипроли-феративной активностью [7]. Указанные
свойства проявляют препараты интерферона (ИФН) и индукторы ИФН. Эффекты препаратов экзогенного ИФН, как правило, непродолжительны, лечение
плохо переносится больными из-за ряда побочных эффектов, стоимость препаратов относительно высока [1]. Альтернативой экзогенной интерферонизации является применение индукторов синтеза эндогенных ИФН, лишенных недостатков экзогенных препаратов ИФН и даже имеющих ряд преимуществ. Так, индукторы ИФН характеризуются хорошей биодоступностью, растворимы в биологических жидкостях, вызывают интерферонемию в пределах физиологической концентрации, совместимы с назначением большинства медикаментозных средств [3].
Большой опыт применения ИФН и их индукторов для лечения аногенитальных бородавок позволил нам выбрать из большого ряда лекарственных средств препарат, проявляющий максимальные противорецидивные свойства, — йоданти-пирин (ООО «НТМ», Россия, таблетки по 100 мг, регистрационное удостоверение № 96/316/2, патент РФ на изобретение № 2221562 от 2004 г. — индуктор а- и Р-ИФН. Тем не менее использование препарата в ряде случаев ограничено в связи с тем, что йодантипирин является йодсодержащим нестероидным противовоспалительным лекарственным средством и поэтому противопоказан лицам, страдающим тиреотоксикозом и язвенной болезнью желудочно-кишечного тракта. Поэтому целесообразно продолжить поиск препаратов, имеющих равные йо-дантипирину и, возможно, большие клинические эффекты при аногенитальных бородавках.
Таблица ‘
Динамика исчезновения кондилом у больных аногенитальным кондиломатозом по данным наружного осмотра
Сроки исследования после начала терапии, нед Обследованные группы
1-я (п=32) 2-я (п=34) 3-я (п=43)
абс. о/ % абс. % абс. %
1-я 10 * ,2 го 6 17,6 6 14
2-я 11 34,4* 9 26,5* 8 18,6
3-я 6 18,7# 10 29,4 10 23,2
4-я 4 12,5 5 14,7 8 18,6
5-я 1 3,2#* 4 11,8 8 18,6
6-я - - - - 3 7
Средняя длительность (Х±т) местного лечения, нед 2,2±0,2 р=0,010 р2=0,220 2,7±0,2 р=0,049 3,3±0,3
Примечание: */# — достоверность различий (р<0,05, %2) по сравнению с данными 3-й/ 2-й групп; р/р2 — уровень статистической значимости различий (1-тест) по сравнению с 3-й/2-й группами; Х — среднее значение; т — ошибка среднего значения.
Анализ литературы показал, что препаратом сравнения может быть отечественный препарат амиксин (ОАО «Дальхимфарм», Россия, таблетки по 125 мг., регистрационное удостоверение № 000816/02-2002) — низкомолекулярное синтетическое соединение класса флуоре-нонов, индуктор а- и Р-ИФН. Амиксин быстро проникает в кровь, ткани и биологические жидкости организма. Индукция синтеза ИФН под влиянием одной терапевтической дозы амиксина продолжается в течение одних суток с пиковой концентрацией ИФН (до 100 ЕД/мл) через 18 часов после приема препарата [6].
Целью нашего исследования являлось сравнительное изучение клинической эффективности йодантипирина и амикси-на при остроконечных кондиломах.
Под наблюдением находились 109 женщин (средний возраст — 24,0±1,9 года) с впервые выявленным аногенитальным кондиломатозом, вызванным ВПЧ 6 либо 11 типов. Методом случайной выборки пациентов разделили на 3 группы, из которых 1-ю группу составили женщины (п=32), принимавшие внутрь йодантипирин по 100 мг 2 раза в день в течение 25 дней и в последующем по 100 мг один раз в день в течение 50 дней (курс лечения — 75 дней). Пациентки 2-й группы (п=34) получали внутрь амиксин в 1 и 2-й дни по 250 мг один
812
раз в сутки, затем по 125 мг через день в течение 32 дней (курс лечения — 34 дня). С целью удаления резервуара вирусов всем пациенткам в первый день лечения проводили локальную деструкцию кондилом солкодермом или солковагином при расположении кондилом на коже или слизистых оболочках соответственно. 3-ю группу (сравнения) составили 43 женщины, которым проводили только локальную деструкцию кондилом.
Диагноз аногенитального кондилома-тоза основывался на жалобах, анамнезе, общем и локальном статусах, данных цитологического исследования и наличии ВПЧ в пораженных кондиломатозом тканях. Дифференциальную диагностику кондилом проводили с широкими кондиломами при вторичном сифилисе (реакция микропреципитации).
Для выявления клинической эффективности лечения всем пациенткам проводили периодическое обследование: наружный осмотр для обнаружения кондилом (еженедельно, в течение 6 нед, затем через 12 и 24 нед от начала лечения), выявления ВПЧ 6/11 типов методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием наборов реагентов «Ви-папол 6/11» (Россия), бактериоскопичес-кое исследование мазков из влагалища и уретры на степень чистоты (через 6, 12 и 24 нед от начала лечения), определение
Таблица 2
Присутствие ВПЧ 6/11 типов у больных аногенитальным кондиломатозом по данным полимеразной цепной реакции
Сроки наблюдения от начала лечения Обследованные группы
i-я (n=32) 2-я (n=34) 3-я (n=43)
абс. % абс. % абс. %
До лечения 32 100 34 i00 43 i00
Через 6 нед 4 i2,5* 6 i7,6* 22 5i,2
Через 12 нед i 3,i* 2 5,9 i2 27,9
Через 24 нед - - i 2,9 5 ii,6
* Достоверность различий (р<0,05, %2) по сравнению с данными 3-й группы.
показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета (через 12 и 24 нед от начала лечения).
Результаты обработаны статистически с использованием 1-теста и непараметрического критерия х2 Пирсона. Различия между признаками считали достоверными при р<0,05.
Исследования показали, что клиническое выздоровление по данным наружного осмотра у больных происходило в течение 6 нед. При этом у большинства пациенток в 1 и 2-й группах (около 90%) кондиломы исчезали в течение первых трех недель лечения (табл. 1).
материале было констатировано уже через 12 недель после начала терапии. Напротив, у части больных 3-й группы ДНК вируса выявлялась вплоть до окончания периода наблюдения.
Исследование иммунологического статуса у больных аногенитальным кон-диломатозом показало значительные изменения в системе Т-звена иммунитета: повышение абсолютного содержания лимфоцитов, лимфоцитов СБ8, снижение относительного содержания лимфоцитов СБ3 и СБ4. Это закономерно приводило к снижению на 20-30% хелперно-супрес-сорного отношения (СБ4/СБ8). Количество лимфоцитов СБ16 и незначитель-
но увеличивалось. Через 12 и 24 недели после окончания лечения у пациентов возрастало абсолютное содержание лимфоцитов СБ3, СБ4 и СБ16 на фоне снижения количества лимфоцитов СБ8, что вызывало повышение индекса СБ4/СБ8. Абсолютный уровень лимфоцитов СБ3 повышался в среднем на 11-21% (максимально во 2-й группе), относительный — на 7-9% (максимально в 1-й группе). Содержание лимфоцитов СБ4 возрастало в среднем на 24-32%, относительное — на 10-36% (в обоих случаях максимально во 2-й группе). Абсолютный уровень кле-
Таблица 3
Число случаев рецидивирования аногенитального кондиломатоза в течение 24 недель наблюдения
Показатели Обследованные группы
i-я (n=32) 2-я (n=34) 3-я (n=43)
абс. % абс. % абс. %
Число пациентов с рецидивами 3 9,4 р<0,001 р2>0,05 4 ii,8 р<0,001 32 74,4
Эффективность терапии, % 90,6 88,2 25,6
Примечание: р/р2 — уровень статистической значимости различий (1-тест) по сравнению с данными 3-й/2-й групп.
Тестирование с помощью ПЦР пораженных кондиломатозом тканей, слизистой оболочки уретры и цервикального канала позволило выявить более ранние сроки элиминации ВПЧ 6/11 типов в первых двух группах пациенток по сравнению с аналогичными показателями в группе сравнения (табл. 2).
Ускоренная элиминация ВПЧ регистрировалась в 1 и во 2-й группах больных. При этом у пациентов 1-й группы полное отсутствие ДНК вирусов в исследованном
ток CD8 под влиянием терапии снижался в среднем на 10-42%, относительный — на 19-42% (в обоих случаях максимально в 1-й группе).
Эффективность терапии, оцениваемая по числу рецидивов заболевания, в течение 24 недель в i и 2-й группах была выше (р<0,001), чем в группе сравнения, на 61,1%, 65,4% соответственно (табл. 3).
Результаты исследования убедительно показали, что йодантипирин и амик-син в комплексе с локальной химичес-
8i3
кой деструкцией кондилом оказывают практически одинаковое положительное влияние на объективную симптоматику остроконечного кондиломатоза (сокращение периода окончательной ликвидации бородавок). Добавление этих препаратов в комплексное лечение аногенитального кондиломатоза замедляло развитие кон-диломатозного процесса в тканях уже на начальных этапах местной деструктивной терапии, что предотвращало образование новых кондилом.
Согласно результатам ПЦР-диагности-ки, как йодантипирин, так и амиксин способствовали более быстрой элиминации ВПЧ у больных аногенитальным кондиломатозом по сравнению с местной терапией, что служило косвенным показателем высокой вирусэлиминирующей активности индукторов интерферона.
Известно, что ИФН регулируют пролиферативную активность тканей [5]. Р-ИФН селективно ингибирует транскрипцию Е6 и Е7 матричных РНК ВПЧ, подавляет пролиферацию клеток кожно-мышечной системы, мезенхимальной и эпителиальной тканей (фибробласты этих тканей активно продуцируют Р-ИФН). С учетом гистоцитологического строения кондилом (фиброэпителиальные образования кожи и слизистых оболочек), есть основания полагать, что реализация антипролифе-ративных свойств изучаемых препаратов опосредована регуляцией интерферонсин-тетической функции фибробластов [2]. Иммунозависимость папилломавирусной инфекции является одним из определяющих факторов развития заболевания [7]. Нормализация иммунограммы у пациентов обеих групп, принимавших индукторы интерферона, свидетельствовала о купировании иммунодефицитного состояния и патогенетически обоснованном применении терапии индукторами интерферона.
Таким образом, эффективность йодан-типирина и амиксина при лечении остроконечных кондилом была примерно
одинаковой, что дает возможность рекомендовать избирательное использование препаратов у больных аногенитальным кондиломатозом, имеющих сопутству-
ющие заболевания. При патологии щитовидной железы предпочтение следует отдавать амиксину, при заболеваниях печени и почек — йодантипирину.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / Под ред. В.И. Кулакова. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2002. — 112 с.
2. Евстропов А.Н. Экспериментальная химиотерапия вирусных инфекций нестероидными противовоспалительными средствами и их комбинацией с противовирусными лекарственными препаратами: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. — М., 1992. — 48 с.
3. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов. — М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2005. — 368 с.
4. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем, — проблема настоящего и будущего // Акуш. и гин. — 2003. — № 6. — С. 3-6.
5. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении // Гинекология. — 2003. — Т. 5, № 5. — С. 195-198.
6. Турьянов М.Х. Применение индуктора интерферона амиксина в лечении острых и хронических вирусных гепатитов / Методические рекомендации. — М., 1999. — 14 с.
7. Frazer, I.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus // Australas J. Dermatol. — 1998. — Vol. 39, № 1. — P. 5-7.
Поступила 01.07.08.
USAGE OF INDUCERS OF INTERFERON IN PATIENTS WITH SPIKY CONDYLOMATOSIS OF ANOGENITAL AREA
N.V. Shperling, A.I. Vengerovsky, A.V. Zuev, L.M. Chukaeva, I.A. Shperling
Summary
Studied was the clinical effectiveness of interferon inducers iodantipyrine and amiksin, which was roughly the same — 90.6% and 88.2% respectively. Recommended was selective use of drugs in patients with anogenital condylomatosis and related conditions. In the pathology of the thyroid gland preference should be given to amiksin, in diseases of liver and kidney — to iodantipyrine.
