CC BY
198
© Д.П. Ковтун, Н.М. Аничков, О.Г. Полушин, Е.В. Пономарева, Г.Н. Хрыков, 2018
УДК 616.34-006.6-07
ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГО-АНАТОМИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА В ОНКОХИРУРГИЧЕСКОЙ КЛИНИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Д.П. Ковтун1,2, Н.М. Аничков2, О.Г. Полушин1, Е.В. Пономарева1, Г.Н. Хрыков3
1СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», г. Санкт-Петербург
2ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»,
г. Санкт-Петербург
3ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ, г. Санкт-Петербург
THE FEATURES OF PATHOLOGICAL DIAGNOSIS OF COLORECTAL CANCER IN ONCOSURGICAL CLINIC (REVIEW)
D.P. Kovtun12, N.M. Anichkov2,O.G. Polushin1, E.V. Ponomaryeva1, G.N. Khrykov3
1City Clinical Oncology Center, Saint-Petersburg
2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint-Petersburg 3Kirov Military Medical Academy, Saint-Petersburg
Ковтун Демьян Павлович - врач патолого-анатомического отделения СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер», заочный аспирант кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова»
198255, г. Санкт-Петербург, пр. Ветеранов, д. 56, тел. +7-921-870-17-77, e-mail: [email protected]
Kovtun D.P. - pathologist of Pathology Department of City Clinical Oncology Center, postgraduate of the Department of pathology of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov
56 Veteranov Ave., Saint Petersburg, Russian Federation, 198255, tel. +7-921-870-17-77, e-mail: [email protected]
Реферат. Обзор литературы освещает современные аспекты патолого-анатомической диагностики колоректального рака - третьего по распространенности злокачественного новообразования в мире. Подчеркивается, что в современной онкологической клинике задачи патологоанатома при обработке биопсийного и операционного материала при этом заболевании значительно расширились и усложнились. Наряду с собственно гистологическим анализом опухоли он должен точно стадировать опухоль по системе pTNM, выделить такие прогностические критерии, как лимфо-сосудистая и периневраль-ная инвазия, оценить эффект неоадъювантной терапии и обосновать показания для дальнейшего молекулярно-генетиче-ского исследования материала.
Ключевые слова: рак толстой кишки, рак прямой кишки, лимфо-сосудистая и периневральная инвазия, микросателлитная нестабильность.
Adstract. Literature review, uncovering modern aspects of pathologic diagnosis colorectal cancer - third in relevance malignant neoplasms in the world. It is emphasized that in modern oncological clinics, the objects of the pathologist, during the processing of the biopsy and surgical material in such disease, were significantly expanded and become more complicated. Except histological analysis of tumor, pathologist has to accurately stage the disease through the pTNM system, to identify such prognostic criteria, as lymphovascular and perineural infestation, to evaluate the effect of neoadjuvant therapy and substantiate medical indications for further molecular-genetic research of material.
Key words: carcinoma of the colon and rectum, lymphovascular and perineural invasion, microsatellite instability.
Рак толстой и прямой кишок (колоректальный рак) - третий по распространенности вид злокачественных новообразований. Индивидуальный риск развития данного заболевания равняется около 1:21 (4,7%) для мужчин и 1:23 (4,4%) - для женщин. Ежегодная за-
болеваемость в мире достигает 1 млн, а смертность превышает 500 000 случаев [1]. В структуре смертности населения России от злокачественных новообразований колоректальный рак занимает второе место [2, 3]. Вследствие позднего выявления 7 из 10
пациентов погибают в течение года после постановки диагноза [4]. В США этот вид рака служит третьей ведущей причиной смертности от онкологических заболеваний у женщин и второй - у мужчин. В целом, 5-летняя выживаемость при колоректальном раке составляет примерно 60% в развитых странах и менее 40% в государствах с ограниченными ресурсами [5].
В условиях персонализированной медицины значение прижизненной морфологической диагностики в комплексном лечении пациентов с колоректальной карциномой значительно расширилось. В дополнение к гистологическому диагнозу патологоанатом сегодня отвечает наряду со стадированием заболевания, за выявление прогностических критериев и оценку эффекта неоадъювантной терапии. Он также несет ответственность за анализ гистологических особенностей новообразования, определяющих показания к иммуногистохимическому исследованию или указывающих на микросателлитную нестабильность, поиск тканей для молекулярно-генетического тестирования и интерпретацию результатов прогностических тестов [6].
В 2017 г. опубликована 8-я редакция классификации ТЫМ [7], в которой по сравнению с действовавшей с 2010 г. 7-й редакцией [8] для колоректального рака была расширена категория «отдаленные метастазы»: М1с - канцероматоз брюшины с наличием или без органного поражения (табл. 1). В соответствии с этим была добавлена !УС стадия заболевания (табл. 2).
В современных реалиях многие, кажущиеся на первый взгляд сложными патоморфологические исследования реализуются без дополнительных затрат. Часто отсутствие полного диагностического заключения здесь объясняется недостаточной компетенцией патологоанатома в конкретной сфере онкоморфоло-гии и/или отсутствием соответствующего запроса со стороны клиницистов. Мы считаем актуальным осветить особенности и необходимость анализа современных патоморфологических критериев, на основе мультидисциплинарного взаимодействия патомор-фолога и онколога-хирурга.
Обработка биопсийного и операционного материала
На практике патологоанатом сталкивается с двумя видами объектов, полученных от пациентов с диагнозом колоректальный рак: биопсией и операционным материалом. Подход к их обработке и диагностическая ценность разнятся. Биопсия - чаще всего диагностическая манипуляция, операция - лечебная.
Однако при полипах кишечника их тотальное эндоскопическое удаление может считаться и диагностической, и лечебной процедурой [9].
Патологоанатомическое исследование операционного материала демонстрирует высокую чувствительность при оценке качества хирургического вмешательства. Она превосходит косвенные показатели качества медицинской помощи, такие как послеоперационная летальность, количество осложнений, число рецидивов и 5-летняя выживаемость. Такие параметры как состояние краев резекции, расстояние между опухолью и мезентериальным краем (т.н. «хирургический клиренс») и расстояние от опухоли до ближайшего края резекции - важные факторы оценки прогноза и качества хирургического пособия. Также при секционном исследовании операционного материала весомым прогностическим критерием считается перфорация опухоли и стенки кишки [9].
Важной частью секционного исследования операционного материала считается поиск лимфогенных метастазов и опухолевых депозитов, а также предварительная оценка краев резекции - поперечных (проксимального и дистального) и латерального, или периферического (мезентериального или радиального), - а также состояния висцеральной брюшины. Патологоанатом должен стремиться исследовать как можно больше лимфатических узлов (не менее двенадцати) [9]. Для улучшения результатов поиска предписывают тщательный осмотр препарата с выполнением большего числа разрезов, а некоторые источники - даже использование техники активного удаления (растворения) жировой клетчатки по Р. Иегпаш et а1. [10]. Однако эта методика не нашла широкого распространения из-за высокой стоимости, токсичности растворов и непредсказуемости результатов иммуногистохимического исследования. Также обсуждается прижизненная окраска лимфоузлов с использованием метиленового голубого [11].
Наряду с лимфогенными метастазами анализируются так называемые «опухолевые депозиты», подход к определению которых за последние 10 лет претерпел ряд изменений. Так, в 5-й редакции руководства Американской объединенной комиссии по злокачественным новообразованиям (А^С, 1997) узелок опухоли размером более 3 мм в паракишечной клетчатке учитывался как лимфоузел, а менее 3 мм - как депозит. В 6-й редакции (2002) опухолевый отсев округлой формы с ровными границами рекомендовалось считать лимфогенным метастазом, а при нечетких или неровных границах - результатом венозной
Таблица 1. Классификация колоректального рака (pTNM, 2017) [7]
Первичная опухоль (pT)
Тх Оценить первичную опухоль невозможно
T0 Признаков первичной опухоли нет
Tis Tumor in situ: все случаи без распространения опухоли на подслизистую основу
T1 Опухоль прорастает в подслизистую основу
T2 Опухоль прорастает в мышечную оболочку стенки кишки
T3 Опухоль прорастает в субсерозный слой или перикишечные ткани
T4a Опухоль распространяется по висцеральной брюшине
T4b Опухоль напрямую прорастает в другие органы или структуры
Регионарные лимфоузлы (pN)
Nx Оценить состояние регионарных лимфоузлов невозможно
N0 Регионарных метастазов нет
N1 Метастазы в 1-3 регионарных лимфоузла
N1a Метастаз в 1 лимфоузле
N1b Метастазы а 2-3 лимфоузлах
N1c Опухолевый депозит/депозиты без метастазов в регионарных лимфоузлах
N2 Метастазы в 4 регионарных лимфоузлах и более
N2a Метастазы в 4-6 лимфоузлах
N2b Метастазы в 7 лимфоузлах и более
Отдаленные метастазы (pM)
M0 Отдаленных метастазов нет
M1 Имеются отдаленные метастазы
M1a Метастаз в одном органе или анатомическом участке
M1b Метастазы более чем в одном органе
M1c Метастазы в брюшине с наличием или без органного поражения
инвазии. В 7-й и 8-й редакциях классификации ТЫМ к депозитам (сателлитным узелкам) относят отдельные опухолевые очаги, расположенные в паракишечной или брыжеечной клетчатке на удалении от края опухоли без признаков остаточной ткани лимфоузла, но в пределах зоны регионарного лимфооттока. Считается, что они могут формироваться вследствие прерывистого распространения опухоли, либо прорастания ее в вену с выходом за пределы сосуда, либо полного замещения ткани лимфоузла [8]. Важно уточнить, что, если в составе такого узелка обнаруживаются элемен-
Таблица 2. Анатомическое стадирование колоректального рака (2017) [7]
Стадия 0 Tis N0 M0
Стадия I T1 N0 M0
T2 N0 M0
Стадия IIA T3 N0 M0
Стадия IIB T4a N0 M0
Стадия IIC T4b N0 M0
Стадия IIIA T1-T2 N1 M0
T1 N2a M0
Стадия IIIB T3-T4a N1 M0
T2-T3 N2a M0
T1-T2 N2b M0
Стадия IIIC T4a N2a M0
T3-T4a N2b M0
T4b N1-N2 M0
Стадия IVA Любая T Любая N M1a
Стадия IVB Любая T Любая N M1b
Стадия IVC Любая T Любая N M1c
ты сосуда или нервного ствола, он должен быть обозначен не как депозит, а как признак сосудистой или периневральной инвазии [7].
Патомормофологические особенности колоректального рака
В современных реалиях, при анализе биопсийного и операционного материала патологоанатом, кроме определения уровня дифференцировки и митотиче-ской активности колоректального рака, должен проанализировать и ряд других морфологических феноменов, имеющих важное значение для планирования тактики лечения и прогноза заболеванию. К ним относятся признаки микросателлитной нестабильности новообразования, лимфососудистая и периневраль-ная инвазии, а также, с некоторыми оговорками, почкование опухоли [6, 7, 12].
Оценка зрелости новообразования зависит от выраженности тканевого и клеточного атипизма, а также от уровня митотической активности. В зависимости от доли верифицируемых железистых структур аденокарциномы толстой кишки традиционно делят на высоко-, умеренно- и низкодифференцированные. В ряде классификаций выделяются еще и недифференцированные аденокарциномы [6, 8, 13]. Достаточный уровень субъективизма и противоречивые данные специализированной литературы в оценке
дифференцировки колоректального рака заставляет некоторых специалистов склоняться в пользу двухуровневой градации, разделив их на высокодиффе-ренцированные (более 50% железистых структур) и низкодифференцированные (менее 50% железистых структур) при рутинном гистологическом анализе. Так как степень дифференцировки - независимый прогностический фактор новообразования, - именно такой подход может улучшить воспроизводимость диагнозов и конкретизировать прогностические признаки [6, 7].
Мнения о диагностической ценности показателей митотической активности колоректальных опухолей в специальной литературе за последние 5 лет противоречивы. Так, Z. Pap et al. [14] было показано, что в аденомах толстой кишки уровень экспрессии ядерного антигена Ki-67 прямо коррелирует с тяжестью диспластических изменений. N. Melling et al. [15] установили, что высокий уровень экспрессии Ki-67 связан с ранними стадиями колоректального рака и состоянием лимфатических узлов, но не со степенью дифференцировки, гистологическим типом и локализацией новообразования, и также может считаться независимым фактором благоприятного прогноза. Однако, H. Hayashi et al. [16] пришли к противоположным выводам: высокий уровень экспрессии Ki-67 связан с худшей выживаемостью и вероятностью микрометастазирования. A. Sen et al. [17] в свою очередь нашли связь между индексом экспрессии Ki-67, степенью дифференцировки и стадией рака толстой кишки. Проанализировав 72 случая аденокарцином толстой кишки, О.Ю. Самофалова и др. [18] заключили, что снижение индекса пролиферации, определяемого на основе экспрессии Ki-67, можно отнести к факторам риска метастазирования. К таким же выводам пришли Г.А. Раскин и С.В. Петров [19], изучив 217 первичных аденокарцином толстой кишки. По их данным, у пациентов с метастатическим колоректальным раком уровень экспресии Ki-67 был значимо ниже, чем у пациентов без метастазов и рецидивов. Авторы заключили, что низкий уровень пролиферации в аде-нокарциномах толстой кишки может считаться неблагоприятным признаком, а высокий уровень не имеет самостоятельного прогностического значения.
Следует подчеркнуть, что вышеперечисленные признаки уровня зрелости новообразования и ми-тотической активности касаются только «обычной» аденокарциномы. Ряд других колоректальных раков (медуллярный, перстневидноклеточный, муциноз-ный), демонстрируя низкую степень гистологической
дифференцировки, могут в зависимости от статуса микросателлитной нестабильности вести себя как вы-сокодифференцированные [20].
Микросателлитная нестабильность (MSI -microsatellite instability). Микросателлиты - повторяющиеся короткие (1-5 нуклеотидов) последовательности ДНК. MSI - потеря или добавление такой последовательности аллеля микросателлита, которая возникает из-за отсутствия гена коррекционной репарации ДНК [21]. Высокая MSI (MSI-H) характеризует генетическую изменчивость (мутационный фенотип) многих опухолей человека, имеющих как наследственное, так и ненаследственное происхождение. Анализ высокополиморфных микросателлитных ло-кусов дает информацию не только о MSI, но также позволяет обнаруживать делеции аллелей генов-су-прессоров в опухоли. Гены-супрессоры инактиви-руются мутациями с последующей потерей дикой аллели гена - «потеря гетерозиготности» [22]. Потеря гетерозиготности и MSI - неотъемлемые стадии онкогенеза, их анализ является обязательным при клинической диагностике и рекомендован при молекулярном скрининге различных видов опухолей [7, 23]. Показана также взаимосвязь микросателлитных изменений в ДНК и реакции клеток на действие противоопухолевых агентов [24].
Колоректальные раки ассоциированы с MSI в 15% случаев, включая наследственный неполиповидный рак толстой кишки - синдром Линча [25]. Выявление опухолей с MSI играет важную роль в ранней диагностике метахронных злокачественных опухолей. Кроме того, наличие MSI для колоректальных карцином означает относительно неплохой прогноз и чувствительность к терапии фторпиримидинами [23, 26]. Для предварительной диагностики MSI используют группы клинических критериев и гистоморфологических признаков. Чувствительность последних достигает 60-90%, в том числе и в случаях, не отвечающих клиническим критериям [8].
MSI-H по модифицированному руководству Bethesda устанавливается по следующим признакам: 1) колоректальный рак диагностирован в возрасте до 50 лет; 2) имеются синхронные или метахронные Линч-ассоциированные опухоли; 3) гистологические признаки высокой степени MSI колоректального рака у лиц младше 60 лет; 4) колоректальный рак или другие ассоциированные с синдромом опухоли диагностированы хотя бы у одного из родственников первой линии и хотя бы в одном случае ранее 50 лет; 5) колоректаль-
ный рак или другие ассоциированные с синдромом опухоли диагностированы у двух или более родственников первой линии независимо от возраста [6, 12].
К гистологическим признакам MSI-H относят [12, 20, 25]:
* Внутриопухолевую Т-лимфоцитарную инфильтрацию;
* Внеопухолевую лимфоцитарную кроноподобную реакцию;
* Муцинозную/перстневидноклеточную диффе-ренцировку опухоли;
* Медуллярную морфологию аденокарциномы.
Внутриопухолевая лимфоцитарная инфильтрация
тесно связана с MSI. Хотя точные критерии здесь отсутствуют, значимым рекомендуют считать наличие трех и более интраэпителиальных лимфоцитов на одно поле зрения при большом увеличении. Для повышения точности верификации можно использовать иммуногистохимическую реакцию на Т-лимфоциты (анти-СР3 антитела) [20].
Кроноподобная реакция характеризуется периту-морозной очаговой лимфоцитарной инфильтрацией вплоть до формирования лимфоидных фолликулов, не ассоциированных с лимфоузлами [8].
Муцинозная и перстневидноклеточная аденокарциномы толстой кишки диагностируются в том случае, когда более 50% объема новообразования составляет внеклеточная слизь/перстневидные клетки. Опухоли, где этот показатель менее 50% (но более 10%), обозначают как аденокарциномы с муцинозным/пер-стневидноклеточным компонентом (или муцинозной дифференцировкой) [27]. Прогноз при этих опухолях неоднозначен, обычно они протекают более агрессивно, по умолчанию считаясь низкодифференциро-ванными, но при наличии высокого уровня MSI ведут себя как высокодифференцированные [6, 28].
Медуллярная карцинома - отдельный гистологический тип колоректального рака, тесно ассоциированный с высоким уровнем MSI. Эта опухоль может возникать спорадически или развиваться в рамках синдрома Линча. Для медуллярной карциномы характерен солидный тип роста, органоидное или трабеку-лярное строение без признаков нейроэндокринной дифференцировки. Для новообразования также характерна внутриопухолевая лимфоидная инфильтрация [25].
При использовании стандартной панели из антител к цитокератинам (СК7, СК20) и ядерному белку CDX-2 фенотип CK20- и/или CDX-2- свидетельствует в пользу MSI [29]. Непрямое подтверждение MSI может
быть получено на основе иммуногистохимической реакции на белки семейства MMR (MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2). Эти протеины присутствует в нормальных клетках, в клетках с MSI их экспрессия исчезает [23]. Г.А. Раскин и др. [26, 30] показали, что выпадение как минимум одного из этих маркеров в колоректальной карциноме ассоциировано с высоким уровнем MSI.
Однако, стандартом диагностики MSI можно назвать молекулярно-генетический анализ путем по-лимеразной цепной реакции, которая выполнима и на фиксированных в формалине и залитых в парафин тканях [31]. Высокий уровень MSI устанавливается здесь при обнаружении двух и более из пяти маркеров. Низкий уровень определяется по наличию одного маркера. При отсутствии реакции диагностируется микросателлитная стабильность [23]. Клиническое значение низкого уровня MSI (MSI-L) остается неясным. Следует отметить, что колоректальные раки с таким уровнем MSI нечувствительны к 5-фторурацилу [32, 33].
Лимфососудистая и периневральная инвазия
(ЛСИ и ПНИ). ЛСИ - важный независимый фактор прогноза колоректальных карцином. Ее разделяют на микрососудистую и макрососудистую (венозную), а также на интрамуральную (в собственной пластинке слизистой) и экстрамуральную (в подслизистом слое). Считается, что микрососудистая инвазия увеличивает риск метастазов в регионарные лимфоузлы, а ма-крососудистая - в печень [8, 34]. A.K. Korant et al. [35] на материале 310 наблюдений продемонстрировали тесную связь ЛСИ с размером новообразования, глубиной его распространения, наличием лимфогенных метастазов, рецидивами и выживаемостью пациентов. При решении вопроса о адъювантной химиотерапии, в частности, при II стадии рака толстой кишки, наличие/отсутствие ЛСИ играет важную роль [36]. Shih-Ching Chang et al. [37] показали, что ЛСИ ассоциирована с уменьшением 5-летней выживаемости лиц с I стадией колоректального рака с 90,9 до 52,7%, а со II стадией - с 85,1 до 50,5%. Однако, на практике диагностика ЛСИ демонстрирует далеко не 100-процентный уровень воспроизводимости заключений между разными специалистами, и даже иммуногистохимиче-ские методы визуализации сосудов (CD31 и подопла-нин) не улучшают эти показатели [38]. R. Kirsch et al. [39] рекомендовали окраску на эластику (для детекции стенок сосудов) в качестве рутинного метода диагностики венозной инвазии во всех случаях колорек-тальных карцином.
ПНИ ассоциируется с неблагоприятным исходом многих онкологических заболеваний, включая рак предстательной железы, пищевода, желудка и др. [40]. По поводу прогностического значения этого феномена при колоректальном раке единого мнения не сформировано [36, 41]. Но тем не менее C. Liebig et al. [42], изучив 269 карцином толстой кишки без лим-фогенных метастазов, обнаружили при пересмотре препаратов ПНИ в 22% случаев (при первичных исследованиях она была отмечена только в 0,5% протоколов). 5-летняя безрецидивная выживаемость без ПНИ оказалась в 4 раза выше (65 против 16%), а 5-летняя общая выживаемость - почти в 3 раза выше (72 и 25%, соответственно). A.M. Alotaibi et al. [43] привели аналогичные данные: 5-летняя общая выживаемость без ПНИ - 88%, при ее наличии - 65%. В одном из последних мета-анализов Y. Yang et al. заключили, что ПНИ при колоректальном раке ухудшает прогноз заболевания [44]. Однако, согласно их данным, основанным на 38 работах, объединивших 12661 наблюдение, показатели послеоперационной выживаемости при колоректальном раке II стадии с наличием ПНИ не отличались от таковых при раке III стадии.
Анализируя комплекс прогностических признаков - ЛСИ плюс ПНИ - J.W. Huh et al. [45] на материале 1437 наблюдений установили, что выживаемость лиц, страдающих колоректальным раком II и III стадий, значимо зависит от их наличия и сочетания. Так, при статусах ЛСИ-/ПНИ-, ЛСИ7ПНИ", ЛСИ-/ПНИ+ и ЛСИ+/ПНИ+, общая 5-летняя выживаемость составила 82, 73, 71 и 56%, а 5-летняя безрецидивная выживаемость - 80, 70, 65 и 46%, соответственно.
Почкование опухоли. В последние годы важное значение в оценке прогноза рецидива и выживаемости при колоректальном раке придают «почкованию опухоли» (tumor budding) - появлению ее высокозлокачественных недифференцированных элементов на границе инвазии [7]. Опухолевые почки представляют собой малочисленные клеточные скопления или отдельные атипичные клетки на границе роста новообразования в зоне эпителиально-мезенхимального перехода [46]. Существует мнение, что опухолевые почки можно признать независимым фактором прогноза колоректальной карциномы, по которому пациенты могут быть разделены на группы риска с большей обоснованностью, чем по классификации TNM, а также потенциальным предиктором при лечении колоректального рака, особенно на II стадии [46, 47].
Несмотря на то, что специалисты признают важность этого феномена для прогнозирования лимфо-генных метастазов и его влияние на безрецидивную выживаемость пациентов практически до настоящего времени единой, общепризнанной оценки опухолевого почкования не существовало. Велись споры о том, что собственно считать «опухолевой почкой», применять ли дополнительные (в том числе имму-ногистохимические) методы для их поиска, на какой площади среза подсчитывать эти образования, можно ли изменять категорию оценки зрелости новообразования при их наличии [25, 46]. В 8-й редакции классификации TNM опухолевое почкование рассматривается как дополнительный прогностический фактор при раке толстой и прямой кишок [7].
В 2017 г. опубликованы материалы международной конференции, посвященная опухолевому почкованию при колоректальном раке (ITBCC - International Tumor Budding Consensus Conference). Участники конференции пришли к соглашению по главным позициям оценки данного признака опухолевой прогрессии и рекомендовали включить его в стандартные протоколы патолого-анатомических исследований. По этому соглашению, опухолевые почки определяются как единичные раковые клетки или их кластеры (не более чем из четырех единиц) на границе инвазии новообразования. Их подсчет рекомендуется выполнять в «горячих точках» на площади 0,785 мм2 (поле зрения 20-кратного объектива) при окраске гематоксилином и эозином, без применения дополнительных методов визуализации. Участники конференции подтвердили, что опухолевое почкование - независимый предиктор лимфогенного метастазирования при карциномах, распространяющихся на подслизистую основу толстой кишки (уровень pT1), и независимый предиктор выживания пациентов при колоректальном раке II стадии [48].
Особенности стадирования колоректальных раков
По классификации TNM для установления клинической (cTNM) и патоморфологической (pTNM) стадий опухолей толстой кишки применяют одинаковые критерии (табл. 1) [6, 8, 9, 49]. Но врач-патологоанатом должен дифференцированно подходить к диагнозу инвазивной карциномы, которая в толстой кишке отличается от аналогичных новообразований других отделов желудочно-кишечного тракта. Так, в пищеводе, желудке и тонкой кишке рост опухолевых клеток в собственной пластинке слизистой оболочки расце-
нивается как стадия pT1. В толстой кишке стадия pT1 диагностируется только при подслизистой инвазии. Считается, что в связи с относительной недостаточностью лимфатических сосудов, инвазия, ограниченная собственной пластинкой слизистой оболочки, не осложняется регионарным и отдаленным метастазиро-ванием. Внутрислизистую карциному в толстой кишке предпочитают называть тяжелой дисплазией, что позволяет избежать ненужного полостного хирургического вмешательства. Так, AJCC классифицирует внутрислизистую инвазию как рак in situ [8]. Тем не менее, термин «внутрислизистая карцинома» по отношению к толстой кишке все еще используется некоторыми специалистами. Вне зависимости от того, какой термин применяют патологоанатомы - тяжелая диспла-зия или внутрислизистая карцинома, - этот диагноз, установленный на основании биопсии или полипэк-томии, не должен влиять на тактику ведения пациента. Решение о хирургической резекции толстой кишки определяется внешним видом поражения, данными эндоскопической сонографии и эндоскопической ре-зектабельностью новообразования [25].
При иммуногистохимическом исследовании на цитокератины и раковый эмбриональный антиген в регионарных лимфатических узлах иногда обнаруживаются изолированные опухолевые клетки и микрометастазы (менее 0,2 мм в диаметре), которые при стандартном гистологическом исследовании обычно не видны [50]. На сегодняшний день этот феномен при колоректальном раке (в противоположность мелано-ме) не рассматривается как метастаз и оценивается по категории pN0 [6, 8].
Наличие опухолевых депозитов ассоциировано с уменьшением безрецидивной и общей выживаемости, и их число также должно быть отражено в патолого-анатомическом заключении [6, 8]. Если обнаружены один или более депозитов при отсутствии идентифицируемых лимфогенных метастазов, случай относят к категории pN1c. Это правило применяется независимо от категории Т. Если опухолевые депозиты выявлены вместе с лимфогенными метастазами, они не изменяют категорию N, которая определяется в первую очередь количеством «позитивных» лимфоузлов [6, 7].
По классификации TNM выделяют пять анатомических стадий/прогностических групп колоректального рака - «нулевую» и I-IV (табл. 2). На I стадии заболевания показатели 5-летней выживаемости после резекции кишки более 90%. II стадия колоректального
рака характеризуется 70-85%-ной, а III - 30-60%-ной 5-летней выживаемостью. Для IV стадия опухолевой прогрессии характерны самые низкие показателями 5-летней выживаемости - приблизительно 5% [9].
Заключение
Колоректальный рак - гетерогенное заболевание, характеризующееся различными путями инициации и прогрессирования патологического процесса. Дальнейшее накопление и обобщение клинических и параклинических данных будет способствовать лучшему пониманию молекулярных механизмов канцерогенеза, разработке новых диагностических тестов и способов комплексной терапии. Патологоанатомиче-ское заключение по биопсийному и операционному материалу при колоректальном раке сегодня должно обеспечивать клинических специалистов основной информацией, важной для определения показаний к молекулярно-генетическому анализу, тактики лечения и прогнозирования заболевания.
Литература
1. Винавер С., Классен М., Ламберт Р.Б., и др. Скрининг колоректального рака: практическое руководство Всемирного гастроэнтерологического общества и Международного союза по профилактике рака пищеварительной системы / пер. с англ. - WGO, 2008. - 17 с.
2. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Смертность населения России и стран СНГ от злокачественных новообразований в 2009 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т. 22, №3 (прил. 1). - С. 93-123.
3. Патологическая анатомия: национальное руководство / под ред. М.А. Пальцева, Л.В. Кактурского, О.В. Зайратьянца. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 1264 с.
4. Пророков В.В., Николаев А.В., Власов О.А. Хирургическое лечение рака ободочной кишки: анализ отдаленных результатов // Онкологическая коло-проктология. - 2012. - №1. - С. 24-26.
5. Papapolychroniadis C. Environmental and other risk factors for colorectal carcinogenesis // Tech. Coloproctol. - 2004. - Vol. 8 (Suppl. 1). - P. 7-9.
6. Tang L.H., Berlin G., Branton Ph., et al. Protocol for the examination of specimens from patients with primary carcinoma of the colon and rectum // CAP Cancer Protocols and Checklists. - 2016 (URL: http://www. cap.org/apps/cap.portal 26.12.2017).
7. TNM Classification of Malignant Tumors / J.D. Brierley, M.K. Gospodarowicz, Ch.Wittekind (eds.). -New-York: Wiley Blackwell, 2017. - 208 p.
8. AJCC Cancer Staging Handbook, 7th edition / S.B. Edge, D.R. Byrd, C.C. Compton, A.G. Fritz, F. Green, A. Trotti (eds). - New York: Springer, 2010. - 718 p.
9. Атлас по классификации стадий злокачественных опухолей / пер. с англ. под ред. А.Д. Каприна и А.Х. Трахтенберга. 2-е изд. - М.: Практическая медицина, 2014. - 649 с.
10. Hernanz F., Garcia-Somacarrera E., Fernández F. The assessment of lymph nodes missed in mesenteric tissue after standard dissection of colorectal cancer specimens // Colorectal Dis. - 2010. - Vol. 12, №7. -P. e57-e60.
11. Kerwel T.G., Spatz J., Anthuber M., et al. Injecting methylene blue into the inferior mesenteric artery assures an adequate lymph node harvest and eliminates pathologist variability in nodal staging for rectal cancer // Dis. Colon. Rectum. - 2009. - Vol. 52, №5. - P. 935-941.
12. Ueno H., Shirouzu K., Eishi Y., et al. Characterization of perineural invasion as a component of colorectal cancer staging // Am. J. Surg. Pathol. - 2013. - Vol. 37, №10. -P. 1542-1549.
13. Caplin M., Sundin A., Nillson O., et al. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine neoplasms: colorectal neuroendocrine neoplasms // Neuroendocrinology. -2012. - Vol. 95, №2. - P. 88-97.
14. Pap Z., Ilyés I.Á., Mocan S.L., et al. Changes in immunoexpression of p53, Ki-67, Ets-1, APAF-1 and PTEN in serrated and conventional colon adenomas // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2015. - Vol. 56, №4. -P. 1389-1396.
15. Melling N., Kowitz C.M., Simon R., et al. High Ki67 expression is an independent good prognostic marker in colorectal cancer // J. Clin. Pathol. - 2016. -Vol. 69, №3. - P. 209-214.
16. Hayashi H., Beppu T., Sakamoto Y., et al. Prognostic value of Ki-67 expression in conversion therapy for colorectal liver-limited metastases // Am. J. Cancer Res. - 2015. - Vol. 5, №3. - P. 1225-1233.
17. Sen A., Mitra S., Das R.N., et al. Expression of CDX-2 and Ki-67 in different grades of colorectal adenocarcinomas // Indian J. Pathol. Microbiol. -2015. - Vol. 58, №2. - P. 158-162.
18. Самофалова О.Ю., Пальцева Е.М., Царьков П.В. Прогностическое значение иммуногистохими-ческих маркеров при хирургическом лечении
колоректального рака // Первая международная конференция по торакоабдоминальной хирургии: сб. тезисов. - М., 2008. - C. 4.
19. Раскин Г.А., Петров С.В. Низкий уровень пролиферации - неблагоприятный прогностический признак при аденокарциноме толстой кишки // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т. 95, №3. -С. 378-382.
20. Greenson J.K., Bonner J.D., Ben-Yzhak O., et al. Phenotype of microsatellite unstable colorectal carcinomas // Am. J. Surg. Pathol. - 2003. - Vol. 27, №5. - P. 563-570.
21. Loeb L.A. Microsatellite instability: marker of a mutator phenotype in cancer // Cancer Res. - 1994. -Vol. 54. - P. 5059-5063.
22. Knudson A.G. Antioncogenes and human cancer // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 1993. - Vol. 90, №23. -P. 10914-10921.
23. Bartley A.N., Hamilton S.R., Alsabeh R., et al. Template for reporting results of biomarker testing of specimens from patients with carcinoma of the colon and rectum // CAP Cancer Protocols and Checklists. - 2016. (URL: http://www.cap.org/apps/cap.portal 26.12.2017).
24. Grundei T., Vogelsang H., Ott K., et al. Loss of heterozygosity and microsatellite instability as predictive markers for neoadjuvant treatment in gastric carcinoma // Clin. Cancer Res. - 2000. - Vol. 6, №12. - P. 4782-4788.
25. Fleming M., Ravula S., Tatishchev S.F., Wang H.L. Colorectal carcinoma: Pathologic aspects // J. Gastrointest Oncol. - 2012. - Vol. 3, №3. - P. 153-173.
26. Раскин Г.А., Петров С.В., Орлова Р.В. Иммуноги-стохимическое исследование MSH2, MSH6, PMS2, MLH1 в определении степени злокачественности аденокарциномы толстой кишки // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - №5. - С. 80-83.
27. Hamilton S.R., Bosman F.T., Boffetta P., et al. Carcinoma of the colon and rectum // WHO Classification of Tumours of the Digestive System / F.T. Bosman, F. Carneiro, R.H. Hruban, N.D. Theise (eds.). - Lyon: IARC Press, 2010. - P. 134-146.
28. Umar A., Boland C.R., Terdiman J.P., et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96, №4. - P. 261-268.
29. Xu G., Feng F., Liu Z., et al. Prognosis and progression of ESCC patients with perineural invasion // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - Article №43828.
30. Раскин Г.А., Янус Г.А., Корнилов А.В., и др. Имму-
ногистохимические исследование MSH2, PMS2, MLH1, MSH6 в сопоставлении с анализом микро-сателлитной нестабильности в аденокарциноме толстой кишки // Вопросы онкологии. - 2014. -Т. 60, №2. - С. 47-50.
31. Lawes D.A., SenGupta S., Boulos P.B. The clinical importance and prognostic implications of microsatellite instability in sporadic cancer // Eur. J. Surg. Oncol. - 2003. - Vol. 29, №3. - P. 201-212.
32. Schneider R., Schneider C., Kloor M., et al. Lynch syndrome: clinical, pathological, and genetic insights // Langenbeck's Arch. Surg. - 2012. -Vol. 397, №4. - P. 513-525.
33. Sinicrope F.A., Sargent D.J. Molecular pathways: microsatellite instability in colorectal cancer: prognostic, predictive, and therapeutic implications // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, №6. -P. 1506-1512.
34. Betge J., Pollheimer M.J., Lindtner R.A., et al. Intramural and extramural vascular invasion in colorectal cancer: prognostic significance and quality of pathology reporting // Cancer. -- 2012. - Vol. 118, №3. -P. 628-638.
35. Korant A.K., Dhar V.K., Johnston G., et al. Correlation of lymphovascular invasion and staging in patients undergoing lymphatic mapping for colon cancer // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, №3 (Suppl. 3). - P. 498.
36. Santos C., Lopez-Doriga A., Navarro M., et al. Clinicopathological risk factors of stage II colon cancer: results of a prospective study // Colorectal Dis. - 2013. - Vol. 15, №4. - P. 414-422.
37. Shih-Ching Chang, Chun-Chi Lin, Huann-Sheng Wang, et al. Lymphovascular invasion determines the outcome of stage I colorectal cancer patients // Formosan Journal of Surgery. - 2012. - Vol. 45, №5. -P. 141-145.
38. Harris E.I., Lewin D.N., Wang H.L., et al. Lymphovascular invasion in colorectal cancer: an interobserver variability study // Am. J. Surg. Pathol. - 2008. -Vol. 32, №12. - P. 1816-1821.
39. Kirsch R., Messenger D.E., Riddell R.H., et al. Venous invasion in colorectal cancer: impact of an elastin stain on detection and interobserver agreement among gastrointestinal and nongastrointestinal pathologists // Am. J. Surg. Pathol. - 2013. - Vol. 37, №2. - P. 200-210.
40. Verhulst J., Ferdinande L., Demetter P., Ceelen W. Mucinous subtype as prognostic factor in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Pathol. - 2012. - Vol. 65, №5. - P. 381-388.
41. Gomez D., Zaitoun A.M., De Rosa A., et al. Critical review of the prognostic significance of pathological variables in patients undergoing resection for colorectal liver metastases // HPB (Oxford). - 2014. -Vol. 16, №9. - P. 836-844.
42. Liebig C., Ayala G., Wilks J., et al. Perineural invasion is an independent predictor of outcome in colorectal cancer // J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27. - P. 5131-5137.
43. Alotaibi A.M., Lee J.L., Kim J., et al. Prognostic and oncologic significance of perineural invasion in sporadic colorectal cancer // Ann. Surg. Oncol. - 2017.
- Vol. 24, №6. - P. 1626-1634.
44. Yang Y., Huang X., Sun J., et al. Prognostic value of perineural invasion in colorectal cancer: A metaanalysis // J. Gastrointest Surg. - 2015. - Vol. 19, №6. - P. 1113-1122.
45. Huh J.W., Lee J.H., Kim H.R., Kim Y.J. Prognostic significance of lymphovascular or perineural invasion in patients with locally advanced colorectal cancer // Am. J. Surg. - 2013. - Vol. 206, №5. - P. 758-763.
46. Mitrovic B., Schaeffer D.F., Riddell R.H., Kirsch R. Tumor budding in colorectal carcinoma: time to take notice // Mod. Pathol. - 2012. - Vol. 25, №10. - P. 1315-1325.
47. Koelzer V.H., Assarzadegan N., Dawson H., et al. Cytokeratin-based assessment of tumor budding in colorectal cancer: analysis in stage II patients and prospective diagnostic experience // J. Path. Clin. Res.
- 2017. - Vol. 3, №3. - P. 171-178.
48. Lugli A., Kirsch R., Ajioka Yo., et al. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016 // Mod. Pathol. - 2017. -Vol. 30, №9.- P. 1299-1311.
49. About colorectal cancer. American Cancer Society, 2017 (URL: https://www.cancer.org/cancer/colon-rectal-cancer/about/what-is-colorectal-cancer.html 26.12.2017).
50. Петров С.В., Ахметов Т.Р. Иммуногистохимическая диагностика опухолей слюнных желез, пищевода, желудка, толстой кишки // Руководство по иммуно-гистохимической диагностике опухолей человека. 4-е изд. / Под ред. С.В. Петрова и Н.Т. Райхлина. -Казань, 2012. - С. 78-87.
