CC BY
120
УДК 616.379-008.64:636.082.455
Е.А. ГАФАРОВА, Р.С. ЗАМАЛЕЕВА, Я.Э. КОГАН
Казанская государственная медицинская академия — филиал РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Особенности прегравидарной подготовки женщин с нарушениями углеводного обмена и риском развития гестационного диабета
Гафарова Елена Алековна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-917-287-44-28, e-mail: [email protected]
Замалеева Розалия Семеновна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-919-621-76-51, e-mail: [email protected]
Коган Яна Эдуардовна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии № 1, тел. +7-917-222-75-55, e-mail: [email protected]
В настоящее время наблюдается рост числа женщин с различными видами нарушений углеводного обмена, планирующих беременность или уже беременных. Новый подход к диагностике гестационного диабета также способствует увеличению выявляемости этого заболевания. Дефицит фолатов и гипергомоцистеинемия способствуют не только росту развития ВПР плода, но и участвуют в развитии нарушений углеводного обмена и связанных с ними осложнений беременности. Своевременное и достаточное восполнение уровня фолатов в организме пациенток с нарушением углеводного обмена еще на этапе прегравидарной подготовки позволит снизить частоту гестационных осложнений и улучшить здоровье женщин и их потомства.
Ключевые слова: сахарный диабет, гестационный диабет, инсулинорезистентность, фолиевая кислота, пре-гравидарная подготовка, полиморфизм генов фолатного цикла, метафолин, врожденные пороки развития плода (ВПР), осложнения беременности.
E.A. GAFAROVA, R.S. ZAMALEYEVA, Ya.E. KOGAN
Kazan State Medical Academy - Branch Campus of the RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Features of pregravity rtaining of women with violations of carbohydrate exchange and risk of development of gestational diabetes
Gafarova EA — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-917-287-44-28, e-mail: [email protected]
Zamaleeva R.S. — D. Med. Sc., Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-919-621-76-51, e-mail: [email protected]
Kogan Ya.E. — Cand. Med. Sc., Assistant Lecturer of the Department of Obstetrics and Gynecology № 1, tel. +7-917-222-75-55, e-mail: [email protected]
Today we are facing the increasing number of women with different types of carbohydrate exchange disorders, which are planning to become or are pregnant. The new approach to diagnosis of gestational diabetes also leads to the increased incidence of this disease. Deficiency of folates and hyperhomocysteinemia contribute to the development of fetal congenital defects and participate in the development of diabetes and pregnancy complications. Timely and sufficient completion of folate level in pregnant women with violation of carbohydrate exchange at the stage of preconception planning will allow to reduce the frequency of gestational complications and to improve health of women and their posterity.
Key words: diabetes mellitus, gestational diabetes mellitus, insulin resistance, folic acid, hyperhomocysteinemia, preconception planning, folate cycle genes polymorphism, metafloine, fetal congenital defects, pregnancy complications.
Нарушение углеводного обмена сегодня — одна из самых актуальных проблем мировой медицины. Частота больных сахарным диабетом в мире в настоящее время составляет 151 млн, а к 2030 году прогнозируется увеличение числа больных до 257 млн человек. Обращает на себя внимание рост заболеваемости среди молодых людей, в первую очередь среди женщин репродуктивного возраста. За последние несколько лет различные формы сахарного диабета выявлены у 60 млн женщин этой возрастной категории [1]. Такое положение дел влечет за собой увеличение числа больных диабетом женщин, вступающих в беременность. Как известно, беременность сама по себе является диабетогенным фактором в связи с особенностью метаболических процессов, прежде всего, физиологической инсулинорезистентностью, которая реализуется гипогликемией натощак и более продолжительной постпрандиальной гипергликемией даже у здоровых беременных без метаболических и углеводных нарушений. Эти механизмы позволяют обеспечивать непрерывное снабжение растущего эмбриона и плода основными питательными веществами, прежде всего глюкозой. Наступление беременности у женщин, больных сахарным диабетом, усугубляет имеющиеся нарушения углеводного обмена и влечет за собой развитие различных осложнений у матери и плода. Общепризнанно, что наличие любых прегестационных и гестационных нарушений углеводного обмена сопровождаются увеличением до 80 % общей частоты осложнений беременности и заболеваемости новорожденных. Так, наиболее грозное и частое осложнение — пре-эклампсия — встречается у 70 % больных с преге-стационным диабетом, а у женщин с гестационным диабетом развивается в 43-45 % случаев. Многово-дие, инфекционно-воспалительные процессы мочевых путей и полового тракта, а также осложнения родового акта и материнский травматизм в связи с крупным плодом нередко становятся препятствием к нормальному течению и завершению беременности. Недостаточная компенсация прегестационного диабета увеличивает частоту мертворождений в 5 раз, общую перинатальную смертность в 4 раза, а количество врожденных пороков у плода в 10 раз. У новорожденных возрастает риск развития пост-натальной гипогликемии, развития респираторного дистресс-синдрома и родового травматизма в связи с макросомией и диабетической фетопатией, нарушается постнатальная адаптация. Отсутствие пери-концепционной подготовки витаминными комплексами, содержащими фолаты, у женщин с сахарным диабетом могут быть связаны с еще большим повышением риска врожденных пороков у плодов [2].
В исследовании, проведенном в Норвегии в 1994-2009 гг., было установлено, что среди женщин с прегестационным и гестационным диабетом риск развития врожденных пороков сердца в 2-3 раза выше только у плодов с высоким для гестаци-онного срока весом по равнению с группой женщин, у которых родились новорожденные с нормальным весом [3]. Это может свидетельствовать о том, что пороки развития формируются, как правило, у плодов, реализовавших патогенетические механизмы диабетической фетопатии. Поэтому так важно уже на этапе прегравидарной подготовки добиться нормальных показателей гликемии и контролировать их на протяжении всей беременности, но также внимательно следить за косвенными признаками гипергликемии, которая может быть реализована
| АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ
в тенденции к макросомии плода по данным УЗИ даже на фоне удовлетворительных уровней глюкозы в крови.
Хорошо известно, что компенсированный сахарный диабет не влияет на прогноз беременности. При наличии прегестационного диабета подготовкой к беременности должны заниматься не только врач-акушер-гинеколог, который должен учитывать уровень гликемии, обсуждая с женщиной возможность наступления беременности, но и врач-эндокринолог, который подберет оптимальную дозу инсулина и поможет сформировать правильный образ жизни и питания пациентки, особенно если речь идет о недавно выявленном диабете. Поэтому больная диабетом женщина должна подойти к зачатию на пике соматической формы (уровень глюкозы натощак не должен превышать 6,1 ммоль/л, а через два часа после еды — не быть выше 7,8 ммоль/л, НЬА1с — не больше 6 %) [4]. Этого достичь бывает сложно, но вполне вероятно, учитывая осведомленность самой пациентки и наблюдающих за ней специалистов о возможных последствиях недостаточной компенсации диабета.
Гораздо сложнее предсказать, как будет протекать беременность у женщин с пограничными изменениями углеводного обмена и состояниями, которые могут стать факторами риска развития ге-стационного диабета, такими как избыточная масса тела и метаболический синдром. Одним из важных направлений подготовки к беременности следует считать прегравидарную подготовку у этой категории женщин. Оказывается, прослеживается прямая линейная связь увеличения индекса массы тела (ИМТ) матери с риском развития гестационного сахарного диабета (ГСД) [5]. В исследовании, проведенном зарубежными авторами, было показано, что у женщин с дефицитом массы тела относительный риск развития ГСД составляет 0,75 от такового у женщин с нормальной массой тела, т. е. ниже. У женщин с избыточной массой тела этот риск увеличивается почти в 2 раза и составляет 1,97. Больные с ожирением 1-11 степени имеют риск ГСД в 3 раза больший (0Я=3,01), а с морбидным ожирением — в 5,5 раза больше (0^=5,55). Таким образом, на каждую лишнюю единицу ИМТ частота развития гестационного диабета увеличивается на 0,92 % [6].
Вообще, в мире наблюдается рост не только частоты сахарного диабета, но и числа женщин с ГСД. Частота выявления гестационного диабета зависит от страны, этнической принадлежности исследуемой популяции, методов выявления [7]. По данным, озвученным на 6-м Международном симпозиуме «Диабет и беременность», проведенном в Австрии в 2011 г., в Европе частота ГСД достигает 20,7 %, а к 2030 г. прогнозируется рост до 49,3 % [8]. В России средняя частота выявления гестационного диабета составляет не более 6,3-7 % [9]. К сожалению, необходимо признать, что низкая частота выявленного гестационного диабета в нашей стране обусловлена не лучшим здоровьем наших женщин и не высоким качеством прегравидарной подготовки. Причиной этого, скорее, является недостаточно активное внедрение в рутинную практику акушера-гинеколога новых критериев диагностики гестационного диабета, которые были приняты на основании Российского национального консенсуса «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». В 2013 г. новые критерии диагностики и ведения женщин с ГСД регламентированы Клиническими рекомендациями
(протоколом лечения) МЗ РФ «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» [9, 10].
На основании протокола диагностику заболевания следует проводить в две фазы. В 1-й фазе проводится обследование всех беременных при первичном обращении к врачу любой специальности на сроке до 24 недель. Оценивается один из трех показателей — глюкоза венозной плазмы натощак, гликозилированный гемоглобин или уровень глюкозы венозной плазмы вне зависимости от времени суток и приема пищи. Если уровень гликемии натощак превышает 7,0 ммоль/л или вне зависимости от приема пищи более 11,1 ммоль/л или НЬАс1 более 6 %, следует выставить диагноз «Манифестная форма сахарного диабета» и вести эту больную совместно с эндокринологом, так как в данной ситуации требуется обязательное назначение инсулина. В случае, если глюкоза венозной плазмы выше 5,1 ммоль/л, но ниже 7,0 ммоль/л, выставляется диагноз «Гестационный сахарный диабет», беременная находится под наблюдением акушера-гинеколога, ей назначается диета и нормализация образа жизни под динамическим контролем гликемии и размеров и массы плода. Все беременные с нормальными показателями гликемии в обязательном порядке должны пройти через вторую фазу диагностики гестационного сахарного диабета. С этой целью на сроке 24-28 недель, максимум до 32 недели назначается оральный глюкозо-толерантный тест с 75 г глюкозы. При выявлении хотя бы одного патологического показателя выставляется диагноз «Гестационный сахарный диабет». Благодаря активному внедрению нового клинического протокола ведения в практику акушера-гинеколога выявляемость гестационного диабета повысится не менее чем в 3 раза. Это позволит своевременно выбрать тактику ведения и родоразрешения беременной, снизить частоту осложнений, улучшить исходы беременности как для матери, так и для плода.
Когда речь идет о прегравидарной подготовке, одним из наиболее широко обсуждаемых направлений является дотация достаточного количества микроэлементов и витаминов за несколько месяцев до зачатия и потом на протяжении всей беременности. Очень важным представляется значение фолатов и витаминов группы В для нормального развития беременности. Фолиевая кислота и ее соли относятся к водорастворимым витаминам группы В (витамин В9). Основной функцией фолатных кофермен-тов является участие в переносе одноуглеродных фрагментов. Они работают как акцепторы и доноры одноуглеродных фрагментов в целом ряде реакций, значимых для метаболизма нуклеиновых кислот и некоторых аминокислот, например метионина и го-моцистеина, т. е. дефицит фолатов может привести к снижению синтеза метионина и к наращиванию синтеза гомоцистеина. Дефицит микронутриентов, участвующих в одноуглеродном обмене, приводит к нарушениям уже на этапе гаметогенеза, оплодотворения, развития эмбриона до имплантации и затем на протяжении всей беременности. Это связывают как раз с повышением плазменного и интрафолли-кулярного уровня гомоцистеина [11].
Считается, что повышенный уровень гомоцисте-ина может быть фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также некоторых других хронических заболеваний, таких как сахарный диабет, причем не только у самих пациенток, но и у их по-
томства в будущем. Так, в исследовании Chandrika X Piyathilake, 2013, показано, что у женщин с ин-сулинорезистентностью (индекс НОМА>5,4) и объемом талии >88 см снижен уровень метилирования и определяется низкий уровень фолатов <11,29 нг/ мл [12]. У беременных женщин без диабета в сроке 28 недель, но с повышенным ИМТ для данного срока беременности были обнаружены отрицательные корреляции с уровнем витамина В12 и фолиевой кислоты в крови, что определенно сказывается на здоровье потомства и матери [13]. В другом исследовании было показано, что женщины, имеющие избыточный вес и ожирение до беременности, демонстрировали гораздо более низкие уровни фоли-евой кислоты в сыворотке крови по сравнению с женщинами с нормальным и сниженным ИМТ [14].
Обследование больных с прегестационным диабетом демонстрирует более низкие значения фолатов в крови при наличии нефропатии, т. е. осложненном течении сахарного диабета, по сравнению с группой без нефропатии (4,9 ± 0,4 нг/дл против 6,8 ± 0,5 нг/дл, р = 0,05). Уровень фолиевой кислоты в крови отрицательно коррелирует с показателями микроальбуминурии, а снижение содержания фолатов в крови увеличивает шанс развития нефропатии у больных диабетом на 19,9 % (р <0,05). Восстановление уровня фолатов в крови могло бы предотвратить развитие различных осложнений, связанных с диабетом, и помочь в снижении заболеваемости и смертности пациентов [15]. У больных с ГСД наблюдаются достоверно более высокие уровни гомоцистеина, которые, в свою очередь, коррелируют с уровнем микроальбуминурии, что ассоциировано с развитием преэклампсии [16]. Исследование, проведенное в Турции с участием 304 беременных женщин, продемонстрировало значительное повышение уровня гомоцистеина у пациенток с более высокими значениями глюкозы натощак и аномальными показателями глюкозы в ходе глю-козо-толерантного теста, а также была получена достоверная связь высокого уровня гомоцистеина и повышенного индекса НОМА (р = 0,000, 95%, ДИ — 0,009-0,027) [17]. По данным метаанализа, проведенного в 2016 г. группой зарубежных авторов, включавшего результаты 12 клинических исследований за последние 10 лет из стран Европы, Азии, Индии, было показано, что у всех беременных женщин с нарушенной толерантностью к глюкозе и ге-стационным диабетом уровень гомоцестеина значительно повышен по сравнению с беременными с нормальной толерантностью к глюкозе. Наиболее значимое увеличение гомоцистеина показано для второго триместра беременности [18]. Сниженное содержание фолатов в эритроцитах матери в первом триместре на сроке 10-12 недель (<220нмоль/л) приводит к рождению детей с низкой массой тела, преждевременным родам, развитию артериальной гипертензии и преэклампсии, а также гестацион-ному сахарному диабету у женщин в третьем триместре [19]. Также важным представляется влияние дефицита фолатов во время беременности на здоровье потомства в отдаленном будущем. Так, сокращение в пределах нормальных диетических диапазонов потребления фолатов и витамина В12 за 8 недель до и в течение 6 дней после зачатия приводит к повышению частоты ожирения, инсули-норезистентности и гипертензивных расстройств во взрослом возрасте у потомства [20]. Похожие данные получили и и. Deshmukh et а1., 2013, которые
обнаружили, что высокий уровень гомоцистеина у матери связан с развитием ожирения, инсулиноре-зистентности у потомства уже в возрасте 6 лет [21].
Таким образом, дефицит фолатов и гипергомоци-стеинемия играют определенную роль в развитии нарушений углеводного обмена как до беременности, так и во время нее.
Традиционно считается, что дефицит фолатов во время беременности ассоциируется преимущественно с формированием пороков развития плода. Необходимо отметить, что фолаты, играющие важную роль в биосинтезе тимидина и являющиеся ключевым фактором в эпигенетическом метилировании ДНК, регулирующем экспрессию каждого гена в геноме, необходимы для деления и роста клеток. Фолаты нужны и для поддержания реме-тилирования гомоцистеина в метионин. Очевидно, что названные биологические функции имеют первостепенное значение для нормального развития эмбриона. В связи с этим дефицит фолатов будет стимулировать формирование врожденных пороков, прежде всего дефектов нервной трубки (ДНТ), врожденных пороков сердца (ВПС) и дефектов костей лицевого черепа. Эти пороки являются наиболее распространенными врожденными пороками. В силу их очень раннего возникновения (период пренатального развития) каких-либо очевидных шансов на полное выздоровление пациента нет [22; 23]. В то же время следует обратить внимание на характер врожденных пороков развития у плода на фоне плохо компенсированного сахарного диабета. Очевидно, что они очень напоминают пороки плода, связанные с дефицитом фолатов. Так, наиболее частыми являются синдром каудальной дисплазии, дефекты нервной трубки, прежде всего, анэнцефалия, которая наблюдается в 10 раз чаще, чем в общей популяции, разнообразные виды пороков сердца — в 5 раз чаще, пороки мочевыводящих путей, транспозиция органов, а также различные варианты орофасциальных дефектов (заячья губа, волчья пасть). О связи дефицита фолатов, ВПР и нарушений углеводного обмена сообщается в литературе. При обследовании 1 154 женщин, родивших детей с расщеплением позвоночника, были определены две группы, отличавшиеся по уровню потребления фолиевой кислоты в течение беременности. Оказалось, что в группе со сниженным потреблением витамина В9 в 36 % случаев выявлены сахарный диабет и ожирение у женщин, тогда как при нормальном потреблении фолиевой кислоты эти заболевания выявлялись в 3 раза реже, всего в 10,4 % случаев. Повышенный риск развития ВПР у больных с сахарным диабетом при отсутствии пери-концепционной подготовки витаминными комплексами, содержащими фолаты, обнаружили зарубежные исследователи [24].
Таким образом, учитывая приведенные данные мировой литературы, следует обратить внимание на тот факт, что, вероятно, гипергомоцистеинемия и дефицит фолатов играют роль не только в формировании пороков развития у плода, но в развитии нарушений углеводного обмена, в конечном итоге усугубляя течение и ухудшая исходы беременности. Однако, согласно современным, пока еще немногочисленным данным, очевидно, что своевременно компенсируя дефицит фолатов и восстанавливая, таким образом, нормальный уровень гомоцистеина у больных с нарушениями углеводного обмена еще на этапе прегравидарной подготовки можно влиять на чувствительность к инсулину, артериальную
| АКУШЕРСТВО. ГИНЕКОЛОГИЯ
гипертензию и даже снизить риск тромботических осложнений, что позволит предотвратить не только развитие ВПР, но и улучшить течение и исходы беременности. Так, например, было показано, что прегравидарная подготовка больных сахарным диабетом 1-го и 2-го типа с добавлением фолатов позволяет значимо улучшить исходы беременности [25]
С другой стороны, наличие нарушений углеводного обмена у женщины, в частности, гестационного сахарного диабета, может приводить к нарушению усвоения фолатов синцитиотрофобластом. Это связывают с увеличением у этих пациенток уровней лептина и фактора некроза опухоли а (ФнО-а) и более высокой чувствительностью клеток трофобласта у больных с ГСД к изменениям рН среды и количеству 5-метилтетрагидрофолата, а также пропорционально большее влияние на эти процессы протон-связывающего транспортера фо-латов (PCFT). Увеличение концентрации лептина и ФНО-а, которые вырабатываются на фоне гипергликемии и инсулинорезистентности, приводят к снижению поглощения фолиевой кислоты клетками трофобласта. Именно это приводит к развитию ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа у детей в будущем [26].
Мировой опыт применения фолатов для прегра-видарной подготовки и профилактики развития врожденных пороков плода и данные IOM (Института медицины, США) свидетельствует о необходимости ежедневного потребления фолиевой кислоты в дозе минимум 300 мкг в сутки для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оптимальной дозой фолиевой кислоты для беременных является 600 мкг/сут. Именно при употреблении этой дозы достигается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременной — не менее 906 нмоль/л. Роспотребнадзор рекомендует женщинам детородного возраста в качестве прегравидарной подготовки принимать не менее 400 мкг фолиевой кислоты в сутки, а беременные должны получать не менее 600 мкг/сут. Необходимо отметить, что все эти рекомендации разработаны для практически здоровых женщин, без учета нарушений углеводного обмена, а также возможного наличия генетического дефекта в генах фолатного цикла. Полиморфизм генов фолатного цикла, особенно мутации в гене метилен-тетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), существенно влияют на биологическую доступность фолиевой кислоты. Так, при наличии гетерозиготной мутации в гене MTHFR с заменой цитозина на тимин в 677 положении (677С>Т) в одном аллеле происходит снижение активности фермента MTHFR на 30 %, а гомозиготная мутация в этом же локусе снижает активность фермента уже на все 70 %. Это приводит к резкому уменьшению усвоения фолиевой кислоты и даже при достаточном ежедневном потреблении витамина В9 способствует повышению количества гомоцистеина в крови и развитию метаболических нарушений. Мутации генов других ферментов фо-латного цикла также связаны с нарушением обмена фолиевой кислоты и гомоцистеина. Уровень гомоцистеина детерминируется не только дефицитом потребления фолиевой кислоты, но и наличием мутаций генов фолатного цикла. Так, в исследовании P.R. Barbosa и соавт., 2008 г., были получены данные о том, что наличие мутантного аллеля Т в гомо- и гетерозиготном сочетании (677СТ и 677ТТ MTHFR) в гене метилентетрагидрофолатредуктазы ассоциировано с низкими уровнями фолатов крови и повышенным уровнем гомоцистеина, а гено-
тип ССО 2756AA в гене метионин-синтазы связан со снижением уровня кобаламина и повышением гомоцистеина в крови по сравнению с генотипами ССО 2756AG и ССО 2756GG у беременных [27]. Исследование, проведенное в Китае, с участием 7812 беременных женщин продемонстрировало широкое распространение различных полиморфизмов генов фолатного цикла. В этой популяции обнаружены мутации С677Т MTHFR, A1298C MTHFR, A66G MTRR (мутация гена метионин синтазы редуктазы). Частота встречаемости аллелей С677Т MTHFR была 49,1 и 50,9 %, MTHFR A1298C — 80,2 и 19,8 %, MTRR A66G — 74,1 и 25,9 %. В зависимости от уровня метаболизма фолиевой кислоты беременным назначали дифференцированные дозы фолиевой кислоты. Сравнивали исходы беременности у группы беременных, получавших фолиевую кислоту, и группы беременных, которые не ее получали. Оказалось, что фолиевая кислота имеет дозозависимый эффект у беременных с полиморфизмом генов фолатного цикла. Только индивидуальный подбор дозы фолиевой кислоты, в зависимости от выявленных полиморфизмов генов фолатного цикла, позволяет снизить частоту осложнений беременности, особенно гестационного сахарного диабета, преэкламп-сии, артериальной гипертензии [28]. С другой стороны, по мнению отечественных ученых, даже при генетическом полиморфизме генов фолатного цикла, например, MTHFR 677С>Т, беременная может родить здорового ребенка при соблюдении адекватной диеты (нормализованной по калорийности, углеводам, белкам, жирам, с достаточным потреблением зеленолистных растений, рыбы и дотациями фолатов и других витаминов)[29], т. е. получая биодоступные формы фолатов.
В связи с приведенными данными отечественной и мировой литературы становится понятной важная роль прегравидарной подготовки женщин с нарушениями углеводного обмена, прегестационным сахарным диабетом и риском развития гестационного диабета. Особенно значимым представляется своевременная и достаточная дотация фолатов у этой категории женщин задолго до наступления беременности. Согласно клиническому протоколу по прегравидарной подготовке [30] женщинам группы высокого риска по развитию гестационного диабета (с ожирением и метаболическим синдромом), а также больным сахарным диабетом необходимо назначать фолиевую кислоту в дозах 4000-5000 мкг/ сут на протяжении 1 месяца до зачатия. Учитывая связь дефицита фолатов и гипергомоцистеинемии не только с риском развития врожденных пороков у плода, но также с нарушениями углеводного обмена, артериальной гипертензии, преэклампсии, следует начинать восполнение фолатов задолго до планируемой беременности, именно для того, чтобы восстановить метаболические процессы в организме женщины и восполнить депо в эритроцитах. Поэтому представляется логичным прием фолатсо-держащих витаминных комплексов и обогащенной фолатами пищи как минимум за 6-12 месяцев до зачатия. Особенно это важно для женщин, страдающих ожирением, так как известно, что избыточное отложение жира препятствует биологической доступности фолатов из-за накопления в жировой ткани. Нутрициологическое исследование NHANES свидетельствует о том, что увеличение ИМТ у женщин детородного возраста связано с более низким уровнем фолатов в сыворотке (р<0,001). Для достижения оптимального уровня фолатов в эритро-
цитах женщинам с ИМТ 30 кг/м2 необходимо принимать фолиевую кислоту на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с ИМТ <20,0 кг/м2 [31]. С другой стороны, сегодня в арсенале акушера-гинеколога имеются витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту, витамины группы В, йод, а также биологически доступную форму фолатов — метафолин. Метафолин — кальциевая соль метилтетрагидрофо-лата, которая при попадании в организм метаболи-зируется на ионы кальция и метилтетрагидрофолат, без участия метилентетрагидрофолатредуктазы, обеспечивая усвоение фолата даже при наличии полиморфизма генов фолатного цикла, а именно MTHFR. Но даже у носителей дикого, не мутантно-го генотипа СС677 MTHFR, применение метафолина увеличивает плазменные уровни метилтетрагидро-фолата в большей степени, чем при использовании фолиевой кислоты [32]. Распространенность полиморфизма генов фолатного цикла у женщин с сахарным диабетом I и II типа, а также у пациенток с другими формами нарушений углеводного обмена, ожирением, метаболическим синдромом требует дополнительных исследований, но уже сегодня понятно, что своевременное и достаточное восполнение недостатка фолатов и витаминов группы В у таких женщин позволит снизить не только частоту развития ВПР, но и частоту развития осложнений, связанных непосредственно с гипергликемией во время беременности — преэкламсии и артериальной гипертензии, макросомии, диабетической фето-патии и других. Учитывая возможное наличие этого полиморфизма у женщин с нарушениями углеводного обмена, применение витаминного комплекса с метафолином позволяет восполнять дефицит фолатов в депо и снижать уровень гомоцистеина у этой категории пациенток, обеспечивая эффективную подготовку к беременности и профилактируя развитие гестационных осложнений у них.
Таким образом, проводя дифференцированную прегравидарную подготовку у женщин с разными вариантами нарушений углеводного обмена, можно не только снизить частоту осложнений основного заболевания и процесса гестации, но и повысить шансы для рождения здоровых детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тиселько А.В. 7-й Международный симпозиум «Диабет, гипертония, метаболический синдром и беременность», 13-16 марта 2013 г., Флоренция, Италия / А.В. Тиселько // Сахарный диабет. — 2013. — Т. 16б № 1. — С. 106-107.
2. Correa A. Lack of periconceptional vitamins or supplements that contain folic acid and diabetes mellitus-associated birth defects / A. Correa, S.M. Gilboa, L.D. Botto at al.//Am J Obstet Gynecol. — 2012. — Vol. 206. — №3. — Р. 218-238.
3. Leirgul E. Maternal Diabetes, Birth Weight, and Neonatal Risk of Congenital Heart Defects in Norway, 1994-2009 / Leirgul E, Brodwall K, Greve G, Vollset SE, Holmstr0m H, Tell GS, 0yen N.// Obstet Gynecol. — 2016. — Vol. 128. — №5. — Р. 1116-1125.
4. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. — М.: Редакция журнала Status Preasens, 2016. — 80 с.
5. Капустин Р.В. Роль ожирения и избытка массы тела как фактора развития гестационного сахарного диабета: систематический обзор / Р.В. Капустин, О.Н. Аржанова, О.Н. Беспалова, В.С. Па-кин, А.Г. Киселев // Журнал акушерства и женских болезней. — 2015. — TLXIV. — Вып. 5. — С. 87-95.
6. Torloni M.R. Prepregnancy BMI and the risk of gestational diabetes: a systematic review of the literature with meta-analysis (Индекс массы тела до беременности и риск гестационного сахарного диабета: систематический обзор с метаанализом ) / M.R. Torloni, A.P. Betran, B.L. Horta, M.U. Nakamura, A.N. Atallah, A.F. Moron, O. Valente // Obes. Rev. — 2009. — №10. — Vol. 2. — Р. 194-203
7. Никонова Т.В. Конгресс ADA 2015 г. в Бостоне (США) — обзор основных тем / Т.В. Никонова // Сахарный диабет. — 2015. — Т. 18, № 3. — С. 110-113.
8. Болотская Л.Л. 6-й Международный симпозиум «Диабет
и беременность», 23-26 марта 2011 г., Зальцбург, Австрия / Л.Л. Болотская Р.М. Есаян, О.В. Олейник // Сахарный диабет. — 2011. — Т. 14, № 2. — С. 131-132.
9. Дедов И.И. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И.И. Дедов, В.И. Краснопольский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет. — 2012. — Т. 4. — С. 4-10.
10. Клинические рекомендации (протокол лечения) / коллектив авторов. — 2013, — Министерство здравоохранения Российской Федерации. — 17 с.
11. Alison D. Micronutrient deficiencies in pregnancy worldwide: health effects and prevention / D. Alison, Gernand Kerry J. Schulze, Christine P. Stewart et al. // Nat Rev Endocrinol. 2016 May; 12(5): 274-289.
12. Chandrika J. Piyathilake, PLoS One, 2013.
13. Knight B.A- Lower Circulating B12 Is Associated with Higher Obesity and Insulin Resistance during Pregnancy in a Non-Diabetic White British Population / B.A. Knight, B.M. Shields, A. Brook et al. // PLoS One. — 2015. — Vol. 19. — №10(8)
14. Shin D Pre-Pregnancy Weight Status Is Associated with Diet Quality and Nutritional Biomarkers during Pregnancy / D. Shin, K.W. Lee, W.O. Song // Nutrients. — 2016. — № 11;8(3):162. doi: 10.3390/nu8030162.
15. Bherwani S. The association of folic acid deficiency and diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus / S. Bherwani, A.S. Saumya, A.K. Ahirwar // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. — 2016. — Apr 15. Epub ahead of print.
16. Atay A.E. Noninvasive assessment of subclinical atherosclerosis in normotensive gravidae with gestational diabetes / A.E. Atay, H. Simsek, B. Demir et al. // Herz. — 2014. — Vol. 39. — № 5. — Р. 627-632.
17. Tarim E. Elevated plasma homocysteine levels in gestational diabetes mellitus / E. Tarim, T. Bagis, E. Kilicdag, S. Erkanli et al..//Acta Obstet Gynecol Scand. — 2004. — Vol. 83. — № 6. — Р. 543-547.
18. Gong T. Serum homocysteine level and gestational diabetes mellitus: A meta-analysis / T. Gong, J. Wang, M. Yang // J. Diabetes Investig. — 2016. — №7. — Vol. 4. — Р. 622-628.
19. Furness D.L. Концентрация фолатов в эритроцитах беременной на 10-12-й неделе гестации и исход беременности / D.L. Furness1, N. Yasin, G.A. Dekker et al. // Эффективная фармакотерапия, 2014. — № 45. — С. 44-50; J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2012. — Vol. 25. — № 8. — P. 1423-1427.
20. Sinclair K.D. et al. DNA methylation, insulin resistance, and blood pressure in offspring determined by maternal periconceptional B vitamin and methionine status./ Sinclair KD, et al. // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2007. — № 4. — Р. 19351-19356.
21. Deshmukh U. et al. / Deshmukh U. et al // Nestle Nutr Inst Workshop. — 2013. — № 74. — Р. 145-154.
22. Iacobazzi V. Hyperhomocysteinemia: related genetic diseases and congenital defects, abnormal DNA methylation and newborn screening issues / V. Iacobazzi, V. Infantino, A. Castegna, G. Andria // Mol Genet Metab. - 2014. - Vol. 113. - №1-2. - Р. 27-33.
23. Громова О.А. Роль витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в профилактике врожденных пороков сердца и дефектов нервной трубки / О.А. Громова, В.Н. Серов, И.Ю. Тор-шин, Н.В. Керимкулова, О.А. Лиманова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - № 36. - С. 4-15.
24. Correa A. Lack of periconceptional vitamins or supplements that contain folic acid and diabetes mellitus-associated birth defects / A. Correa, S.M. Gilboa, L.D. Botto // Am J Obstet Gynecol. - 2012. -Vol. 206. - № 3. - Р. 218-230.
25. Kleinwechter H. Diabetes in Pregnancy - Type 1 / Type 2 Diabetes Mellitus and Gestational Diabetes Mellitus / H. Kleinwechter, N. Demandt // Dtsch Med Wochenschr. - 2016. - Vol. 141. -№ 18. - Р. 1296-1303.
26. Araujo J.R Folic acid uptake by the human syncytiotrophoblast is affected by gestational diabetes, hyperleptinemia, and TNF-a / J.R. Araujo, A. Correia-Branco // Pediatr Res. - 2013. - Vol. 73. -№ 4. - Р. 388-394.
27. Barbosa P.R. Association between decreased vitamin levels and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms as determinants for elevated total homocysteine concentrations in pregnant women / P.R. Barbosa, S.P. Stabler, A.L. Machado et al. // Eur J Clin Nutr. -2008. - Vol. 62. - № 8. - Р. 1010-1021.
28. Li X. Individualized Supplementation of Folic Acid According to Polymorphisms of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR), Methionine Synthase Reductase (MTRR) Reduced Pregnant Complications / X. Li, J. Jiang, M. Xu, et al. // Gynecol Obstet Invest. -2015. - № 79. - Р. 107-112.
29. Громова О.А. Роль витаминно-минеральных комплексов с фолиевой кислотой в профилактике врожденных пороков сердца и дефектов нервной трубки / О.А. Громова, В.Н. Серов, И.Ю. Тор-шин, Н.В. Керимкулова, О.А. Лиманова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - №36. - С. 4-15.
30. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / [авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др.]. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2016. - 80 с.
31. Громова О.А. Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период, во время беременности и в период лактации / О.А. Громова, О.А. Лиманова, И.Ю. Торшин и соавт. // РМЖ. - 2014. - Т. 22. - № 1. - С. 27-34.
32. Prinz-Langenohl R [6S]-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C-->T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. / Prinz-Langenohl R1, Bramswig S, Tobolski O // Br J Pharmacol. - 2009. - Vol. 158. -№ 8. - Р. 2014-2021.
