CC BY
53
родовой деятельности: Учебное пособие. М.: ООО Медицинское информационное аген-ство;2006: 240.
28. Сухих Г.Т., Адамян Л.В. Репродуктивное здоровье. Специальный выпуск; 2009: 5-8.
29. Ушакова Г.А., Николаева Л.Б., Тришкин А.Г. Течение беременности и родов, состояние здоровья потомства у первородящих женщин. Акушерство и гинекология. 2009; 2: 3-5.
30. Чернуха Е.А., Пряхин А.М. Дистоция плечиков плода. Акуш. и гин. 1991; 5: 11-13.
31. Шабалов Н.П. Цвелев Ю.В. Основы пери-натологии. М.: Медпресс-информ; 2002: 576.
32. Энкин М. и соавт. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка [Под ред. А.В. Михайлова]. С-Пб: Петрополис; 2003:440.
33. Dildy G. A. Shoulderdystocia. In: Hankins GDV, Clark SL, Cunningham FG, Gilstrap LC, editors. Operative obstetrics. Norwalk (CT): Appleton & Lange; 1995: 233-56.
34. Gherman R. B., Ouzounian J. G., Goodwin T. M. Obstetric maneuvers for shoulder dystocia and associated fetal morbidity. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1126-30.
35. McFarland M. B., Langer O., Piper J. M., Berkus M. D. Perinatal outcome and the type and
number of maneuvers in shoulder dystocia. Int. J. Gynecol. Obstet 1996; 55: 219-24.
36. Poggi S. H., Spong C. Y., Allen R. H. Prioritizing posterior arm delivery during severe shoulder dystocia. Obstet Gynecol 2003; 101: 1068-72.
37. Gherman R. B., Goodwin M., Souter I., Neumann K., Ouzounian J.G., Paul R.H. The McRoberts' maneuver for the alleviation of shoulder dysto-cia:howsuccessful is it? Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 176: 656-61.
38. Verspyck E., Go F., Hellot M., Milliez J., Marpeau L. Newborn shoulder width: a prospective study of 2222 consecutive measurements. BJOG 1999; 106: 589-93.
39. Ramsey P. S., Ramin K. D., Field C. S., Ray-burn W. F. Shoulder dystociadrotational maneuvers revisited. J. Reprod. Med. 2000; 45: 85-8.
40. Poggi S., Spong C., Patel C., Ghidini A., Pez-zullo J., Allen R. Randomized trial of prophylactic McRoberts' versus lithotomy to decrease force applied to the fetus during delivery. Am. J. Obstet Gy-necol 2003; 189: 191.
41. Wolf H., Hoeksma A. F., Oei S. L., Bleker O. P. Obstetric brachial plexus injury: risk factors related to recovery. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol 2000; 88: 133-139.
Поступила 07.12.2011
N. V. Buynenko
CLINIC AND MAINTENANCE OF LABOR AT SHOULDER DYSTOCIA
The article on the current, but not enough consecrated in domestic and foreign literature, shoulder dystocia problem, provide information on the causes, prevention and clinical treatment methods dangerous for mothers and newborn complications of childbirth.
Н. В.Буйненко
ИЬЩ ДИСТОЦИЯСЫ КЕЗ1НДЕ БОСАНУДЬЩ КЛИНИКАСЫ МЕН 9ТК1З1ЛУ1
Макала макызды, алайда отандык жэне шетелдк эдебиетге аз камтылран такырыпка арналран. Босану кезшдеп иык дистоциясы нэресте Yшiн каутт осы жардайдьщ жэне ананык босанраннан кешнп аскынуларыньщ алдын алура байланысты емдеу тэсiлдерi туралы кечшен камтылран акпарат берiлген.
Е. Ю. Слугина
ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИМИКРОБНЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ
ЦРБ Осакаровского района
Применение любых лекарственных средств, в том числе и антимикробных препаратов, у беременных связано с рядом особенностей, в числе которых одной из главных является наличие потенциального риска неблагоприятного воздействия лекарственных средств на плод или новорожденного. В последние годы вопросы медицинской этики, связанные с назначением лекарственных средств у беременных, становятся все более актуальными и затрагивают не только врачей, но и общество в целом. Установлено, что около 5% дефектов развития плода обусловлены применением лекарственной терапии во время беременности [1].
Антимикробные препараты относятся к лекарственным средствам, наиболее часто используемым во время беременности. Проведенные в Европе фармакоэпидемиологические исследования показывают, что средняя частота назначения антимикробных препаратов у беременных составляет 12,3% [2]. За исключением топических, которые не абсорбируются с места введения, любые антимикробные препараты, применяемые у беременных, в разной степени проникают через трансплацентарный барьер и в кровоток плода, что обусловливает необходимость в каждом случае взвешивать потенциальные пользу и вред как для матери, так и для плода при назначении того или иного антибиотика.
Особенности назначения антимикробных препаратов у беременных, помимо требований безопасности, могут быть связаны с некоторыми физиологическими изменениями у беременных,
влияющими прежде всего на фармакокинетику препарата [3].
Структурные изменения в почках при беременности обусловливают дилатацию приносящей и выносящей артериол с увеличением на 50% почечного кровотока. В такой же степени повышается и клубочковая фильтрация. Подобные изменения могут приводить к повышению скорости элиминации антимикробных препаратов, выделяемых через почки, например, ампициллина, клиндамицина, аминогликозидов, цефалоспори-нов [4]. Кроме того, для беременности характерна задержка натрия и воды, причем ретенция натрия составляет около 900 ммоль, а задержка воды - 6-8 л. Примерно % задержанных воды и натрия распределяются в организме матери. Объем внутриклеточной и внеклеточной жидкости увеличивается на 40-50% к 20 нед. гестации, что может изменять концентрацию антимикробных препаратов. При изучении фармакокинетики ампициллина у беременных установлено, что концентрации этого антимикробного препарата в сыворотке на 50% ниже вследствие увеличения объема распределения и почечного клиренса [5].
С учетом описанных особенностей можно предположить, что беременные получают субоптимальные дозы антимикробных препаратов. В связи с этим нужно помнить о необходимости в ряде случаев корректировать дозу лекарственного средства, а с другой стороны, - особенно тщательно контролировать схему назначения препарата (кратность, связь с приемом пищи), которые могут повлиять на его фармакокинетику.
В течение беременности происходит снижение уровня альбумина, что в ряде случаев может быть важно, поскольку переход препарата через плаценту определяется только его свободной фракцией. Например, ампициллин, который имеет один из самых низких показателей связывания с белками плазмы, накапливается в крови плода и амниотической жидкости в высокой концентрации, в то время как цефтриаксон, свободная фракция которого относительно невысока, хуже проникает через плаценту и создает низкие концентрации в крови плода[4, 5].
Степень проникновения лекарственного средства через плаценту зависит от его концентрации в плазме, молекулярной массы, пространственной конфигурации, растворимости, степени диссоциации, способности связываться с белками плазмы, проницаемости плаценты. Большинство антимикробных препаратов имеют низкую молекулярную массу и легко проникают через плаценту, создавая терапевтические концентрации в крови плода, сопоставимые с концентрациями препарата у матери [6]. Установлено, что метро-нидазол, хлорамфеникол и гентамицин хорошо проникают через плаценту, а пенициллины и цефалоспорины - относительно плохо, хотя и могут создать в тканях плода терапевтические концентрации. Промежуточное место по степени проникновения через плаценту занимают амика-
цин, клиндамицин и эритромицин [7].
Источники данных о безопасности лекарственных средств для плода.Основной объем информации по безопасности применения лекарственных средств в целом и антимикробных препаратов в частности у беременных собирается не до, а после выхода антибиотика на фармацевтический рынок, тогда как данные о других аспектах безопасности ЛС собираются преимущественно в ходе клинических испытаний до его регистрации [8].
Особенности химического строения молекулы лекарственного средства и анализ характеристик препаратов, сходных по строению, не позволяют надежно прогнозировать наличие или отсутствие потенциального тератогенного действия [9]. Исследования in vitro позволяют в определенной степени оценить тератогенный потенциал лекарственного средства, однако данные, полученные в ходе подобных экспериментов, не могут служить надежным источником информации и требуют последующей проверки. Например, in vitro установлено, что метронида-зол взаимодействует с бактериальной ДНК, что послужило поводом для предположения возможности его взаимодействия с ДНК человека и ограничить использование этого препарата у беременных. Однако клинические данные, полученные в крупных обсервационных исследованиях, не подтвердили этих опасений [10]. При использовании данных, полученных только in vitro, возможен и противоположный вариант, когда при изучении механизма действия антибиотика трудно предположить потенциальный тератогенный эффект, использование препарата в клинике позволяет выявить подобное действие [6].
Еще одним методом непрямого получения информации о безопасности лекарственного средства являются исследования на животных (in vivo). Однако перенос данных, полученных на животных, возможен с несколькими ограничениями. Во-первых, в исследованиях in vivo используются более высокие дозы препарата, по сравнению со среднетерапевтическими у человека. Этот факт может искажать реальные данные и приводить к переоценке тератогенного потенциала лекарственного средства, так как известно, что для его проявления доза имеет решающее значение. Во-вторых, существуют серьезные отличия в метаболизме лекарственных средств, их фарма-кокинетике при применении у разных видов лабораторных животных и человека [11]. В определенной мере подобные различия нивелируются при использовании нескольких видов млекопитающих для оценки безопасности лекарственного средства [12].
Традиционно одним из наиболее объективных источников информации о безопасности лекарственного средства являются клинические исследования. Однако их проведение у беременных ограничено в силу этических и юридических причин. Беременные традиционно исключаются
из клинических исследований, проводящихся до регистрации препарата (I-III фазы), а инструкции по применению, как правило, содержат информацию о том, что безопасность препарата для плода не установлена [6, 9]. В ряде случаев возможно участие беременных в специально спланированных клинических исследованиях зарегистрированных препаратов для выявления потенциальных нежелательных эффектов на плод. В этом случае назначение антимикробного препарата должно быть, безусловно, показано беременным, например, назначение антибиотика при острой пневмонии или ангине [2], а сбор данных о безопасности для плода носит вторичный характер.
Подобные исследования по праву считаются одними из самых информативных и объективных источников данных о безопасности лекарственных средств у беременных. В этих исследованиях проводится наблюдение за двумя или более группами (когортами) пациентов, различающихся по препаратам, которые получают пациенты.
Одним из самых ранних и в то же время самых крупных исследований подобного типа является Т^е National Collaborative Perinatal Project (NCPP), выполненный в США в период 1959-1974 гг. Исследование проводилось при поддержке Конгресса США. В ходе наблюдения собиралась информация^ о перинатальной смертности, врожденных аномалиях, неврологических и других нарушениях. Кроме данных о лекарственных средствах, назначаемых беременным, анализировались семейный анамнез, сведения о социальном статусе. В течение 5 лет в исследование были включены 50 282 женщины на всей территории США [13, 14]. Данные, полученные в ходе этого наблюдения, анализируются и в настоящее время, являясь ценным источником информации для акушеров и гинекологов, в том числе и для определения влияния лекарственного средства на плод.
Еще одной крупной программой, реализованной в Северной Америке, является The Motherisk Ргодгат, исследовательская и образовательная программа, функционирующая в Канаде на базе детского госпиталя в Торонто с 1985 г. В ходе выполнения программы фиксируются случаи назначения тех или иных лекарственных средств во время беременности с последующим анализом влияния на плод.
Частным случаем подобных исследований являются государственные программы, позволяющие документировать все случаи лекарственных назначений, а также случаи самостоятельного приема лекарственных средств у беременных в масштабах страны. В последующем появляется возможность сопоставлять прием лекарственного препарата во время беременности и эпизоды рождения детей с аномалиями развития [15]. Такая система реализована в Швеции (Swedish Medical Birth Registry) [16].
Эффективным способом изучения тератогенного действия лекарственных препаратов являются исследования типа «случай-контроль». Их отличительной чертой является отслеживание случаев врожденных аномалий или других неблагоприятных эффектов на плод с последующим анализом возможных причин, в том числе лекарственной терапии. Эта группа, в которой имели место подобные события (группа «случай»), сравнивается с группой, в которой данного эффекта не было (группа «контроль»). Примером может быть Baltimore-Washington Infant Study, посвященное изучению распространенности и факторов риска врожденной сердечнососудистой патологии. Это исследование позволило выявить повышенный риск развития ко-арктации аорты у детей в случае приема в течение беременности нитрофурантоина [17]. Заслуживает внимания одна из самых масштабных программ по мониторингу тератогенных эффектов, построенная по типу исследования «случай-контроль» - Венгерская программа по надзору за врожденными аномалиями (HCCSCA), которая функционирует с 1980 г. [18]. На 1996 г. база данных этого проекта включала в себя сведения о назначении лекарственных препаратов 38 151 беременной, дети которых родились без аномалий развития, и о 22 865 случаях рождения детей с аномалиями развития.
Наиболее распространенными в мире ориентирами, определяющими возможность применения лекарственных средств при беременности, являются рекомендации, разработанные Управлением США по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA - Food and Drug Administration). Согласно этим рекомендациям, все лекарственные средства делятся на 5 категорий - А, В, С, D и Х (табл. 1) [19, 20, 21, 22].
Основные виды неблагоприятного действия лекарственного средства на плод. В силу быстрого клеточного деления и процессов дифференцировки плод в большей степени, чем организм взрослого человека или ребенка, подвержен неблагоприятному воздействию окружающей среды. Воздействие веществ, не причиняющих вреда взрослому организму, может вызывать развитие тяжелых поражений у плода. Организм человека в начальном периоде развития проходит 3 этапа: период бласто- и эмбриогенеза; фе-тальный период; период новорожденности. Поэтому лекарства, применяемые беременной женщиной, могут вызвать 3 варианта воздействия на будущего ребенка, в зависимости от периода, в который они принимаются: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое [23].
Эмбриотоксическое воздействие лекарственного средства может возникнуть в первые 23 нед. после оплодотворения и заключается в отрицательном влиянии на зиготу и бластоцисту, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки. Этот период еще называют периодом «все или ничего», так как внешнее воздей-
Таблица 1.
Классификация антибиотиков по категориям безопасности при применении у беременных (FDA, США)
Категория по FDA Антибиотики
А Нет
B Пенициллины, аминопенициллины, аминопенициллины + ингибиторы р-лактамаз, це-фалоспорины, меропенем, азтреонам, клиндамицин, эритромицин, азитромицин, мет-ронилазол, нитрофурантоин, сульфаниламиды
C Хлорамфеникол, фторхинолоны, кларитромицин, триметоприм, ванкомицин, гентами-цин, ко-тримоксазол, имипенем
D Тетрациклин, аминогликозиды (кроме гентамицина)
X Нет
ствие в этот период либо вызывает гибель бла-стоцисты, либо ее развитие продолжается [24].
О тератогенном воздействии лекарственного средства говорят, если оно развивается с 3 до 10-12 нед. развития плода. Под тератогенным подразумевают воздействие, приводящее к нарушению развития органов или систем органов у плода и проявляющееся анатомическими аномалиями или нарушением их функции. Вариант порока зависит от срока беременности. Наиболее опасный период для развития «больших» пороков развития - 3-10 нед. внутриутробного развития. Вероятность развития порока зависит не только от назначаемого беременной женщине лекарственного средства, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 или старше 35 лет), состояния здоровья, функционирования органов выделения, дозы лекарственного средства, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока. На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому лекарственные средства уже не могут вызвать больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции органа или поведенческой реакции [12].
Фетотоксическое действие является следствием чрезмерно выраженного, характерного для данного лекарства, воздействия на плод (чаще в последние недели беременности) или специфической для препарата нежелательной реакции. Например, аминогликозидные антибиотики могут проявить ототоксическое действие.
Использование антимикробной терапии при инфекционных заболеваниях у плода. Необходимость назначения антимикробных препаратов может возникнуть даже в случае отсутствия инфекционных заболеваний у матери или когда заболевание у матери протекает бессимптомно и не требует фармакологического вмешательства. Такие клинические ситуации складываются в случае развития инфекционных заболеваний плода или высокого риска их возникновения.
Быстрый прогресс в последние 20 лет в области пренатальной диагностики явился стиму-
лом для развития нового направления в медицине на стыке акушерства и клинической фармакологии - фетальной фармакотерапии. Это направление изучает возможность применения фармакотерапии для лечения или профилактики заболеваний у плода. В настоящее время определен круг инфекционной патологии плода, при которой эффективно назначение антимикробных препаратов [25]. Примером подобного подхода является профилактика и терапия токсоплазмоза у плода. Основой терапии является применение спирамицина, который накапливается в плаценте в концентрации, в 5 раз превышающей концентрацию в крови [26, 27], что позволяет достичь эрадикации инфекции.
Анализ литературы, посвященной применению антимикробных препаратов при беременности, позволяет сформулировать ряд особенностей, характерных только для этой группы лекарственных средств:
1. Антимикробные препараты обладают относительно высокой безопасностью в отношении плода, что обусловлено особенностями действия антибиотиков: их активность направлена прежде всего на бактериальные клетки, а не на клетки макроорганизма. Кроме того, антимикробные препараты назначаются, как правило, более короткими курсами, чем другие группы лекарственных средств, а фактор длительности экспозиции играет решающую роль в развитии тератогенных эффектов.
2. В ряде случаев своевременное назначение антимикробных препаратов для терапии отдельных инфекций может приводить к снижению риска неблагоприятного воздействия на плод. Это объясняется наличием нежелательного влияния многих инфекций на плод, таких, например, как токсоплазмоз, инфекции, вызванные разными типами вируса герпеса, сифилис и др.
3. Физиологические изменения при беременности могут существенно влиять на фармако-кинетику антимикробных препаратов, обусловливая, в первую очередь, уменьшение концентрации препаратов в крови и тканях, что может служить причиной снижения их эффективности и повышения безопасности.
ЛИТЕРАТУРА 1. Rao J.M., Arulappu R. Drug use in pregnancy.
How to avoid problems. Drugs 2002; 22: 409-14.
2. De Vigan C., De Walle H.E., Cordier S. Therapeutic drug use during pregnancy: a comparison in four European countries. OECM Working Group. Occupational exposures and congenital anomalies. J Clin Epidemiol 2002; 52: 977-82.
3. Korzeniowski O.M. Antibacterial agents in pre -gnancy. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 639-51.
4. Chow A.W., Jewesson P.J. Pharmacokinetics and safety of antimicrobial agents during pregnancy. Rev Infect Dis 2001; 7: 287-313.
5. Philipson A. Pharmacokinetics of antibiotics in pregnancy and labour. Clin Pharmacokinet 2004; 4: 297-309.
6. Weller T.M.A., Rees E.N. Antibacterial use in Pregnancy. Drug Safety 2000; 22: 335-8.
7. Zhang Y., Zhang Q., Xu Z. Tissue and body fluid distribution of antibacterial agents in pregnant and lactating women. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi 1997; 32: 288-92.
8. Irl c., Hasford J. Assessing the Safety of Drugs in Pregnancy: The Role of Prospective Cohort Studies. Drug Safety 2000; 22: 169-77.
9. Mitchell AA. Systematic Identification of drugs that cause birth defects - A New Opportunity. N Engl J Med 2003, 349: 2556-9.
10. Robbie M.O., Sweet R.L. Metronidazole use in obstetrics and gynecology: a review. Am J Obstet Gynecol 2003; 145: 865-81.
11. Kato T, Kitagawa S. Production of congenital abnormalities in the fetuses of rats and mice with various sulphonamides. Congenit Abnormal 2000; 13:7-15.
12. Koren G., Pastuszak A, Ito S. Drugs in pregnancy. N Engl J Med 1998; 338: 1128-37.
13. Hardy J.B. The Collaborative Perinatal Project: lessons and legacy. Ann Epidemiol 2003; 13: 303-11.
14. Kennedy D.L., Uhl K, Kweder S.L. Pregnancy Exposure Registries. Drug Safety 2004; 27: 215-28.
15. Kallen B.A.J., Olausson P.O. Maternal drug use in early pregnancy and infant cardiovascular defect. Reproductive Toxicology 2003; 17: 255-61.
16. Ferencz C., Correa-Villasenor A., Loffredo CA, Wilson P.D. Genetics and environmental risk factors
of major cardiovascular malformations: the ВаШто-re-Washington ^nt Study: 1981-1989. Perspect Ped Cardiol 5. New York: Futura Publishing Сотр., Inc.; 1997.
17. Witt А, Sommer Е.М., Cichna М., Postlbauer К, Widhalm А, Gregor Н. Placental passage of clarithromycin surpasses other macrolide antibiotics. Am J Obstet Gynecol 2003; 188: 816-9.
18. Australian Drug Evaluation Committee. Medicines in Pregnancy. An Australian Categorization of Risk, 1992.
19. PASS. Classification of medical products for use during pregnancy and lactation. The Swedish system. Stосkhоlm: LINFO, Drug Information Ltd. 1993.
20. Астахова А.В., Лепахин В.К Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарств. Руководство по фармаконадзору. М: «Когито- Центр»; 2004.
21. Addis А, Sharabi S., Bonati M. Risk classifications systems for drugs use during pregnancy. Drug Safety 2000; 23: 245-53.
22. Olsen J., Czeizel А, Sоrеnsеn H.T., Nielsen G.L., de Jong vаn den Berg L.T, Irgens L.M., et al. How do we best detect toxic effects of drugs taken during рrеgnаnсу? А ЕuroМар рарег Drug Saf 2002; 25: 21-32.
23. Polifka J.E., Friedman J^. □intol teratology: identifying tеrаtоgеniс risks in humans. Clin Gеnеt 1999; 56: 409-20.
24. Heikkila А.М., Erkkola R.U. The nееd for adjustment of dosage regimen of penicillin V during pregnancy. Obstet Gynecol 2003; 81: 919-21.
25. Niebyl J.R. Antibiotics and Other Anti-infective Agents in Pregnancy and Lactation. Am J Perinatol 2003; 20: 405-14.
26. Jepsen Р., Skriver М.У., Floyd А., Lipworth L., Schonheyder H.C., Sorensen Н.Т А population-based study of maternal use of amoxicillin and pregnancy outcome in Denmark. Br J Clin Рhаrmасоl 2003; 55: 216-21.
27. Einarson А., Shuhaiber S., Koren G. Effects of antibacterials оп the unborn child: what is known and haw should this influence prescribing. Paediat Drugs 2001; 3: 803-16.
Ye. Yu. Slugina
PECULIARITIES OF USE OF ANTIMICROBAL DRUGS IN THE PERIOD OF PREGNANCY
The use of antimicrobials in pregnancy is associated with а potential risk for deleterious effect оп fetus and neonate. Pregnancy mау bе associated with changes in pharmacokinetics because of reduced renal blood flow and glomerular filtration, increased blood volume, changes in albumin concentrations. The above factors саn
Слугина Е. Ю.
ЖУКТ1Л1К КЕЗ1НДЕ АНТИМИКРОБТЫ ПРЕПАРАТТАРДЫ ЦОЛДАНУДЫЦ ЕРЕКШЕЛ1КТЕР1
ЖYктi эйелдерге антимикробты препараттарды колдану урыкка немесе нэрестеге колйсыз элеуетт катерге байланысты орын алады. ЖYктiлiк кезшдеп физиологиялык езгерктер бYЙрек кан айналымы eзгеруi есебшен, шорырланран фильтрация, айналымдары кан келемшщ езгеру^ альбумин концентрациясы есебшен антимикробты препараттьщ фармакокинетикасыньщ езгеруше алып келед^ бул кеп жардайда антибиотикт субоптималды дозалаура мэжбYP етедг
