CC BY
15
Шадрина Вера Владиславовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской и госпитальной педиатрии; тел.: 83422218615; e-mail: verashadrina@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2588-2260
Зырянов Сергей Кенсаринович, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой общей и клинической фармакологии; тел.: 84954345300; е-mail: sergey.k.zyryanov@gmail.com; ORCID: 0000-0002-6348-6867
© Коллектив авторов, 2020
УДК 616.37:615.356(470.6)
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15051
ISSN - 2073-8137
ОСОБЕННОСТИ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ВИТАМИНОМ D ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ЮГЕ РОССИИ В ЛЕТНЕЕ ВРЕМЯ ГОДА
С. В. Долбня \ А. А. Дятлова \ Л. Я. Климов \ Е. И. Кондратьева 2, В. А. Курьянинова \ А. Н. Цуцаева \ Е. А. Енина \ А. Э.. Зодьбинова 2
1 Ставропольский государственный медицинский университет, Российская Федерация
2 Медико-генетический научный центр им. академика Н. П. Бочкова, Москва, Российская Федерация
FEATURES OF VITAMIN D PROVISION OF CHILDREN
WITH CYSTIC FIBROSIS RESIDING IN THE SOUTH OF RUSSIA IN SUMMER
Dolbnya S. V. 1, Dyatlova A. A. 1, Klimov L. Ya. 1, Kondratyeva E. I. 2, Kuryaninova V. A. 1, Tsutsaeva A. N. 1, Enina E. A. 1, Zodbinova A. E. 2
1 Stavropol State Medical University, Russian Federation
2 Research Center for Medical Genetic, Moskow, Russian Federation
В исследование включено 30 пациентов с муковисцидозом (МВ) (средний возраст 8,3±5,1 лет) и 30 здоровых детей (средний возраст 7,1±5,3 лет), проживающих в Ставропольском крае в летнее время года. Оценка обеспеченности витамином D проводилась по содержанию кальцидиола - 25(OH)D в плазме крови.
Недостаточность витамина D менее 30 нг/мл обнаружена у 15 (50,0 %) больных муковисцидозом и у 4 (13,3 %) здоровых детей. Уровень 25(OH)D пациентов с МВ, не получающих препараты витамина D, составлял 15,9 [12,6-17,1] нг/ мл, у здоровых детей - 24,6 [19,8-29,9] нг/мл (р=0,001). Средняя саплементационная доза холекальциферола у пациентов с МВ составляла 3080,0±257,7 МЕ/сутки, у здоровых детей - 1468,8±132,8 МЕ/сутки (р=0,0007), при этом обеспеченность витамином D больных с МВ была 32,3 [25,9-36,7] нг/мл, а здоровых детей - 36,7 [34,1-48,9] (p=0,03). Уровень витамина D в сыворотке коррелирует с возрастом (в группе детей с МВ r=-0,47, р=0,009, в контрольной группе - r=-0,44, p=0,016).
Исключительно естественная инсоляция не позволяет поддерживать оптимальный уровень 25(OH)D сыворотки ни у здоровых детей, ни у больных МВ. Препараты холекальциферола эффективно восстанавливают обеспеченность витамином D, однако доза должна подбираться индивидуально. Обеспеченность витамином D пациентов с МВ зависит от возраста, вероятность дефицита витамина D возрастает по мере взросления ребенка.
Ключевые слова: муковисцидоз, витамин D, 25(OH)D, профилактическая доза, холекальциферол
The study included 30 patients with cystic fibrosis (CF) (average age 8.3±5.1 years) and 30 healthy children (average age 7.1±5.3 years) living in the Stavropol Territory in summer. Assessment of vitamin D availability was based on the content of calcidiol in blood plasma.
Vitamin D deficiency of less than 30 ng/ml was found in 15 (50.0 %) patients with cystic fibrosis and in 4 (13.3 %) healthy children. Level 25 (OH) D of patients with CF not receiving vitamin D preparations was 15.9 [12.6-17.1] ng/ml, in healthy children - 24.6 [19.8-29.9] ng/ml (p=0.001). The average supplement dose of cholecalciferol in patients with CF was 3080.0±257.7 lU/day, in healthy children - 1468.8±132.8 lU/day (p=0.0007), while vitamin D provision in patients with CF was 32.3 [25.9-36.7] ng/ml, and that of healthy children was 36.7 [34.1-48.9] (p=0.03). Serum vitamin D levels correlate with age (in the group of children with CF r=-0.47, p=0.009, in the control group r=-0.44, p=0.016).
Exceptionally natural insolation does not allow to maintain the optimal level of 25 (OH) D serum in healthy children or in patients with CF. Taking cholecalciferol effectively restores the supply of vitamin D, however, the dose should be selected individually. The availability of vitamin D in patients with CF depends on age; the older the child, the higher the probability of vitamin D deficiency.
Keywords: cystic fibrosis, vitamin D, 25(OH)D, prophylactic dose, cholecalciferol
оригинальные исследования
Муковисцидоз
Для цитирования: Долбня С. В., Дятлова А. А., Климов Л. Я., Кондратьева Е. И., Курьянинова В. А., Цуца-ева А. Н., Енина Е. А., Зодьбинова А. Э. ОСОБЕННОСТИ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ ВИТАМИНОМ D ДЕТЕЙ С МУКОВИС-ЦИДОЗОМ, ПРОЖИВАЮЩИХ НА ЮГЕ РОССИИ В ЛЕТНЕЕ ВРЕМЯ ГОДА. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(2):215-219. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2020.15051
For citation: Dolbnya S. V., Dyatlova A. A., Klimov L. Ya., Kondratyeva E. I., Kuryaninova V. A., Tsutsaeva A. N., Eni-na E. A., Zodbinova A. E. FEATURES OF VITAMIN D PROVISION OF CHILDREN WITH CYSTIC FIBROSIS RESIDING IN THE SOUTH OF RUSSIA IN SUMMER . Medical News of North Caucasus. 2020;15(2):215-219. DOI - https://doi.org/10.14300/ mnnc.2020.15051 (In Russ.)
ИМТ - индекс массы тела МВ - муковисцидоз
CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator - белок регулятор трансмембранной проводимос-
Муковисцидоз (МВ, кистозный фиброз поджелудочной железы - cystic fibrosis, CF) -одно из самых распространенных моногенных заболеваний среди лиц европеоидной расы, резко сокращающее продолжительность и качество жизни без адекватного лечения. Дисфункция CF-трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) приводит к патологической непроницаемости каналов для ионов хлора при гиперабсорбции натрия, что вызывает обезвоживание и увеличение вязкости секретов всех экзокринных желез [1]. Многообразие вариантов клинических проявлений МВ (хроническая инфекция верхних и нижних дыхательных путей, экзокринная и эндокринная недостаточность поджелудочной железы, патология гепатобилиарной системы, поражение желудочно-кишечного тракта, мужское бесплодие, синдром псевдо-Барттера и др.) определяется широким спектром генетических вариантов гена CFTR [1, 2].
МВ сопровождается снижением абсорбции и разнообразными нарушениями метаболизма витамина D. Современные исследования показывают, что более 90 % пациентов имеют уровень 25(OH)D сыворотки крови менее 30 нг/мл (75 нмоль/л) [2-4]. В связи с тем, что в последнее время стало известно о многообразии некальциемических функций витамина D, можно с уверенностью говорить о таких неблагоприятных последствиях его дефицита у больных МВ, как прогрессирование хронической инфекции верхних и нижних дыхательных путей, снижение мышечной силы, остеопороз [2, 5, 6].
Особенности географического расположения России обусловливают широкое распространение дефицита витамина D у населения [6], но у пациентов с Мв дефицит витамина D определяется также дополнительными факторами риска [4, 7, 8]. В первую очередь вторичный дефицит витамина D, как и других жирорастворимых витаминов, является характерным проявлением синдрома мальабсорбции [9]. В дополнение к этому пациенты с МВ имеют проблемы с гидроксилированием витамина D в печени: R. K. Lark с соавт. высказали точку зрения об ускоренном выделении витамина D до воздействия 25-гидроксила-зы за счет энтерогепатического экспорта. К ускоренной деградации метаболизированного кальцидиола приводит повышенная оксидативная активность ци-тохрома Р450 (CYP24A1). Наряду с гастроинтести-нальными факторами среди причин недостаточности витамина D при МВ выделяют уменьшение числа рецепторов к холекальциферолу в тканях-мишенях, прежде всего в кишечнике [2, 5, 10].
Избегание воздействия солнечного света из-за фоточувствительности при использовании ряда анти-
ти при муковисцидозе, а также название гена, кодирующего этот белок 25(ОН^ - кальцидиол
биотиков у больных с МВ может быть причиной снижения эндогенного синтеза витамина D. Истонченный подкожно-жировой слой в свою очередь не способен депонировать должные объемы холекальциферола даже если пациенты подвергаются воздействию ультрафиолетовых лучей. На фоне белково-энергетиче-ской недостаточности у больных с МВ наблюдается уменьшение уровня витамин^-связывающего белка [5, 8].
Тесная связь между обеспеченностью витамином D, легочной функцией, выраженностью воспаления, частотой обострений определяет исследовательский интерес к изучению сезонных изменений статуса витамина D у пациентов с МВ.
Цель исследования - изучить обеспеченность витамином D больных МВ детей и подростков и проанализировать эффективность получаемых профилактических и лечебных дозировок холекальциферола в летний период года.
Материал и методы. В исследование были включены дети с МВ в возрасте от 0 до 18 лет (п=30), проживающие в Ставропольском крае. Всем пациентам диагноз кистозного фиброза устанавливали согласно национальному консенсусу «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» [11, 12] и рекомендациям Европейского общества муковисцидоза [13]. Возраст обследованных пациентов (из них 15 (50,0 %) мальчиков и 15 (50,0 %) девочек) составил в среднем 8,3±5,1 лет. Контрольная группа представлена детьми, не имеющими хронических заболеваний, в возрасте от 0 до 18 лет (п=30, из них 13 (43,3 %) мальчиков и 17 (56,7 %) девочек). Средний возраст этих детей составил 7,1±5,3 лет. Время проведения исследования с 1 июня до 31 августа 2018 года.
Генетическое обследование позволило окончательно подтвердить диагноз у большинства больных с МВ. У 27 больных проводился поиск наиболее частых мутаций гена CFTR, с использованием панелей лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» (www.med-gen.ru), компании «Центр молекулярной генетики» (http://www.dnalab.ru/diseasesdi-agnostics/cysticfibrosis), лаборатории молекулярной генетики и медицинской геномики Национального медицинского исследовательского центра здоровья детей (Москва). У одного ребенка проведен анализ кодирующей последовательности гена CFTR методом прямого секвенирования по Сэнгеру. Генотипи-рование не выполнялось у 2 (6,7 %) детей.
Оценка уровня витамина D проводилась по содержанию в плазме крови его промежуточного метаболита - кальцидиола-25(ОН^. Определение концентрации проводилось в медико-генетическом научном центре методом иммуноферментного анализа.
Интерпретация результатов осуществлялась в соответствии с рекомендациями Европейского консенсуса и Международного общества эндокринологов: дефицит диагностировался при уровне 25(ОН) D менее 20 нг/мл; недостаточность - при 21-29 нг/ мл; нормальное содержание - 30-100 нг/мл, уровень 25(OH)D выше 100 нг/мл расценивался как потенциально токсический [13-15].
Нутритивный статус у детей до 5 лет оценивали с использованием Z-score индекса массы тела по программам WHO Anthro (версия 3) и WHO AnthroPlus - у детей старше 5 лет [16].
Статистическую обработку данных выполняли с использованием пакета программ AtteStat STATISTICA v.10.0 (StatSoft Inc., США). Оценку нормальности распределения проводили с помощью критерия Шапиро - Уилка. При нормальном распределении количественные данные представляли в виде среднего арифметического (М) и стандартной ошибки (m). Количественные данные, не подчинявшиеся закону нормального распределения, представляли в виде медианы (Me) и квартилей: Q1 (25 %), Q3 (75 %). Для оценки статистической значимости различий количественных данных между двумя несвязанными группами использовали критерий Манна - Уитни; для определения достоверности различий качественных данных - критерий х2 и критерий х2 с поправкой Йе-йтса, а при наличии абсолютных значений менее 5 -точный критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты и обсуждение. ДНК-тестирование у большей части пациентов выполнялось на панелях, включающих ограниченный спектр патогенных вариантов, потому наличие двух мутантных копий гена CFTR выявлено у 20 (66,7 %) пациентов, одна мутант-ная аллель - у 8 (26,7 %) больных. Анализ вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR выявил, что у включенных в исследование больных МВ наиболее часто встречаются «тяжелые» генетические варианты, которые предрасполагают к экзокринной недостаточности поджелудочной железы (табл. 1).
Таблица 1
Аллельная частота генетических вариантов нуклеотидной последовательности гена CFTR у исследованных пациентов
При этом генотип F508del/F508del встречался у
4 (13,3 %) пациентов, генотип F508del/неF508del -у 14 (46,7 %). Количество пациентов с генотипом неF508del/неF508del составило 12 (40,0 %).
Два «тяжелых» варианта (в том числе F508del) выявлены в генотипе у 16 (53,3 %) больных, у 4 (13,3 %) -«тяжелый» генетический вариант + «мягкий» вариант, у 7 (23,3 %) - «тяжелый» вариант гена CFTR + неиден-тифицированная мутация, у 1 (3,3 %) ребенка мутации в гене CFTR не идентифицированы, у 2 (6,7 %) детей ДНК-тестирование не проводилось. Однако у них МВ клинически протекал тяжело, типично, с выраженной панкреатической недостаточностью.
Медиана витамина D у пациентов с двумя «тяжелыми» мутациями была 28,5 [23,2-31,4] нг/мл, при наличии одной «тяжелой» в сочетании с неидентифи-цированной мутацией - 36,9 [24,5-41,3] нг/мл, у ребенка с генотипом S1235R/«-» уровень кальцидиола составлял 40,2 нг/мл, у детей с неидентифицирован-ными мутациями средний уровень витамина D составил 17,5 и 16,8 нг/мл.
Среди больных с генотипом: мутации I или II класса + мутации I или II класса - 2 детей (12,5 %) имели дефицит витамина D, 8 (50,0 %) - недостаточность, у 6 (37,5 %) детей уровень холекальциферола соответствовал норме. В группе пациентов с «мягким» генотипом недостаточность выявлена у 1 (25,0 %), нормальный уровень витамина D - у 3 (75,0 %). Среди пациентов с генотипом «тяжелый» вариант + неиден-тифицированный генетический вариант в 2 (28,6 %) случаях диагностирован дефицит витамина D, в
5 случаях (71,4 %) - нормальные показатели 25(ОН^.
Таким образом, нормальный уровень 25(ОН^ встречался в 2 раза реже среди пациентов с МВ и «тяжелым» генотипом по сравнению с группой детей с «мягким» генотипом. Однако эти различия не были статистически значимыми. Возможно это обусловлено тем, что фенотип заболевания, и в том числе статус витамина D, зависит как от генотипа по гену CFTR, так и от других факторов, как, например, эффективность терапии, приема препаратов холекальциферола внутрь и т. д.
В таблице 2 представлен уровень кальцидиола сыворотки у пациентов исследованных групп в зависимости от возраста. Корреляция между 25(ОН) D сыворотки крови и возрастом в группе детей с МВ составила г=-0,47, р=0,009, а в контрольной группе -г=-0,44, р=0,016. Показательно, что медиана 25(ОН) D снижается с возрастом как у больных, так и у здоровых, что соотносится с общей для российских детей закономерностью - ухудшение обеспеченности витамином D по мере взросления [7, 17, 18].
Выявленные возрастные особенности объясняются тем, что профилактический приём препаратов холекальциферола на первом году жизни позволяет достичь относительно высоких цифр 25(ОН^, однако прекращение медикаментозной сапплементации рациона витамином D в дальнейшем приводит к стремительному снижению 25(ОН^ сыворотки, развитию недостаточности и дефицита витамина D к школьному возрасту. Пациенты с МВ характеризуются более низкими уровнями 25(ОН^, поскольку в силу вышеназванных причин составляют группу риска по гиповитаминозу D.
В результате анализа обеспеченности витамином D пациентов с муковисцидозом и детей из контрольной группы по медианным значениям в общей группе достоверных отличий не выявлено: уровень 25(Он^ у детей с МВ был 29,8 [21,3-37,9] нг/мл, а у здоровых детей - 31,1 [24,6-44,6] нг/мл.
Название генетического варианта Класс Фенотип Частота встречаемости
F508del II тяжелый 22 (36,7 %)
W1282X I тяжелый 5 (8,3 %)
CFTRdele2,3 I тяжелый 4 (6,7 %)
2184insA I тяжелый 3 (5,0 %)
3821delT I тяжелый 2 (3,3 %)
G542X I тяжелый 2 (3,3 %)
W1282R II тяжелый 2 (3,3 %)
1677delTA I тяжелый 1 (1,7 %)
394delTT I тяжелый 1 (1,7 %)
E92K неизвестно мягкий 1 (1,7 %)
L138ins IV мягкий 1 (1,7 %)
R1070Q IV мягкий 1 (1,7 %)
R334W IV мягкий 1 (1,7 %)
S466X I тяжелый 1 (1,7 %)
Не обнаружено - - 13 (21,7 %)
ORiGiNAL RESEARCH
^^^^^^ Cystic fibrosis
Таблица 2
Уровень 25(ОН)Э у детей с муковисцидозом и здоровых детей в зависимости от возраста
Возраст Пациенты с МВ Группа контроля P
Me 1Q-3Q Me 1Q-3Q
0-3 года 40,2 34,9-47,9 36,7 29,9-44,7 0,3
4-10 лет 28,9 20,9-36,7 33,3 23,3-47,2 0,2
11-18 лет 22,4 17,5-29,5 26,5 19,7-31,1 0,2
р 1, 2 0,048 0,254 -
р 2, 3 0,373 0,341
р 1, 3 0,003 0,078
Примечание: Р - при сравнении пациентов с МВ и детей из группы контроля; Р 1, 2 - при сравнении пациентов из групп 0-3 года и 4-10 лет; Р 2 3 - при сравнении пациентов из групп 4-10 лет и 11-18 лет; Р 1 3 - при сравнении пациентов из групп 0-3 года и 11-18 лет (использовался критерий Манна - Уитни).
Дефицит витамина D зафиксирован у 6 (20,0 %) больных муковисцидозом, недостаточность выявлена у 9 (30,0 %) пациентов с муковисцидозом и у
4 (13,3 %) здоровых детей, удовлетворительный уровень витамина D определен у 15 (50,0 %) детей с муковисцидозом и у 26 (86,7 %) детей контрольной группы (р<0,005). Таким образом, можно констатировать, что пациенты с муковисцидозом составляют группу риска по дефициту и недостаточности холекальцифе-рола даже в период максимальной инсоляции.
Прием препаратов витамина D отсутствовал у
5 (16,7 %) пациентов с МВ и у 14 (46,7 %) детей из группы контроля. При сравнении обеспеченности витамином D именно между этими пациентами получены статистически значимые отличия. Уровень 25(ОН) D у больных составлял 15,9 [12,6-17,1] нг/мл и у здоровых - 24,6 [19,8-29,9] нг/мл (р=0,001) (рис.). Этот факт свидетельствует о недостаточности естественной инсоляции как источника витамина D и среди здоровых детей, а тем более в группе больных МВ на Юге России даже в летний период года.
Получали витамин D в дозировке 501-1499 МЕ/ сутки 5 (16,7 %) больных МВ и 6 (20,0 %) здоро-
70
60
50
40
О 30
20
10
д 25
- Максимум ♦ Медиана
- Минимум д 75
24,6
Ф15,9 * .
36,7
32,3**
35,3
47,3
37,7
Ш
35,6
МВ КГ МВ КГ МВ КГ МВ КГ МВ КГ
Нет Нет Вит. Б Вит. Б 500- 500- 1500- 1500- более более
приема приема всего всего 1499 1499 2000 2000 2001 2001
Доза витамина Э, МЕ/сутки
Рис. Уровень 25(ОН)й в зависимости от приёма и суточной дозы препаратов холекальциферола у больных муковисцидозом и здоровых детей, нг/мл: МВ - муковисцидоз, КГ - контрольная группа; *р=0,001, **р=0,03 -при сравнении пациентов с муковисцидозом и детей из группы контроля
вых детей, в дозе 1500-2000 МЕ/сутки - 4 (13,3 %) пациента с МВ и 9 (30,0 %) здоровых, в дозе более 2001 МЕ/сутки - 16 (53,3 %) и 1 (3,3 % %) пациент соответственно. Средняя сапплементационная доза холекальциферола у пациентов с МВ составляла 3080,0±257,7 МЕ/сутки, у здоровых детей -1468,8±132,8 МЕ/сутки (р=0,0007). Доза препаратов витамина D у больных муковисцидозом назначалась согласно рекомендациям диетологов и гастроэнтерологов [1] и была ожидаемо выше, чем у детей из группы контроля. Однако это не позволило пациентам с МВ, получающим дотацию холекальциферола, иметь статус витамина D, сопоставимый с контрольной группой. Уровень 25(ОН)й у больных с МВ - 32,3 [25,9-36,7], в контрольной группе - 36,7 [34,1-48,9] (р=0,03).
Выявлена корреляционная связь средней силы между дозировкой холекальциферола и уровнем витамина D у здоровых детей (г=0,45; р=0,014), у пациентов с МВ эта связь не имеет статистической значимости (г=0,34; р=0,069). Данная закономерность отражает различие патофизиологических механизмов гиповитаминоза D у пациентов с МВ и здоровых детей. Таким образом, пациентам с МВ, по нашему мнению, необходимо рекомендовать прием холекальциферола в дозировках, превышающих профилактические для детей и подростков, не имеющих хронических заболеваний. Однако следует учитывать также возраст больного, массу тела и выраженность синдрома мальабсорбции.
При оценке физического развития пациентов с МВ выявлено, что Z-score иМт менее -2Д определяется у 4 (13,3 %) больных, в диапазоне от -1,9Д до -1,0Д - у 10 (33,3 %), более -1,0Д - у 16 (53,3 %) пациентов. Медиана уровня 25(ОН)й сыворотки у больных при Z-score ИМТ ниже -2Д составляла 25,2 [16,1-32,3], при Z-score ИМТ от -1,9Д до -1,0Д - 30,1 [25,2-38,6] нг/мл, при Z-score ИМТ более 1,1 Д - 30,3 [19,4-41,7] нг/мл. Существенной разницы в обеспеченности витамином й пациентов с нутритивной недостаточностью и без нее не выявлено (р=0,3).
Заключение. Даже в летний период года недостаточный уровень витамина й в сыворотке крови (25(ОН)й менее 30 нг/мл) выявлен у 50,0 % больных муковисцидозом и у 13,3 % здоровых детей, проживающих на Юге России. Обеспеченность витамином й пациентов с МВ соотносится с возрастом, причём чем старше ребенок, тем выше вероятность дефицита витамина й.
Исключительно естественная инсоляция не позволяет поддерживать оптимальный уровень 25(оН)й сыворотки ни у здоровых детей, ни у больных МВ. Прием препаратов хо-лекальциферола эффективно восстанавливает обеспеченность витамином й, однако его доза должна подбираться индивидуально.
Статистически значимых различий в обеспеченности витамином й в зависимости от вариантов нуклеотид-ной последовательности гена CFTR получено не было.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
♦35,7 29,8—
0
Литература/References
1. Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю., Рославцева Е. А. Обзор национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» для диетологов и гастроэнтерологов. Вопросы детской диетологии. 2018;6(1):58-74. [Kondratyeva E. I., Kashirskaya N. Yu., Roslavtseva E. A. Review of the national consensus «Cystic fibrosis: determination, diagnostic criteria, therapy» for dietitians and gastroenterologists. Voprosy detskoy diyetologii. - Questions of children's di-etology. 2018;6(1):58-74 (In Russ.)].
2. Капранов Н. И., Каширская Н. Ю. Муковисцидоз. М.: ИД «Медпрактика-М», 2014. [Kapranov N. I., Kashirskaya N. Yu. Cystic fibrosis. М.: «Medpraktica-М», 2014 (In Russ.)].
3. Boyle M. P., Noschese M. L., Watts S. L., Davis M. E., Stenner S. E. [et al.]. Failure of high-dose ergocalciferol to correct vitamin D deficiency in adults with cystic fibrosis. Am. J. Resp. Crit. Care Medicine. 2005;172(2):212-217. https://doi.org/10.1164/rccm.200403-3870c
4. Rovner A. J., Stallings V. A., Schall J. I., Leonard M. B., Ze-mel B. S. Vitamin D insufficiency in children, adolescents, and young adults with cystic fibrosis despite routine oral supplementation. Am. J. Clin. Nutr. 2007;86(6):1694-1699. https://doi.org/10.1093/ajcn/86.5.1694
5. Hall W. B., Sparks A. A., Aris R. M. Vitamin D Deficiency in Cystic Fibrosis. Int. J. Endocrinol. 2010;2010:218691. https://doi.org/10.1155/2010/218691
6. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». Союз педиатров России [и др.]. М.: ПедиатрЪ, 2018. [National program «Vitamin D deficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction». Union of Pediatricians of Russia [et al.]. M.: Pediatr, 2018. (In Russ.)].
7. Кондратьева Е. И., Жекайте Е. К., Шмарина Г. В., Ни-конова В. С., Воронкова А. Ю. [и др.]. Содержание витамина D в разные периоды года при муковисцидозе у пациентов Московского региона. Вопросы детской диетологии. 2017;(4):21-27. [Kondratyeva E. I., Zhekay-te E. K., Shmarina G. V., Nikonova V. S., Voronkova A. Yu. [et al.]. Vitamin D levels at different periods of the year in patients with cystic fibrosis living in the Moscow region. Voprosy detskoy diyetologii. - Questions of children's dietology. 2017;(4):21-27. (In Russ.)].
8. Ильенкова Н. А., Климов Л. Я., Жекайте Е. К., Чику-нов В. В., Мельяновская Ю. Л. [и др.]. Обеспеченность витамином D детей с муковисцидозом в зимнее время года. Сибирское медицинское обозрение. 2019;(2):29-36. [Ilyenkova N. A., Klimov L. Ya., Zhekaite E. K., Chiku-nov V. V., Melyanovskaya Ju. L. [et al.]. Vitamin D provision among children with cystic fibrosis in the Russian Federation during winter time. Sibirskoye meditsinskoye obozreniye. - Siberian medical review. 2019;(2):29-36. (In Russ.)].
9. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., Wolfe S., Steinkamp G. [et al.]. Nutrition in patients with cystic fibro-sis: a European Consensus. J. Cyst. Fibros. 2002;1(2):51-75. https://doi.org/10.1016/s1569-1993(02)00032-2
10. Поликарпова С. В., Кондратьева Е. И., Шабалова Л. А., Пивкина Н. В., Жилина С. В. [и др.]. Микрофлора дыхательных путей у больных муковисцидозом и чувствительность к антибиотикам. Медицинский совет. 2016;15:84-89. [Polikarpova S. V., Kondratieva E. I.,
Shabalova L. A., Pivkina N. V., Zhilina S. V. [et al.]. Microflora of the respiratory tract in patients with cystic fibrosis and sensitivity to antibiotics based on a 15-year follow-up (2000-2015 years). Meditsinsky sovet. - Medical Council. 2016;15:84-89. (In Russ.)].
11. Шагинян И. А., Чернуха М. Ю., Капранов Н. И., Кондратьева Е. И., Каширская Н. Ю. [и др.]. Консенсус «Му-ковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Педиатр. 2016;8(1):80-96. [Shaginyan I. A., Chernukha M. Yu., Kapranov N. I., Kondratieva E. I., Kashirskaya N. Yu. [et al.]. Consensus «Cystic Fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment». Pediatr. - Pediatrician (St. Petersburg). 2016;8(1):80-96. (In Russ.)].
12. Национальный консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Под ред. Е. И. Кондратьевой, Н. Ю. Каширской, Н. И. Капранова. Москва, ООО «Компания БОРГЕС», 2016. [National Consensus «Cystic Fibrosis: Definition, Diagnostic, Therapy». Edited by Kondratieva E. I., Kashirskaya N. Yu., Kapranov N. I. «Company BORGES», 2016 (In Russ.)]. https://mukoviscidoz.org/doc/konsensus/CF_consensus_2017.pdf
13. Castellani C., Duff A. J. A., Bell S. C., Heijerman H. G. M., Munck A. [et al.]. ECFS best practice guidelines: the 2018 revision. J. Cyst. Fibros. 2018;17(2):153-178. https://doi.org/10.1016/jjcf.2018.02.006
14. Holick M. F., Binkley N. C., Bischoff-Ferrari H. A., Gordon C. M., Hanley D. A. [et al.]. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011;96(7):1911-1930. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
15. Van der Sluis I. M., Hop W., van Leeuwen J., Pols H., de Muinck Keizer-Schrama S. A cross-sectional study on biochemical parameters of bone turnover and vitamin D metabolites in healthy Dutch children and young adults. Hormone Res. Paediatr. 2002;57(5-6):170-179. https://doi.org/10.1159/000058378
16. Оценка физического развития по программам ВОЗ: WHO Anthro http://www.who.int/childgrowth/software/en/ (для детей до 5 лет) и WHO Anthroplus http://www.who. int/growthref/tools/en/(для детей старше 5 лет).
17. Захарова И. Н., Климов Л. Я., Мальцев С. В., Маляв-ская С. И., Громова О. А. [и др.]. Коррекция недостаточности витамина D у детей раннего возраста в Российской Федерации (результаты исследования РОDНИЧОК-2). Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2017;1:73-81. [Zakharova I. N., Klimov L. Ya., Maltcev S. V. [et al.]. Correction of vitamin D deficiency in young children in the Russian Federation (results of the RODNICHOK-2 study). Pediatriya (Pril. k zhurn. Consilium Medicum). - Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2017;1:73-81. (In Russ.)].
18. Захарова И. Н., Климов Л. Я., Громова О. А., Долбня С. В., Курьянинова В. А. [и др.]. Схема профилактики и коррекции недостаточности витамина D у детей раннего возраста: эффективность и безопасность водного раствора холекальциферола. Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2016;4:86-93. [Zakharova I. N., Klimov L. Ya., Gromova O. A., Dolb-nya S. V., Kuryaninova V. A. [et al.]. Scheme of prevention and correction of vitamin D deficiency in children of early age: the efficacy and safety of an aqueous solution of cholecalciferol. Pediatriya (Pril. kzhurn. Consilium Medicum). - Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2016;4:86-93. (In Russ.)].
Сведения об авторах:
Долбня Светлана Викторовна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской педиатрии; тел.: (8652)352339; e-mail: svet-lana.dolbnya@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-2056-153X
Дятлова Анна Александровна, студентка; тел.: (8652)352339; e-mail: anndiatlova@mail.ru; ORCID: 0000-0001-6983-0967
Климов Леонид Яковлевич, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой факультетской педиатрии; тел.: (8652)352339; e-mail: klimov_leo@mail.ru; ORCID: 0000-0001-7248-1614
Кондратьева Елена Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-консультативного отдела муковисцидоза; тел.: 84951110303; e-mail: elenafpk@mail.ru; ORCID: 0000-0001-6395-0407
Курьянинова Виктория Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней; тел.: (8652)352339; e-mail: vichkak@mail.ru; ORCID: 0000-0002-0731-7153
Цуцаева Анна Николаевна, ассистент кафедры факультетской педиатрии; тел.: (8652)352339; e-mail: a.nicolaevnakasjanova@yandex.ru
Енина Елена Александровна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии; тел.: (8652)352339; e-mail: enina_ea@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-5306-8223
Зодьбинова Айса Эдуардовна, научный сотрудник; тел.: 84951110303; e-mail: azodbinova@mail.ru
