Особенности подбора терапии у пациентов с глаукомой и синдромом "сухого глаза"

Оганезова Ж.Г.; Егоров Е.А.

Обзоры

Клиническая офтальмология

DOI: 10.21689/2311-7729-2018-18-4-186-189

Особенности подбора терапии у пациентов с глаукомой и синдромом «сухого глаза»

Ж.Г. Оганезова, Е.А. Егоров

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

РЕЗЮМЕ

Наряду с основным фокусом антиглаукомной терапии — снижением ВГД существует необходимость поддержки функции зрительного нерва и ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). При назначении нейропротекторной терапии следует учитывать прежде всего возможность сохранения функциональной активности ГКС. Повышенная энергетическая потребность обусловливает большую уязвимость ГКС при нарушении регуляции внутриклеточного Са2+, метаболическом стрессе при повышении ВГД или сосудистых нарушениях. В настоящий момент в арсенале офтальмолога имеются разнообразные средства для гипотензивной и нейропротек-торной терапии. При наличии противопоказаний или недостаточном эффекте средств первого выбора переходят к средствам второго выбора или комбинированной терапии. В этой ситуации предпочтительным является назначение антиглаукомных препаратов, обладающих одновременно выраженными гипотензивными и нейропротекторными свойствами. К таким средствам относится представитель селективных альфа2-адреномиметиков — бримонидин. Кроме нейропротективного эффекта бримонидин обладает двойным механизмом снижения уровня ВГД: одновременно уменьшает продукцию водяной влаги и активирует увеоскле-ральный отток. 0,2% раствор бримонидина (Люксфен) содержит в своем составе увлажняющий компонент — поливиниловый спирт, за счет которого может быть решена задача защиты глазной поверхности при назначении более одного препарата, содержащего консервант, в течение длительного периода времени.

Ключевые слова: ПОУГ, нейропротекция, альфа-агонисты, синдром «сухого глаза», бримонидин, Люксфен.

Для цитирования: Оганезова Ж.Г., Егоров Е.А. Особенности подбора терапии у пациентов с глаукомой и синдромом «сухого глаза». РМЖ «Клиническая офтальмология». 2018;4:186-189.

Features of therapy selection in patients with glaucoma and "dry eye" syndrome

J.G. Oganezova, E.A. Egorov

Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russian Federation

ABSTRACT

Along with the main focus of antiglaucomatous therapy — a reduction of IOP, there is a need to support the function of the optic nerve and retinal ganglion cells (RGC). In the prescription of neuroprotective therapy, the possibility of maintaining the functional activity of the RGC it should be considered primarily. Increased energy demand causes greater vulnerability of RGC in regulation violation of intracellular Ca2+, metabolic stress with increased IOP or vascular disorders. Currently, a toolkit of ophthalmologist has a variety of drugs for antihypertensive and neuroprotective therapy. In the presence of contraindications or insufficient effect of the first-choice drugs, it is switched to the second-choice drugs or combination therapy. In this situation, it is preferable to prescribe antiglaucomatous drugs with both pronounced antihypertensive and neuroprotective properties. Such drugs include a representative of selective alpha2-adrenergic agonists —brimonidine. In addition to neuroprotective effect, brimonidine has a double mechanism to reduce the level of IOP: at the same time, it reduces the production of water moisture and activates an uveoscleral outflow. 0.2% solution of brimonidine (Luxfen) contains in its formulation composition a moisturizing component — polyvinyl alcohol, due to which the problem of protecting the eye surface can be solved by prescribing more than one drug containing a preservative for a long period.

Key words: POAG, neuroprotection, alpha-agonists, dry eye syndrome, brimonidine, Luxfen.

For citation: Oganezova J.G., Egorov EA. Features of therapy selection in patients with glaucoma and "dry eye' sydrome. RMJ "Clinical ophthalmology". 2018;4:186-189.

Глаукома — это заболевание полиэтиологической природы, для которого характерны прогрессирующая потеря преимущественно ганглиозных клеток сетчатки и уменьшение объема нейроретинального пояска с формированием патологической экскавации диска зрительного нерва. Возникающие при этом функциональные нарушения приводят к появлению типичных дефектов полей зрения [1].

Первичная открытоугольная глаукома (ПОУГ) наиболее распространена из всех форм глаукомы.

Количество пациентов с ПОУГ на 2013 г. составило 44,1 млн человек во всем мире [2]. Так как симптомы заболевания проявляются уже в развитой или далеко зашедшей стадии, часто пациенты обращаются за лечением слишком поздно. Раннее обнаружение ПОУГ и вовремя назначен-

186

2018 № 4

Клиническая офтальмология

Обзоры

ное местное гипотензивное лечение крайне важны для замедления прогрессирования заболевания и предотвращения потери зрения.

Наряду с основным фокусом антиглаукомной терапии — снижением ВГД существует необходимость поддержки функции зрительного нерва и ганглиозных клеток сетчатки (ГКС). При назначении нейропротекторной терапии следует учитывать прежде всего возможность сохранения функциональной активности ГКС. ГКС являются уникальными структурно-функциональными элементами передачи зрительного импульса на большие расстояния в качестве проекционных нейронов. Их активность сопровождается увеличенным расходом энергии (АТФ). Повышенная энергетическая потребность обусловливает большую уязвимость ГКС при нарушении регуляции внутриклеточного Са2+, метаболическом стрессе при повышении ВГД или сосудистых нарушениях [3-5]. При различных дегенеративных заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) общей причиной гибели нейронов является нарушение регуляции баланса Са2+, что может происходить при перегрузке при избыточной активации NMDA-рецепторов и потенциал-зависимых Са2+ каналов [6].

В настоящий момент в арсенале офтальмолога имеются разнообразные средства для гипотензивной и ней-ропротекторной терапии. При подборе терапии используется индивидуальный подход к каждому пациенту, учитываются переносимость назначаемых препаратов и достижение «давления цели» [7]. При наличии противопоказаний или недостаточном эффекте средств первого выбора переходят к средствам второго выбора или комбинированной терапии. В этой ситуации предпочтительным является назначение антиглаукомных препаратов, обладающих одновременно выраженными гипотензивными и ней-ропротекторными свойствами.

К таким средствам относится представитель селективных альфа2-адреномиметиков — бримонидин. В виде 0,2% офтальмологического раствора бримонидина тар-трат выпускается под торговым названием Люксфен® и кроме нейропротективного эффекта обладает двойным механизмом снижения уровня ВГД. Люксфен® одновременно снижает продукцию водяной влаги и активирует увеосклеральный отток. В настоящее время бримонидин существуют еще в форме 0,1% и 0,15% раствора. Эти растворы сравнимы по степени снижения ВГД — в среднем достигается снижение уровня ВГД на 22% от исходного уровня. Однако, по данным разных авторов, бримонидин в концентрации 0,2% обеспечивает более эффективное снижение офтальмотонуса в сравнении с более низкими концентрациями [8, 9].

Все селективные агонисты альфа2-адренорецепторов снижают офтальмотонус через 1-2 ч после инстилляции, а при регулярном закапывании гипотензивный эффект сохраняется. Первоначальное резкое падение ВГД объясняется резким сужением просвета кровеносных сосудов цилиарного тела, что вызывает снижение скорости кровотока и продукции водянистой влаги [10, 11]. После этого следует процесс адаптации тканей к сниженному количеству кислорода и питательных веществ, сосуды постепенно восстанавливают нормальную величину просвета, и кровоток нормализуется. Выработка эндогенных проста-гландинов и воздействие на имидазолиновые рецепторы цилиарного тела обусловливают улучшение оттока и под-

держание гипотензивного эффекта селективных альфа2-адреномиметиков [12].

Бримонидин относится к прямым нейропротекторам. Действие бримонидина основано на блокаде поступления ионов Са2+ в нервную клетку, активации калиевых каналов и повышении ее жизнедеятельности в условиях ишемии, а также на предотвращении ее апоптоза за счет уменьшения активного выброса глутамата и аспартата и функциональной модуляции NMDA-рецепторов. Возможности нейропротекции при назначении бримонидина изучались на экспериментальных моделях оптической нейропа-тии, в т. ч. травматической, ишемической и глаукомной. Предполагается, что бримонидин может активировать антиапоптозный механизм в ГКС, вызывая экспрессию антиапоптозных генов Вс1-2 и Вс1^. Активация альфа2-адренергических рецепторов ГКС может ингибировать проапоптозные митохондриальные механизмы [13-17].

В исследовании 2011 г. были получены данные, показывающие, что на сроках наблюдения до 48 мес. количество пациентов с ухудшением полей зрения было в 4 раза выше при использовании монотерапии тимололом, чем при назначении бримонидина [3].

Назначение бримонидина оправданно у пациентов с начальными стадиями глаукомы и при необходимости нейро-протекции. Особенно показано назначение бримонидина у пациентов с глаукомой низкого давления как особой категории больных с повышенным риском прогрессирования заболевания. Были получены хорошие результаты в отношении снижения уровня ВГД и профилактики нейродегене-ративных изменений нервных клеток как в эксперименте, так и в клинике [18-20].

Бримонидин также успешно используется в составе комбинированной терапии глаукомы при отсутствии достижения «давления цели» с помощью монотерапии. Бримонидин способен потенцировать действие аналогов простагланди-нов, позволяя достичь дополнительного снижения уровня ВГД на 3 мм рт. ст., а сочетание бримонидина с бета-бло-каторами обеспечивает контроль ВГД лучше, чем каждый из этих препаратов в отдельности [21]. При комбинировании бримонидина 0,2% с латанопростом суммарный эффект составляет 33,4-39,0% снижения ВГД от исходного уровня. Также были получены данные, указывающие на превосходство комбинации бримонидина 0,2% с бета-блокаторами в отношении контроля офтальмотонуса над комбинацией 2% раствора дорзоламида с бета-блокаторами [22, 23].

Назначение нескольких антиглаукомных средств с консервантами нередко сопровождается возникновением у пациентов синдрома «сухого глаза» (ССГ), который отягощает течение заболевания и вызывает выраженный дискомфорт со стороны глаз. Сочетание ПОУГ с ССГ выявляется, по данным некоторых авторов, у 52% пациентов [24]. Длительное местное лечение гипотензивными препаратами приводит к тем или иным проявлениям ССГ. Возникновение ССГ может провоцироваться как действием консервантов в составе глазных капель, так и непосредственно угнетающим действием препаратов на слезопродукцию. Особенно часто ССГ возникает на фоне применения бета-адренобло-каторов [25-27].

Появляется все больше отечественных публикаций, подтверждающих необходимость компенсации токсического действия консервантов на глазную поверхность за счет дополнительного назначения слезозаменителей в составе комплексной терапии [28-30]. Люксфен содержит в своем

2018 № 4

187

Обзоры

Клиническая офтальмология

составе увлажняющий компонент — поливиниловый спирт, за счет которого может быть решена задача защиты глазной поверхности при назначении более одного препарата, содержащего консервант, в течение длительного периода времени. Поливиниловый спирт смешивается с остатками нативной слезы и стабилизирует прероговичную слезную пленку, преимущественно за счет восстановления ее водного компонента Таким образом, 0,2% раствор бримонидина тартрата, содержащий в своем составе дополнительный увлажняющий компонент, может быть рекомендован для назначения как в монотерапии у пациентов с начальной глаукомой, с глаукомой нормального давления с целью снижения уровня ВГД и нейропротекции, так и в составе комбинированной антиглаукомной терапии для потенцирования гипотензивного эффекта и купирования проявлений ССГ.

Литература

1. Shon K., Wollstein G., Schuman J.S., Sung K.R. Prediction of glaucomatous visual field progression: pointwise analysis. Curr. Eye Res. 2014;39(7):705-710.

2. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014;121(11):2081-2090.

3. Dong C-J., Guo Y., Agey P. et al. a2 Adrenergic Modulation of NMDA Receptor Function as a Major Mechanism of RGC Protection in Experimental Glaucoma and Retinal Excitotoxicity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008;49(10):4515- 4522.

4. Baltan S., Inman D.M., Danilov C.A. et al. Metabolic vulnerability disposes retinal ganglion cell axons to dysfunction in a model of glaucomatous degeneration. J. Neurosci. 2010;30(16):5644-5652.

5. Moore D., Harris A., WuDunn D. et al. Dysfunctional regulation of ocular blood flow: A risk factor for glaucoma? Clinical. Ophthalmol. 2008;2(4):849-861.

6. Bezprozvanny I. Calcium signaling and neurodegenerative diseases. Trends. Mol. Med. 2009;15(3):89—100.

7. Национальное руководство по глаукоме для практикующих врачей. Под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015:456.

8. Abud T.B., Scuoteguazza F.M., Oliveira E.S. et al. Hypotensive effect of three different formulations of brimonidine tartrate in normal eyes. Arq. Bras. Oftalmol. 2013;76:69-71.

9. Kim C.Y., Hong S., Seong G.J. Brimonidine 0.2% versus brimonidine Purite 0.15% in Asian ocular hypertension. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2007;23:481-486.

10. Rahman M.Q., Ramaesh K., Montgomery D.M. Brimonidine for glaucoma. Expert. Opin. Drug Saf. 2010;9:483-491.

11. Jimmy D.B., Siret D.J. Clinical ocular pharmacology. Elsevier Health Sciences. 2008; 793.

12. Sponsel W.E., Paris G., Trigo Y. et al. Latanoprost and brimonidine: therapeutic and physiologic assessment before and after oral nonsteroidal antiinflammatory therapy. Am. J. Ophthalmol. 2002;133:11-18.

13. Donello J.E., Padillo E.U., Webster M.L. et al. Alpha(2)-Adrenoceptor agonists inhibit vitreal glutamate and aspartate accumulation and preserve retinal function after transient ischemia. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001;296:216-223.

14. Lai R.K., Chun T., Hasson D. et al. Alpha-2 adrenoceptor agonist protects retinal function after acute retinal ischemic injury in the rat. Vis. Neurosci. 2002;19:175-185.

15. Hernandez M., Urcola J.H., Vecino E. Retinal ganglion cell neuroprotection in a rat model of glaucoma following brimonidine, latanoprost or combined treatments. Exp. Eye Res. 2008;86:798-806.

16. WoldeMussie E., Ruiz G., Wijono M., Wheeler L.A. Neuroprotection of retinal ganglion cells by brimonidine in rats with laser-induced chronic ocular hypertension. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2001;42:2849-2855.

17. Krupin T., Liebmann J.M., Greenfield D.S. et al. Low-Pressure Glaucoma Study Group. A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function: results from the Low-Pressure Glaucoma Treatment Study. Am. J. Ophthalmol. 2011;151(4):671-681.

18. Semba K., Namekata K., Kimura A. et al. Brimonidine prevents neurodegeneration in a mouse model of normal tension glaucoma. Cell Death Dis. 2014;5(7):1341.

19. Feke G.T., Bex P.J., Taylor C.P. et al. Effect of brimonidine on retinal vascular autoregulation and short-term visual function in normal tension glaucoma. Am. J. Ophthalmol. 2014;158(1):105-112.

20. Gandolfi S.A., Cimino L., Mora P. Effect of brimonidine on intraocular pressure in normal tension glaucoma: a short —term clinical trial. Eur. J. Ophthalmol. 2003;13(7):611-615.

21. Craven E.R., Walters T.R., Williams R. et al. Combigan Study Group. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2005;21:337-348.

22. Centofanti M., Manni G., Gregori D. et al. Comparative acute effects of brimonidine 0.2% versus dorzolamide 2% combined with beta-blockers in glaucoma. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2000;238:302-305.

23. Simmons S.T., Alphagan/Trusopt Study Group. Efficacy of brimonidine 0.2% and dorzolamide 2% as adjunctive therapy to beta-blockers in adult patients with glaucoma or ocular hypertension. Clin. Ther. 2001;23:604-619.

24. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008;246(11):1593-1601.

25. Katz G., Springs C.L., Craven E.R. Ocular surface disease in patients with glaucoma or ocular hypertension treated with either BAK-preserved latanoprost or BAK-free travoprost. Clinical Ophthalmology. 2010;4(1):1253-1261.

26. Malvitte L., Montange T., Vejux A. Measurement of inflammatory cytokines by multicytokine assay in tears of patients with glaucoma topically treated with chronic drugs. Br. J. Ophthalmol. 2007;91(1):29-32.

27. Manni G., Centofanti M., Oddone F. Interleukin-1beta tear concentration in glaucomatous and ocular hypertensive patients treated with preservativefree nonselective beta-blockers. Am. J. Ophthalmol. 2005;139(1):72-77.

28. Еричев В.П., Амбарцумян К.Г. Консерванты и вторичный синдром «сухого глаза» при длительной местной медикаментозной терапии первичной открыто-угольной глаукомы. Глаукома. 2011;2:59-66.

29. Егорова Г.Б., Аверич В.В. Снижение цитотоксического действия консерванта в составе офтальмогипотензивных препаратов с помощью слезозаместительной терапии. Вестник офтальмологии. 2018;134(3):48-56.

30. Егорова Г.Б., Еричев В.П., Суббот А.М. и др. Оценка возможностей снижения токсического действия антиглаукомного гипотензивного препарата, содержащего консервант бензалкония хлорид, на первичную культуру клеток лимба роговицы с помощью слезозаменителя Стиллавит (экспериментальное исследование). Национальный журнал глаукома. 2017;16(4):31-36.

References

1. Shon K., Wollstein G., Schuman J.S., Sung K.R. Prediction of glaucomatous visual field progression: pointwise analysis. Curr. Eye Res. 2014;39(7):705-710.

2. Tham Y.C., Li X., Wong T.Y. et al. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014;121(11):2081-2090.

3. Dong C-J., Guo Y., Agey P. et al. a2 Adrenergic Modulation of NMDA Receptor Function as a Major Mechanism of RGC Protection in Experimental Glaucoma and Retinal Excitotoxicity. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2008;49(10):4515- 4522.

4. Baltan S., Inman D.M., Danilov C.A. et al. Metabolic vulnerability disposes retinal ganglion cell axons to dysfunction in a model of glaucomatous degeneration. J. Neurosci. 2010;30(16):5644-5652.

5. Moore D., Harris A., WuDunn D. et al. Dysfunctional regulation of ocular blood flow: A risk factor for glaucoma? Clinical. Ophthalmol. 2008;2(4):849-861.

6. Bezprozvanny I. Calcium signaling and neurodegenerative diseases. Trends. Mol. Med. 2009;15(3):89-100.

7. National glaucoma guidelines for practitioners. Editors E.A. Egorov, Yu.S. Astakhov, V.P. Erichev. M.: GEOTAR-Media, 2015:456 (in Russ.).