CC BY
267
УДК 616.311.2-002-022.7:579.84 © Коллектив авторов, 2015
А.Г. Губайдуллин, М.М. Туйгунов, А.К. Булгаков, Т.А. Савченко ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА, ВЫЗВАННЫХ PORPHYROMONAS GINGIVALIS
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В статье представлен обзор научной литературы, содержащий данные об одном из главных возбудителей заболеваний пародонта - Porphyromonas gingivalis. Описан патогенез развития хронического гингивита и пародонтита, показана сложность диагностики данных заболеваний, определяемая патогенными свойствами данного возбудителя - факторами вирулентности, адгезивности, колонизации и цитотоксичности. Показаны особенности механизмов развития хронического воспаления в ответ на вирулетные свойства патогена. Применение современных комплексных лабораторных методов исследования позволило прояснить этиологические и патогенетические пусковые механизмы патогенеза заболеваний пародонта и слизистой оболочки рта.
Ключевые слова: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, хронический гингивит, пародонтит, колонизация, липополисахариды, фимбрии, микробиоценоз, биопленкообразование, аденозиндезаминаза, аутофагия, гемин.
A.G. Gubaydullin, M.M. Tuygunov, A.K. Bulgakov, T.A. Savchenko PECULIARITIES OF PATHOGENESIS OF PERIODONTAL DISEASES CAUSED BY PORPHYROMONAS GINGIVALIS
The article presents a review of scientific literature on one of the main causative pathogens of periodontal diseases - Porphyromonas gingivalis. It describes pathogenesis of chronic gingivitis and periodontitis development and shows the complexity of diagnosis of these diseases determined by pathogenic properties of the given causative pathogen - virulence, adhesiveness, colonization and cytotoxicity factors. The paper also describes the peculiarities of a mechanism of chronic inflammation development in response to the virulent pathogen. The use of modern complex laboratory methods allowed to clarify etiologic and pathogenic triggers of pathogenesis of periodontium and oral mucosa diseases.
Key words: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, chronic gingivitis, periodontitis, colonization, lipopolysaccharides, fimbriae, microbiocenosis, biofilm formation, adenosine desaminase, autophagy, ferriheme.
Воспалительные заболевания пародонта -гингивит и пародонтит - представляют серьезную медико-социальную проблему. Ее важность определяется рядом обстоятельств: во-первых, распространенность этой патологии среди взрослых остается на высоком уровне (90-95%), во-вторых, отсутствует тенденция к снижению.
Главным этиологическим фактором заболеваний пародонта являются патогенные микроорганизмы зубного налета. Некоторые авторы насчитывают от 300 до 400 видов микробов в ротовой полости человека. По данным литературы, наиболее главным пародонтопато-геном является бактерия Porphyromonas gingivalis, которая выделяется при всех формах пародонтитов и является одним из этиологических факторов его развития [1]. Среди 500 видов бактерий, живущих в ротовой полости, бактериальные ассоциации P. gingivalis, Treponema denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Tannerella forsythia, по данным многих исследований, связаны с поражениями пародонта на поздних стадиях [2].
Способность P. gingivalis вызывать па-родонтит у взрослых определяется ее вирулентными факторами. P. gingivalis адгезиру-ется к поверхности эпителиальных клеток ротовой полости посредством интернализации через липидные рафты и в последующем происходит внедрение бактерии в фагосомы кле-
ток хозяина. Известно, что Р. gingivalis активирует клеточную аутофагию. При нормальном иммунном ответе человеческого организма аутофагия подавляется 3-метил-аденином или вортманнином, и интернализи-рованная Р. gingivalis переходит в фаголизо-сому, при которой она разрушается и разлагается как результат нормального процесса фагоцитоза [3].
Р. gingivalis в качестве питания в воспалительном экссудате (зубодесневая жидкость) использует гемин (продукт распада гемоглобина). Для получения гемина бактерия использует специфические рецепторы наружной мембраны, протеазы (гингипаины) и липопро-теины. Протеолитическая активность специфических протеаз Р. gingivalis - гингипаина Я и гингипаина К - обуславливает выработку и созревание различных белков клеточной поверхности Р. gingivalis, таких как йшА Аш-ЬгШп (субъединица главной фимбрии), белок 75-kDa (субъединица малой фимбрии), ге-магглютинины и рецепторные белки к гемоглобину, которые играют важную роль в колонизации бактерии, распространении в дес-невую бороздку и инвазии в глубокие слои пародонта [4,5,6].
Наличие специфических антител к Р. gingivalis, полученных на вирулентный антиген - гингипаин В, может быть проверено методом иммуноферментного анализа. По дан-
ным ряда исследований, уровень антител апй-^рВ в сыворотке крови пациентов с паро-донтитом был значительно выше, чем в сыворотке крови пациентов контрольной группы. Поэтому можно предположить, что повышенный уровень апй-К^рВ ^О может использоваться как показатель патогенеза пародонти-та, обусловленный данным возбудителем [7].
Фимбрии Р. gingivalis являются основным фактором взаимодействия бактерии с тканями хозяина, они прерывают клеточную сигнализацию через белки внеклеточного матрикса в пародонтальных областях - инте-грины. Фимбрии Р. gingivalis способны соединяться со слюнными энзимами, белками внеклеточного матрикса и бактериями-симбионтами, а также адгезировать с клеточным а1рЬа5Ье1а1-интегрином. После адгезии с а1рЬа-5Ье1а1-интегрином Р. gingiva1is захватывается клеточной псевдоподией, что способствует инвагинации через актин-опосредованный путь. После прохождения через эпителиальный барьер интрацеллюляр-ный патоген Р. gingiva1is нарушает клеточную функцию. При этом для большей устойчивости к действию неблагоприятных факторов Р. gingiva1is образует биопленку, которая увеличивает вирулентность за счет повышенной активности аденозиндезаминазы. Образование биопленки и повышение активности аде-нозиндезаминазы - факторы вирулентности, имеющие большое значение в колонизации и бактериальном росте [8,9].
При повреждении пародонта гинги-вальные фибробласты, которые являются основными составляющими гингивальной соединительной ткани, могут напрямую взаимодействовать с Р. gingiva1is и ее липополиса-харидами. Способность бактерии активировать воспалительные и иммунные защитные реакции предположительно является важным механизмом, предупреждающим клетки хозяина о возможной бактериальной инфекции. Липополисахариды Р. gingiva1is ингибируют активность щелочной фосфатазы, коллагена, выработку остеокальцина и минерализацию в стволовых клетках пародонтальной связки. Липополисахариды Р. gingiva1is также способствуют клеточной пролиферации и образованию 1Ь-1 р, 1Ь-6, и 1Ь-8, стимулируют уровни экспрессии всех молекул адгезии в зависимости от концентрации [10].
Реакция защиты хозяина в ответ на инвазию бактерий осуществляется через систему комплемента. Его активация ведет к отложению С3Ь на поверхности бактерии и фагоцитозу опсонизированной бактерии клетками хозя-
ина. Весь путь комплемента может быть активирован на поверхности клетки, что дает толчок к образованию и внедрению мембраноата-кующего комплекса в клеточную стенку бактерии и их лизису. Бактериальное сопротивление к комплементу может происходить путем переваривания энзимом компонентов комплемента или путем образования, или приобретения от хозяина молекул наружной мембраны клетки. Фимбрии Р. gingiva1is соединяются также с СБ 14 хозяина и активируют толл-подобный рецептор 2 (ТЬИ2) и фосфатидили-нозитол-3 -киназа-медиированную передачу сигнала, ведущую к индукции высокоаффинной конформации СЮ в лейкоцитах. Хотя ТЬИ2 проадгезивный сигнальный путь может обычно участвовать в увеличении взаимодействий лейкоцитэндотелиальных клеток и трансэндотелиальной миграции. Есть доказательства, что Р. gingiva1is использует этот путь для увеличения взаимодействия ее фимбрий на наружной мембране клетки с СЮ. На самом деле активированный СЮ взаимодействует с фимбриями Р. gingiva1is и индуцирует снижение количества интерлейкина-12 р70 (ключевого цитокина), участвующего в межклеточном бактериальном клиренсе. Более того, взаимодействие активированного СЮ с Р. gingi-va1is ведет к интернализации патогена макрофагами. Сигнальные «перекрестные влияния» между комплементом и толл-подобными рецепторами (ТЬ^) обычно служат для координации механизмов иммунитета хозяина. Р. gin-giva1is проявляет С5 конвертаза-подобную энзимную активность и использует перекрестное влияние комплемент-ТЬИ, чтобы разрушить защитные механизмы хозяина и избежать своего уничтожения. Этот дефективный иммунный надзор ведет к перемоделированию периодон-тального микробиоценоза в дисбиотическое состояние, которое в дальнейшем усиливает воспалительный пародонтит [11].
Цистеиновые протеазы Р. gingiva1is участвуют как в разрушении периодонталь-ной ткани, так и в нарушении защитных механизмов хозяина через разрушение иммуноглобулинов, ведущее в конечном итоге к прогрессированию заболевания.
Пародонтит представляет собой особый механизм нейтрофил-инициированного повреждения ткани хозяина. Нейтрофилы, сенсибилизированные или стимулированные наличием или персистенцией инфекции, усиливают воспалительные реакции.
Это, в свою очередь, ведет к разрушению ткани, пусковым моментом являются рецепторы, экспрессированные на миелоидных клет-
ках и кодируемых геномом ТЯЕМ-1 - рецептором на поверхности клетки иммуноглобули-нового суперсемейства со способностью увеличивать образование провоспалительных ци-токинов и регулировать апоптоз [12].
Литературные данные указывают на то, что при взаимодействии с липополисахарида-ми Р. gingivalis рецептор ЕрЬБ4 на остеобластах и лиганд ЕрЬгтБ2 на остеокластах могут генерировать двунаправленный антиостеокла-стогенный проостеобластогенный пути проведения сигнала в соответствующие клетки и потенциально ускорять переход стадии из костной резорбции в костную формацию [13].
Биомедицинские исследования, проведенные за последние десятилетия, предоставили значительные доказательства того, что микробиоценоз полости рта играет важную роль в развитии различных хронических заболеваний. Существует значительное доказательство того,
что Р. Gingivalis, наиболее известная своим участием в развитии пародонтита, - это хорошо адаптирующийся оппортунистический патоген слизистой ротовой полости и важная составляющая оральной биопленки [14].
Заключение
Микробиоценоз ротовой слизистой человека состоит из мириад бактериальных видов, которые существуют в симбиотической гармонии с хозяином. Р. gingivalis - значимый компонент орального микробиоценоза, успешный колонизатор орального эпителия и этиологический агент при тяжелых формах пародонтита. Р. gingivalis вызывает альвеолярную костную резорбцию с помощью био-пленкообразования и активации остеокластов, вызывая реакции местного и общего иммунных ответов клеток человека через систему комплемента, обеспечивая коадгезию других патогенных микроорганизмов.
Сведения об авторах статьи: Губайдуллин Азат Гирфанович - аспирант кафедры микробиологии, вирусологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450077, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)272-11-60. E-mail: [email protected].
Туйгунов Марсель Маратович - д.м.н., профессор, и.о. зав. кафедрой микробиологии, вирусологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450077, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)273-57-50. E-mail: [email protected]. Булгаков Айдар Казбекович - д.м.н., профессор кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450077, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)272-83-88.
Савченко Татьяна Алексеевна - к.м.н., доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450077, г. Уфа, ул. Ленина, 3. Тел./факс: 8(347)272-83-88.
ЛИТЕРАТУРА
1. Вертиева, Е.Ю. Характеристика токсинов и адгезинов Aggregatibacter actinomycetemcomitans и Porphyromonas gingivalis - возбудителей агрессивных форм пародонтита человека: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2013. - 22 с.
2. Орехова, Л.Ю. Современные технологии бактериологического исследования пародонтальных пространств / Л.Ю. Орехова, М.Д. Жаворонкова, Т.Н. Суборова // Пародонтология. - 2013. - Т. 18, № 2. - С. 9-13.
3. Bostanci, N. Porphyromonas gingivalis: an invasive and evasive opportunistic oral pathogen / N. Bostanci, G.N. Belibasakis // FEMS Microbiol. Lett. - 2014. - Vol. 333, №2 1. - P. 1-9.
4. The lysine gingipain adhesin domains from Porphyromonas gingivalis interact with erythrocytes and albumin: structures correlate to function / L.A. Ganuelas [et al.] // Eur. J. Microbiol. Immunol. - 2013. - Vol. 3, № 3. - P. 152-162.
5. Histatin 5 binds to Porphyromonas gingivalis hemagglutinin B (HagB) and alters HagB-induced chemokine responses / D.S. Borgwardt [et al.] // Sci. Reports. - 2014. - Vol. 4: article 3904.
6. Danger signal adenosine via adenosine 2a receptor stimulates growth of Porphyromonas gingivalis in primary gingival epithelial cells / R. Spooner [et al.] // Mol. Oral Microbiol. - 2014. - Vol. 29, № 2. - P. 67-78.
7. Elevated antibody levels to P. gingivalis detected in rheumatoid arthritis patients with a specific anti-citrullinated protein/peptide antibody profile / N. Kharlamova [et al.] // Annal. Rheum. Dis. - 2014. - Vol. 73, suppl. 1. - P. A73-A74.
8. Importance of biofilm formation and dipeptidyl peptidase IV for the pathogenicity of clinical Porphyromonas gingivalis isolates / S. Clais [et al.] // Pathog. Dis. - 2014. - Vol. 70, № 3. - P. 408-13.
9. Salivary biomarkers of bacterial burden, inflammatory response, and tissue destruction in periodontitis / A. Salminen [et al.] // J. Clin. Periodontol. - 2014. - Vol. 41, № 5. - P. 442-50.
10. Porphyromonas gingivalis LPS inhibits osteoblastic differentiation and promotes pro-inflammatory cytokine production in human periodontal ligament stem cells / H. Kato [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2014. - Vol. 59, №2 2. - P. 167-175.
11. Hajishengallis G. Complement and dysbiosis in periodontal disease / G. Hajishengallis, J.D. Lambris // Immunobiology. - 2013. - Vol. 217, № 11. - P. 1111-1116.
12. Porphyromonas gingivalis regulates TREM-1 in human polymorphonuclear neutrophils via its gingipains / N. Bostanci [et al.] // PLoS ONE. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e75784.
13. Al Batran, R. In-vivo effect of andrographolide on alveolar bone resorption induced by Porphyromonas gingivalis and its relation with antioxidant enzymes / R. Al Batran, F.H. Al Bayaty, M.M. Al Obaidi // BioMed. Res. Int. - 2013. doi: 10.1155/2013/276329.
14. Atanasova, K.R. Looking in the Porphyromonas gingivalis cabinet of curiosities: the microbium, the host and cancer association / K.R. Atanasova, O. Yilmaz // Mol. Oral Microbiol. - 2014. - Vol. 29, № 2. - P. 55-66.
