CC BY
91УДК: 618.11-006.6-085
Тилляшайхов М.Н., Камышов С.В.
Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр онкологии и радиологии Министерства здравоохранения Республики Узбекистан, Ташкент
DOI: 10.24411/2520-6990-2020-11790 ОСОБЕННОСТИ ПАЛЛИАТИВНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (ОБЗОР)
Tillyashaikhov M.N., Kamishov S. V.
Republican Specialized Scientific and Practical Medical Center of Oncology and Radiology of the Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent
FEATURES OF PALLIATIVE CHEMOTHERAPY AT THE PRESENT STAGE (REVIEW)
Аннотация
Большинство исследователей считают, что паллиативная помощь в онкологии представляет собой комплекс лечебных и психосоциальных мероприятий, направленных на смягчение страданий больных в терминальных стадиях. Очевидно, что лечебные мероприятия в данной категории имеют исключительно неспецифический или симптоматической характер и, в основном, направлены на противоболевую борьбу. В отличие от этого, характер паллиативной терапии в большей степени лечебный, чем симптоматический. Паллиативная химиотерапия проводится пациентам при распространенных неоперабельных опухолевых процессах с заведомо нерадикальной целью. Как показывают различные исследования последних лет, паллиативная химиотерапия способна увеличить выживаемость такой категории больных на месяцы и даже годы.
Abstract
Most researchers believe that palliative care in oncology is a complex of therapeutic and psychosocial measures aimed at alleviating the suffering of patients in terminal stages. Obviously, therapeutic measures in this category are exclusively non-specific or symptomatic in nature and are mainly aimed at pain control. In contrast, the nature of palliative therapy is more therapeutic than symptomatic. Palliative chemotherapy is performed for patients with common inoperable tumor processes with a deliberately non-radical goal. As various studies of recent years show, palliative chemotherapy can increase the survival rate of this category of patients for months and even years.
Ключевые слова: колоректальный рак, паллиативная химиотерапия, рак легкого, рак молочной железы, рак шейки матки
Keywords: breast cancer, cervical cancer, colorectal cancer, lung cancer, palliative chemotherapy
Ежегодно в мире регистрируется более 12 млн. новых случаев рака и около 6,2 млн смертей от него. Ежегодный темп прироста злокачественных новообразований составляет примерно 2%, что превышает на 0,3-0,5% рост численности населения мира. Неутешителен прогноз экспертов ВОЗ: онкологическая заболеваемость во всем мире возрастет к 2050 г. до 24 млн случаев, а смертность до 16 млн. ежегодно регистрируемых случаев. При этом в 2012 г. наблюдалось 8,2 млн. случаев смерти от рака. Число живущих в течение 5 лет онкологических пациентов в мире составило к 2005 г. 24,5 млн. [1,11].
Большинство исследователей считают, что паллиативная помощь представляет собой комплекс лечебных и психосоциальных мероприятий, направленных на смягчение страданий больных в терминальных стадиях активно прогрессирующих хронических патологических состояний, не поддающихся специфическому лечению. Паллиативная помощь призвана максимально повышать качество жизни пациента, не влияя на ускорение или отдаление смертельного исхода. Очевидно, что лечебные
мероприятия в данной категории имеют исключительно неспецифический или симптоматической характер и, в основном, направлены на противоболевую борьбу [12,25].
Последние научные исследования демонстрируют роль химиотерапии (ХТ) в обеспечении контроля за симптомами, предотвращении осложнений, продлении жизни и улучшении качества жизни у пациентов с неизлечимыми раковыми образованиями. В последние годы в мировом здравоохранении постепенно развилось понятие паллиативной терапии в онкологии. В отличие от таковой помощи, паллиативная терапия преследует цель не только улучшения качества, но и продления жизни больного. У больных с с распространенным метастатическим процессом хирургический и радиологический методы лечения ограниченно применяются при распространенных злокачественных процессах, и в основном имеют узко симптоматический характер при ряде неотложных состояний [8,25].
При наличии отдаленных метастазов, даже при удовлетворительном функциональном состоянии пациента и при возможном продлении жизни в 5
или более лет, болезнь считается инкурабельной. Как показывают различные исследования последних лет, лекарственная терапия способна увеличить выживаемость больных с распространённым процессом на месяцы и даже годы. Таким образом, паллиативная ХТ проводится при местно- или отдаленно распространенных неоперабельных опухолевых процессах заведомо инкурабельному пациенту, с заведомо нерадикальной целью [8,12].
Клинические испытания, включая рандомизированные исследования, демонстрируют определенное улучшение качества жизни и выживания с помощью паллиативной ХТ при различных распространенных злокачественных опухолях, в том числе - метастатическом раке молочной железы, яичников, легкого, колоректальном раке [12].
Рак легкого (РЛ) является ведущей причиной смерти онкологических больных в мире, причем у большинства из них (80-85%) диагностируется не-мелкоклеточный рак (НМРЛ). При этом, к сожалению, чаще всего выявляется прогрессирующее, неоперабельное заболевание на поздней стадии. РЛ III клинических стадий выявляется всего у 20-22% больных, у остальных на момент установления диагноза определяют Ш-ГУ стадии, хирургическое лечение этой группе больных не показано, так как не обеспечивает адекватного лечебного эффекта [11].
Основой лечения многие годы оставались препараты платины, вероятность ответа на которые составляет от 20% до 35% при средней общей выживаемости около 10 месяцев. Однако у большинства пациентов, получающих терапию первой линии, наблюдается прогрессирование заболевания. У пациентов с низкой или умеренной экспрессией PD-L1 ХТ может сочетаться с биологическими препаратами (например, бевацизумабом) при неплоско-клеточном раке, причем последние при положительном ответе могут оставаться в качестве поддерживающей монотерапии. Альтернативой может служить комбинация ингибитора PD-L1 пемброли-зумаба с карбоплатином [2,11].
У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ комбинация пеметрекседа с цисплатином может иметь преимущество по сравнению с комбинацией с гем-цитабином. Следует отметить, что ХТ на основе препаратов платины достаточно токсична: для нее характерны гематологическая токсичность, нефро-токсичность, а также тошнота и рвота, в то время как неплатиновые комбинации переносятся гораздо лучше [3].
Пациентам с выявленной мутацией EGFR показана терапия ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) EGFR (гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб). Такая тактика улучшает выживаемость без прогрес-сирования по сравнению со стандартной терапией на основе платины. ИТК EGFR, как правило, не комбинируются с химиопрепаратами на основе платины, поскольку подобные комбинации не продлевают выживаемость [3,22].
У пациентов с транслокацией гена EML4-ALK предпочтительной терапией является назначение ингибитора киназы анапластической лимфомы и ее
онкогенных вариантов - кризотиниба (алектиниб, церитиниб и др.). Данные исследования III фазы с участием больных после прогрессирования на фоне первой линии лечения, сравнивающего результаты терапии кризотинибом с отсутствием терапии, продемонстрировали увеличение выживаемости без прогрессирования, улучшение скорости ответа и качества жизни в группе кризотиниба [11,27].
В ходе рандомизированного исследования с участием 151 пациента было показано, что ранняя паллиативная помощь пациентам с прогрессирующим НМРЛ обеспечивает лучшее качество жизни: по шкале FACT-L (от 0 до 136 баллов) состояние пациентов, получавших раннюю паллиативную терапию, было оценено в 98 баллов, в то время как в группе стандартной терапии - 91,5 балла (р=0,03). К тому же паллиативные больные реже получали неэффективную и агрессивную ХТ в конце жизни (33% по сравнению с 54% в группе контроля, р=0,05). Несмотря на это пациенты, получающие паллиативное лечение, жили дольше (выживаемость 11,6 мес. по сравнению с 8,9 мес. в стандартной группе, р=0,02) [27].
Новые таргетные препараты Кейтруда (Пемб-ролизумаб) и Опдиво показали неплохие результаты в лечении распространенного РЛ. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA, USFDA) одобрило Пембролизумаб для лечения пациентов с метастатическим НМРЛ с экспрессией PD-L1 по результатам одобренных FDA тестов. Новый препарат Тецентрик (атезолизумаб) в комбинации с пеметрекседом и ХТ на основе платины снизил риск прогрессирования заболевания или смерти в первой линии терапии при распространенном РЛ. Тецентрик представляет собой моноклональное антитело, направленное на взаимодействие с белком под названием PD-L1. Применение препарата Те-центрик (атезолизумаб) в комбинации с пеметрек-седом и ХТ на основе платины (цисплатин или кар-боплатин) в первой линии терапии пациентов с неплоскоклеточным НРМЛ снижает риск прогрессирования заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования, ВБП) на 40% по сравнению с ХТ без Тецентрика (ВБП=7,6 и 5,2 месяцев, соответственно; отношение рисков [ИЯ]=0,60, 95% С1: 0,49-0,72; р<0,0001) [2,11,22].
Рак шейки матки (РШМ). В настоящее время РШМ отводится пятое место среди всех злокачественных опухолей и второе место среди опухолей репродуктивных органов у женщин [1,11]. Основным видом лечения больных рецидивирующим и метастатическим РШМ является системная ХТ, которая носит в основном паллиативный характер. Причем эффективность химиотерапевтического лечения не превышает 10-35%. Трудности лекарственного лечения рецидивирующего/метастатического РШМ связаны как со значительной резистентностью (в том числе генетической) опухолевых клеток к современным цитостатикам, так и с отсутствием высокоэффективных режимов полихимиотерапии. На сегодняшний день в мире
нет единого мнения о ведении пациенток с распространенным РШМ. Существующие стандарты предлагают использование паллиативной ХТ до развития непереносимой токсичности или назначение только симптоматической терапии [6,9].
В 1990-х при распространенном РШМ стало возможным использование комбинаций циспла-тина с иринотеканом, винорельбином, гемцитаби-ном, топотеканом, паклитакселом, обеспечивающих в среднем 11% полных и 27% частичных регрессий с медианой времени до прогрессирования 12 мес, медианой общей выживаемости - 9 мес [18].
В последующих клинических исследованиях была показана сопоставимая эффективность комбинации иринотекан+цисплатин - ириноте-кан+карбоплатин. Так, общая эффективность применения схемы иринотекан+цисплатин достигает 59%, полная регрессия опухоли была достигнута у 2 больных (7%), частичная регрессия - у 15 больных (52%), что статистически достоверно выше, чем при использовании только цисплатина (общая эффективность равна 15-23%; р<0,01). В результате другого клинического исследования впервые показана низкая эффективность второй линии ХТ распространенного РШМ с использованием комбинации гемцитабин+капецитабин. В связи с этим дальнейшее применение указанной схемы лечения признано нецелесообразным [9,17,18].
На сегодняшний день стандартной ХТ 1 -й линии метастатического РШМ и рецидивов заболевания после локальных методов лечения является комбинация бевацизумаба, цисплатина и паклитак-села. По итогам исследования GOG240 эта комбинация оказалась лучше с точки зрения продолжительности жизни. Исследование продемонстрировало, что добавление бевацизумаба к ХТ приводит к статистически значимому увеличению продолжительности жизни больных: медиана увеличивалась с 13,3 до 17 мес за счет добавления бевацизумаба. При этом польза от бевацизумаба не зависела от режима ХТ [2,17].
Рак молочной железы (РМЖ). РМЖ является самой широко диагностируемой раковой патологией и ведущей причиной онкологической смертности у женщин по всему миру [1]. Основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. При системном метастатическом поражении основным, а зачастую, единственным методом лечения является системная противоопухолевая терапия [5,20].
За последние годы существенно повысились возможности ХТ больных диссеминированным РМЖ. При использовании современных цитостати-ков (таксаны, навельбин, гемцитабин, капецитабин, трастузумаб) эффект удается получить почти у 70% больных при выживаемости от 2 до 4 лет; 15% больных выживают 5 лет; медиана выживаемости составляет 2,5 года (2 года - при висцеральных метастазах, дольше - при костных) [4,20].
Кроме принципиально новых групп препаратов (антрациклины, таксаны, таргетные препараты), появились новые средства в уже известных
группах - среди алкилирующих препаратов (производные платины), антиметаболитов (гемзар, ксе-лода), винкаалкалоидов (навельбин). Внедрение в клиническую практику трастузумаба (Герцептин) -гуманизированного моноклонального антитела к экстрацеллюлярному домену белка HER2 - кардинально повлияло на выживаемость пациенток с HER2-положительным РМЖ, существенно улучшив как непосредственные, так и отдаленные результаты лечения. В связи с увеличением использования антрациклинов в адъювантном лечении доце-таксел активно применяется в случае метастазирования. Исследование показало превосходство доцетаксела по общей выживаемости (соответственно 15,4 и 12,7 мес; р=0,03) и времени до прогрессирования (5,7 и 3,6 мес; р=0,0001); был эффективен у большего числа больных (32 и 25%; р=0,1) [7,15].
В группе больных РМЖ, леченных таксанами, отмечается преимущество (по сравнению с бестак-сановыми комбинациями) по объективному и полному эффекту, а также по времени до прогрессиро-вания (пограничное значение). Общая выживаемость в группе антрациклинов и таксанов имела тенденцию к улучшению [5].
Продолжает обсуждаться проблема комбинированного и последовательного использования препаратов. Опубликованы результаты рандомизированного исследования по сравнению доксоруби-цина, паклитаксела или их комбинации. Хотя такой показатель, как время до прогрессирования был лучше в случае применения комбинации, общая выживаемость (соответственно 22,0; 18,9 и 22,2 мес) и эффект (47; 36 и 34%) оказались примерно одинаковыми [4,24].
Хотя гемзар достаточно много изучался у больных, леченных антрациклинами/таксанами, в последние годы появилось много публикаций по оценке различных комбинаций с гемзаром в 1 -й линии лечения МРМЖ: гемзар+паклитаксел, гем-зар+навельбин, гемзар+доксорубицин (эффект составил 40-87%) [15].
Другой новый представитель антиметаболитов капецитабин (кселода) также с успехом используется в комбинированной ХТ при местнораспростра-ненном РМЖ (МРМЖ) с учетом его высокой эффективности в виде монотерапии. При использовании во 2-й линии лечения (в основном после антрациклинов) комбинации капецитабина с такса-нами оказались эффективны в 18-50% случаев, режим капецитабин+винорельбин - в 43-54%, капе-цитабин+гемцитабин - в 32-54% [20].
Дополнительные перспективы в лечении больных МРМЖ открывает использование таргетных препаратов, первым из которых в клиническую практику вошел трастузумаб (для больных с HER-neu-позитивными опухолями). Показано, что комбинации трастузумаба с ХТ превосходят эффект только ХТ, но для монотерапии это пока не доказано. Эффективность герцептина в комбинации со стандартными режимами составляет 32-56%. Еще одним препаратом из группы ингибиторов эпи-дермального фактора роста является эрлотиниб
(тарцева), который также активен при МРМЖ [7]. Также демонстрирует свою активность при РМЖ ингибитор неоангиогенеза бевацизумаб (авастин), так как гиперэкспрессия фактора роста эндотелия сосудов встречается у 55-95% больных РМЖ, что связано с уменьшением их общей и безрецидивной выживаемости [2,4,15,24].
Колоректальный рак (КРР). По заболеваемости КРР занимает в мире 4-ое место среди всей он-копатологии. Около 1.2 млн. человек ежегодно заболевают КРР, который является причиной смерти приблизительно половины из них. Контингенты диссеминированных больных КРР значительны: 25% всех случаев являются метастатическими при первичной диагностике, и около 50% первичных случаев рака переходят в метастатическую форму [11,26]. Главный метод лечения этой категории пациентов - лекарственная терапия. Медиана выживаемости больных с метастазами КРР без ХТ - 5-6 мес., при ее использовании от 12 до 24 мес. Если речь идет о химиочувствительных солидных опухолях, таких как КРР, инкурабельным считается наличие отдаленных метастазов (IV стадия), а в некоторых случаях - наличие иноперабельного местно-распространенного процесса (IIIB стадия) [14].
Принципы успешной системной ХТ в лечении резектабельного КРР перенесли в область паллиативного лечения КРР в 1980-е годы. Оказалось, что ХТ может увеличивать срок жизни больных вдвое по сравнению с таковым у тех, у кого ее не применяли. В современные схемы паллиативной ХТ КРР IV стадии входят 5-фторурацил или его производные (тегафур, капецитабин), иринотекан в изолированном варианте или в сочетании с лейковорином или оксалиплатином. По мнению ряда специалистов, сочетание 5-фторурацила и лейковорина (FOLVOX) может применяться у больных с терминальной стадией КРР в качестве терапии 1 -й линии, при этом медиана выживаемости достигает максимальных значений - 19,5 мес. [10].
Альтернативными вариантами ХТ 1-й линии могут быть и другие схемы: XELOX, FOLFIRI, FOLFOX, CAPIRI. К числу достижений в этой области относят зарегистрированные в 2004 г. препараты таргетной терапии авастин (бевацизумаб - ингибитор сосудистого эндотелиального фактора роста), эрбитукс (цетуксимаб или новый препарат панитумумаб). Последние по своей сути - монокло-нальные антитела, полностью идентичные человеческому IgG2, специфично связывающиеся с рецептором фактора эпидермального роста EGFR и позволившие повысить частоту объективного ответа и длительность ремиссии [2,13,21].
Ослабленным пациентам с ECOG> 2 рекомендуется малотоксичная монохимиотерапия фторпи-римидинами или симптоматическая терапия (II, В). Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - IIb). Рекомендуется к вышеперечисленным режимам добавление МКА (бевацизумаб, цетуксимаб или панитумумаб, что увеличивает продолжительность жизни [13,14].
Наибольшую активность бевацизумаб демон-
стрирует в первой и во второй линиях терапии; добавление бевацизумаба к режимам на основе окса-липлатина или иринотекана во второй линии лечения достоверно увеличивает продолжительность жизни. Во второй линии терапии возможно применение другого антиангиогенного моноклонального антитела - афлиберцепта. В отличие от бевацизумаба моноклональные анти-EGFR антитела (цетук-симаб и панитумумаб) активны как в монотерапии, так и в комбинации с ХТ, но лишь у пациентов с отсутствием мутации RAS. Анти-EGFR антитела не должны применяться с капецитабином, режимами FLOX, XELOX. Самостоятельная активность це-туксимаба и панитумумаба позволяет рекомендовать их в монотерапии у пациентов в третьей - четвертой линии. Совместное же применение бева-цизумаба и анти-EGFR антител ухудшает результаты лечения и не рекомендуется [10].
В случае применения комбинации ХТ с бева-цизумабом, поддерживающая терапия бевацизума-бом+фторпиримидины должна проводиться до появления признаков прогрессирования болезни или неприемлемой токсичности. При использовании комбинации ХТ с анти-EGFR антителами также рекомендуется поддерживающая монотерапия антителами до прогрессирования заболевания. У пациентов с прогрессированием на оксалиплатине, ири-нотекане и фторпиримидинах, бевацизумабе и анти-EGFR антител (по показаниям), возможно назначение препарата регорафениба [13,14].
Способность молекулярно-нацеленных препаратов повышать эффективность стандартных цито-статиков оценивается в соответствующих рандомизированных клинических исследованиях в сравнении с результатами применения традиционных режимов ХТ. При добавлении цетуксимаба к режимам FOLFOX и FOLFIRI эффективность лечения увеличилась с 38 до 52%. В двух рандомизированных исследованиях была подтверждена эффективность цетуксимаба в сочетании с двумя стандартными режимами ХТ: FOLFIRI (в исследовании CRYSTAL) и FOLFOX (в исследовании OPUS), назначаемых в качестве 1-й линии терапии МКРР [21].
Комбинированная иммунотерапия ниволума-бом и ипилимумабом в низких дозах эффективна в первой линии терапии больных метастатическим колоректальным раком с микросателлитной нестабильностью (частота объективных ответов составила 60%, 12-месячная выживаемость без прогрессирования - 77%, общая выживаемость - 83%). Комбинация ниволумаб+ипилимумаб одобрена FDA для лечения химиорезистентного метастатического колоректального рака [13,19]. Карбопла-тин+паклитаксел» - новый стандарт ХТ больных неоперабельных местнорецидивирующим или метастатическим плоскоклеточным раком анального канала. Безрецидивная выживаемость составила 5,7 месяцев в группе цисплатин + 5-фторурацил против 8,1 месяцев в группе карбоплатин+паклитаксел (p=0,375); медиана общей выживаемости 12,3 мес. против 20 мес., соответственно (p=0,014) [21,23].
<<Ш11ШетиМ~^®и©Ма1>#Щ64)),2©2© / TECHNICAL science
Заключение
Приведённые данные свидетельствуют о большой и незаменимой роли паллиативной ХТ в лечении наиболее распространенных метастатических форм рака. Нельзя переоценить роль лекарственного лечения при распространенных раковых процессах - множество больших научных исследований показывают преимущество ХТ перед симптоматическим лечением в тех случаях, когда нет шанса на полное выздоровление больного [8]. Паллиативная ХТ однозначно повышает выживаемость больных, при этом, практически не ухудшая качества их жизни. Более того, доказана целесообразность её назначения вне зависимости от наличия симптомов заболевания.
Основными критериями эффективности кура-тивного лечения являются отдаленные результаты лечения - общая и безрецидивная выживаемость [12]. При паллиативном же лечении, именно непосредственные объективные и субъективные эффекты лечения имеют первостепенное значение. Отдаленными критериями эффективности паллиативной ХТ служат как общая, так и безсобытийная выживаемость, где под событием могут подразумеваться как рецидив, так и прогрессия заболевания, в зависимости от требований исследования [25]. Паллиативная ХТ может продолжаться неопределенно долго, пока этого позволяет общее состояние больного и опухоль остается чувствительной к лечению.
В то же время, существуют и нерешённые вопросы. Если при стандартной ХТ существуют более или менее утвержденные схемы и методики проведения ХТ и, то с уверенностью можно сказать, что они не совсем приемлемы для паллиативной ХТ. Несмотря на большое количество клинических исследований в области онкологии, до сих пор не показано однозначного преимущества каких-либо схем ХТ при распространенных формах рака [8,12,25]. Именно по этой причине разные онкологические центры, даже в пределах одной страны, часто не сходятся в выборах её дозировок, схем и режимов. Несмотря на это, онкологами в настоящее время признаётся актуальность паллиативной ХТ для продления жизни пациентов, в лечении которых были исчерпаны комбинированной и комплексной терапии.
Список литературы
1. Ассесорова Ю.Ю., Киреев Г.В., Баленков О.Ю. Важнейшие современные тенденции онкологической заболеваемости в различных странах (Обзор) // Журн. теоретической и клинической медицины. -2009. -№ 2. -С. 77-84.
2. Ганьшина И.П., Семенов Н.Н., Личиницер М.Р. Бевацизумаб (авастин) - новые возможности в лечении злокачественных опухолей // Фарматека. -2004. - № 18. - С. 10-14.
3. Горбунова В.А., Маренич А.Ф., Пчелин Ю.Ю. Современные возможности химиотерапии при немелкоклеточном раке легкого // Вестник московского онкологического общества. -2006. -№ 1. -С. 2.
4. Жукова Л.Г. Современные подходы к лечению метастатического рака молочной железы. // Вместе против рака. Врачам всех специальностей. -2006. - №1. -С.23-28.
5. Клетсель А.Е., Семиглазов В.В. Неоадъ-ювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. -М.: Мед. информ. агентство, 2008. -288 с.
6. Кузнецова В.В., Летягина В.П. Опухоли женской репродуктивной системы. Под ред. М.И. Давыдова. Москва: Мед. информ. агентство, 2007. -376 с.
7. Стенина М.Б. Герцептин (трастузумаб) в лечении рака молочной железы // Врач. - 2003. -№ 10. - С. 44-46.
8. Шахнович Е.Б. Паллиативная и поддерживающая терапия онкологических пациентов: перспективы развития // Школа клинициста. 2008. -№16. -С. 17.
9. Amit A., Schink J., Reiss A. et al. PET/CT in gynecologic cancer: present applications and future prospects - a clinicians perspective // Obstet Gynecol Clin North Am - 2011. - V. 38. N 1. - P. 1-21.
10. Bayraktar B., Ozemir I.A., Kefeli U. et al. Col-orectal stenting for palliation and as a bridge to surgery: A 5-year follow-up study // World J Gastroenterol. -2015. -V.21. -N31. -P. 9373- 9379.
11. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries // A Cancer Journal for Clinicians. -2018. -31 p.
12. Browner I., Carducci M.A. Palliative chemotherapy: historical perspective, applications, and controversies // Semin Oncol. -2005. -V.32. -N2. -P. 145155.
13. Cascinu S., Rosati G., Nasti G. et al. Treatment sequence with either irinotecan/cetuximab followed by FOLFOX-4 or the reverse strategy in metastatic colorectal cancer patients progressing after firstline FOLFIRI/bevacizumab: An Italian Group for the Study of GI Cancer phase III trial // Eur. J. Cancer. -2017. -V. 83. -P.106-115.
14. Colorectal Cancer Collaborative Group. Palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer: Systemic review and meta-analysis // British Medical Journal. -2000. -V. 321. -P. 531-535.
15. Espinosa-Bravo M., Sao Aviles A., Esgueva A. et al. Breast conservative surgery after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients: comparison of two tumor localization methods // European Journal of Surgical Oncology. -2011. -V.37. -N12. -P.1038-1043.
16. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int. J. Cancer. -2015. -V.136. -E359-E86.
17. Kitagawa R., Katsumata N., Shibata T. et al Paclitaxel Plus Carboplatin Versus Paclitaxel Plus Cis-platin in Metastatic or Recurrent Cervical Cancer: The Open-Label Randomized Phase III Trial JCOG0505 // J. Clin. Oncol. -2015. -V. 33. -P.2129-2135.
18. Leath C.A., Straughn J.M. Chemotherapy for
TECHNICAL SCIENCE / «€®LL®(MyM~J®yrMaL>>#M&q),2©2©
advanced and recurrent cervical carcinoma: results from cooperative group trials // Gynecol. Oncol. -2013. -V. 129. P.251-257.
19. Lenz H-J.J., Van Cutsem E., Limon M.L. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) // Annals of Oncology. -2018. -V. 29. -Sup. 8. -Abst. LBA18_PR.
20. Miles D., Im Y.H., Fung A. et al. Effect of docetaxel duration on clinical outcomes: exploratory analysis of CLEOPATRA, a phase III randomized controlled trial // Ann. Oncol. -2017. -V. 1. -N 11. -P. 2761-2767.
21. Ouchi A., Ikoma N., You Y.N. et al. Optimizing treatment strategy for advanced rectal cancer in the West and Japan: International multicenter cohort study // J. Clin. Oncol. -2018. -V. 36. -Abstr. 3524.
22. Papadimitrakopoulou V.A. et al. IM-power132: PFS and Safety Results with 1L Atezoli-zumab + Carboplatin / Cisplatin + Pemetrexed in Stage IV Non-Squamous NSCLC // Presentation at the World Lung Cancer Conference 2018 (WCLC) of the International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC); September 23-26, 2018; Toronto, Ontario,
Canada. -Abstr. OA07.
23. Rao S., Sclafani F., Eng C. et al. InterAACT: A multicentre open label randomised phase II advanced anal cancer trial of cisplatin plus 5-fluorouracil vs carboplatin plus weekly paclitaxel in patients with inoperable locally recurrent or metastatic treatment naive disease - An International Rare Cancers Initiative (IRCI) trial // Annals of Oncology. -2018. -V. 29. -Sup. -Abstr. LBA21_PR.
24. Schmid P., Adams S., Rugo H.S. et al. Atezoli-zumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer // N. Engl. J. Med. -2018. -V. 29. -N22. -P. 2108-2121.
25. Sepulveda C., Marlin A. Palliative Care: the World Health Organization's global perspective // J. Pain Symptom Manag. -2002. -V. 24. -P. 91-96.
26. Watson A.J.M., Collins P.D. Colon cancer: A civilization disorder // Dig. Dis. -2011. -V.29. -P.222-228.
27. Xu C., Wang W., Zhuang W., Song Z. et al. Multicenter study of mutational profiling of Chinese ALK1 non-small cell lung cancer patients with acquired resistance to crizotinib using next generation sequencing // Annals of Oncology. -2018. -V.29. -Sup. 8. -Abstr. 1394.
