CC BY
157
Для корреспонденции
Жекайте Елена Кястутисовна - научный сотрудник
научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ»
Адрес: 115522, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Москворечье, д. 1
Телефон: (495) 111-03-03
E-mail: Elena_zhekayte@mail.ru
https://orcid.org/0000-0001-5013-3360
Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Одинаева Н.Д., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Лошкова Е.В., Мельяновская Ю.Л., Зодьбинова А.Э., Шубина Ю.Ф., Будзинский Р.М.
Динамика показателей обеспеченности витамином D страдающих муковисцидозом детей Московского региона за 2016-2018 гг.
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова», 115522, г. Москва, Российская Федерация
Research Centre for Medical Genetics, 115522, Moscow, Russian Federation
Дефицит витамина D широко распространен у пациентов с муковисцидозом (МВ). С 2016 по 2018 г. пациентам Российского центра муковисцидоза в соответствии с национальным консенсусом по МВ назначались профилактические дозы витамина D и велась просветительская работа о роли дефицита витамина D.
Цель исследования - сравнительный анализ частоты выявления дефицита и недостаточности витамина D у детей с МВ разного возраста в Московской области по данным исследований 2016 и 2018 гг.
Материал и методы. В исследовании приняли участие 115 пациентов с МВ в возрасте 0-18 лет в 2016 г. и 211 детей того же возраста в 2018 г. Всем детям определяли уровень 25(OH)D в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.
Результаты и обсуждение. Частота дефицита и недостаточности витамина D [25(0H)D<30 нг/мл] у больных МВ в 2016 г. составила 64,3%, в 2018 г. - 48,7%. Среди детей 0-3 лет нормальные уровни 25(OH)D в сыворотке крови (>30 нг/мл) были зарегистрированы у 62,5% в 2016 г. и 62,2% в 2018 г., среди детей 4-11 лет - соответственно у 28,8 и 58,1%, среди подростков (11-18лет) - у 11,8 и 30,2%.
Заключение. Сравнительный анализ показал положительную динамику в снижении доли больных МВ с дефицитом и недостаточностью витамина D
Финансирование. Работа выполнена при финансировании РФФИ (грант № 18-015-00482). Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие конфликтов интересов.
Для цитирования: Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Одинаева Н.Д., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д., Лошкова Е.В., Мельяновская Ю.Л., Зодьбинова А.Э., Шубина Ю.Ф., Будзинский Р.М. Динамика показателей обеспеченности витамином D страдающих муковисцидозом детей Московского региона за 2016-2018 гг. // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 2. С. 90-99. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10019 Статья поступила в редакцию 05.10.2019. Принята в печать 16.03.2020.
Funding. The research was supported by the Russian Foundation for Basic Research (grant No. 18-015-00482). Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Kondratyeva E.I., Zhekaite E.K., Odinaeva N.D., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., Loshkova E.V., Mel'yanovskaya Yu.L., Zod'binova A.E., Shubina Yu.F., Budzinsky R.M. Dynamics of indicators of vitamin D status in children with cystic fibrosis of the Moscow region for 2016-2018. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (2): 90-9. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10019 (in Russian) Received 05.10.2019. Accepted 16.03.2020.
Dynamics of indicators of vitamin D status in children with cystic fibrosis of the Moscow region for 2016-2018
Kondratyeva E.I., Zhekaite E.K., Odinaeva N.D., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., Loshkova E.V., Mel'yanovskaya Yu.L., Zod'binova A.E., Shubina Yu.F., Budzinsky R.M.
на фоне постоянного применения профилактических доз холекальциферола и воспитательной работы за период с 2016 по 2018 г. Однако у значительной части пациентов (48,7%) уровень витамина В в 2018 г. не достиг нормы, что требует коррекции профилактических доз и повышения комплайентности со стороны пациентов.
Ключевые слова: витамин В, муковисцидоз, недостаточность, дефицит витамина В, 25(ОН)В, холекальциферол, возрастные особенности, сезон года
Vitamin B deficiency is widespread in patients with cystic fibrosis (CF). From 2016 to 2018, prophylactic doses of vitamin B were prescribed for the patients of the Russian cystic fibrosis Center in accordance with the National cystic fibrosis consensus and they were informed about the role of vitamin B deficiency.
The aim of the study was to conduct a comparative analysis of the frequency of deficiency and insufficiency of vitamin B in children with CF of different ages in Moscow region in 2016 and 2018.
Material and methods. The study involved 115 patients with CF at the age of 0-18 in 2016 and 211 children of the same age in 2018. All children underwent determination of 25(OH)B in blood serum by ELISA.
Results and discussion. The frequency of vitamin B deficiency and insufficiency [25(OH)B level <30 ng/ml] in CF patients in 2016 was 64.3%, and in 2018 - 48.7%. Among children of 0-3 years normal serum 25(OH)B levels (>30 ng/ml) were registered in 62.5% in 2016 and in 62.2% in 2018, in children of 4-11 years - 28.8% in 2016 and 58.1% in 2018, among adolescents (11-18 years) - 11.8 and 30.2%, respectively. Conclusion. Comparative analysis showed a positive dynamics in reducing the proportion of CF patients with vitamin B deficiency and insufficiency against the background of continuous use of prophylactic doses of cholecalciferol and educational work for the period from 2016 to 2018. However, in a significant proportion of patients (48.7%), vitamin B level did not reach the norm in 2018 that requires the correction of preventive doses and increase in patient compliance.
Keywords: vitamin B, cystic fibrosis, deficiency, insufficiency, 25(OH)B, cholecalci-ferol, age features, season of the year
Возрастающий интерес к изучению системы кальциферола связан с открытием механизма биологической трансформации изначально инертного витамина D с образованием гормонально-активных метаболитов, выявлением рецепторов витамина D (VDR) и а-гидроксилазной активности практически во всех тканях организма [1]. Установление роли кальцидиола в регуляции экспрессии структурных генов и модуляции внутриклеточных сигнальных каскадов позволило кардинально расширить горизонт изучения эффектов витамина-гормона D [2-4]. Актуальность проблемы дефицита витамина D для здоровья детей и подростков подтверждена большим количеством исследований во всем мире на различных географических широтах [5-7], а также рядом исследований в Российской Федерации [8-10].
Значимыми факторами риска по формированию недостаточности витамина D принято считать сезон года и географическую широту местности [8]. У людей, проживающих в регионах севернее 35° с. ш. и южнее 32° ю. ш., к которым относится Московский регион, синтез холекальциферола значительно ниже и, соответственно, выше частота встречаемости дефицита или гиповитаминоза D [6]. Самые низкие концентрации кальци-диола у жителей северного полушария обнаруживаются в весенние месяцы, когда полностью истощаются за-
пасы витамина й, синтезированного предыдущим летом [9, 11-13]. Исследования показали, что значительная часть детей в нашей стране, в том числе пациенты с муковисцидозом, составляют группу риска по дефициту витамина й [14-16].
Муковисцидоз (МВ) - частое моногенное заболевание, проявляющееся поражением тканей и нарушением секреторной деятельности экзокринных желез, а также функциональными расстройствами со стороны дыхательной и пищеварительной систем [17]. Нарушение ферментативной активности желудочно-кишечного тракта проявляется недостаточным расщеплением и всасыванием белков, жиров и в меньшей степени углеводов. Основными причинами низкого содержания витамина й в организме при МВ являются нарушение гидроксилирования холе- и эргокальциферола в печени, которые в норме метаболизируются до кальциди-ола, снижение уровня витамин й-связывающего белка, уменьшение абсорбции витамина й в кишечнике вследствие панкреатической экзокринной недостаточности и синдрома мальабсорбции, избегание пребывания на солнечном свету из-за фотосенсибилизации при приеме некоторых антибиотиков, снижение возможности депонирования витамина й вследствие недостаточности жировой ткани [17-19].
Таблица 1. Рекомендуемые суточные дозы жирорастворимых витаминов при муковисцидозе [24, 25] Table 1. Recommended daily doses of fat-soluble vitamins for cystic fibrosis [24, 25]
Возраст Age Витамин А, МЕ Vitamin A, IU Витамин D, МЕ Vitamin D, IU Витамин Е, МЕ Vitamin E, IU Витамин К, МЕ Vitamin K, IU
С рождения до 12 мес From birth to 12 months 5000 400-800 80-150 0,3-0,5
С 12 мес до 10 лет From 12 months to 10 years old 10 000 400-800 200-400 0,3-0,5
С 10 до 18 лет From 10 to 18 years old 5000 400-800 40-50 0,3-0,5
Более 18 лет More than 18 years old 5000-10 000 400-800 100-200 0,3-0,5
Клинические исследования подтверждают корреляцию между обеспеченностью витамином й, легочной функцией, выраженностью воспаления и частотой обострений у пациентов с МВ [20-23].
Цель исследования - изучение динамики за 20162018 гг. обеспеченности витамином й детей и подростков Московского региона, страдающих МВ.
Материал и методы
В настоящей работе проведен сравнительный анализ обеспеченности витамином й пациентов с МВ, которые наблюдались в Московском регионе в 2016-2018 гг.
В 2016 г. в исследовании участвовали 115 детей и подростков 0-18 лет, наблюдавшихся в Российском центре муковисцидоза (ФГБНУ «МГНЦ», Москва). Дети были разделены на 3 группы в зависимости от возраста: 32 ребенка 0-3 лет составили 1-ю группу, 66 детей 3-10 лет - 2-ю группу, в 3-ю группу вошли 17 детей и подростков 11-18 лет.
Среди обследованных пациентов были 64 (56%) мальчика и 51 (44%) девочка, средний возраст детей составил 7,9±5,0 года, медиана возраста - 7,1 года ^25=3,6; Q75=11,3). Диагноз устанавливали согласно консенсусу [17].
В зависимости от сезона года образцы были разделены на 4 группы. В весенний период (март - май) получено 44 (35,8%) образца, летом (июнь - август) - 16
(13%) образцов, осенью (сентябрь - ноябрь) - 35 (28,5%), зимой (декабрь - февраль) - 28 (22,7%). У 8 детей образцы крови брали повторно в разные сезоны.
Среди обследованных пациентов Московского региона в 2018 г. (п=211) были 117 (55,5%) мальчиков и 94 (44,5%) девочки 0-18 лет, средний возраст пациентов составил 7,0±4,9 года, медиана возраста - 8,2 года (Q25=3,1 и Q75=12,8). Дети также были разделены на 3 группы в зависимости от возраста: 74 ребенка 0-3 лет составили 1-ю группу, 50 детей 3-10 лет - 2-ю группу, в 3-ю группу вошли 87 детей и подростков 11-18 лет.
Всего получено 308 образцов. У 70 детей забор проводился повторно в разные сезоны. Распределение по сезону происходило следующим образом: в весенний период исследован 101 (32,6%) образец, 65 (21,1%) -летом, 70 (22,7%) - осенью, 72 (23,6%) - зимой.
Оценку обеспеченности витамином D проводили по содержанию в крови его промежуточного метаболита -кальцидиола 25(OH)D. Определение его концентрации проводили методом иммуноферментного анализа с использованием наборов (Immunodiagnostic Systems Ltd., Великобритания) к автоматическому многоканальному фотометру ELx808 для микропланшетов (BioTek Instruments, США) в 2016 г. и наборов (Euroimmun AG, Германия) с использованием планшетного спектрофлуо-риметра «EnSpire» (PerkinElmer, Финляндия), центрифуги LMC-3000 (Biosan, Великобритания) и термошейкера PST-60-HL-4 (Biosan, Великобритания) в центре коллективного пользования ФГБНУ «МГНЦ» в 2018 г.
Таблица 2. Начальные дозы витамина Э3 (МЕ/сут) и рекомендации по лечению дефицита витамина Э у детей и взрослых, страдающих муко-висцидозом [17, 26, 28]
Table 2. Initial doses of vitamin D3 (IU/day) and recommendations for treating vitamin D deficiency in children and adults with cystic fibrosis [17, 26, 28]
Возраст Age Начальная доза Initial dose Увеличенная доза Increased dose Максимальная доза Maximum dose
С рождения до 12 мес From birth to 12 months 400-500 800-1000 2000
С 12 мес до 10 лет From 12 months to 10 years old 800-1000 1600-3000 4000
С 10 до 18 лет From 10 to 18 years old 800-2000 1600-6000 10 000
Более 18 лет More than 18 years old 800-2000 1600-6000 10 000
Результаты определения уровня 25(ОН)й интерпретировали в соответствии с рекомендациями Национальной программы Союза педиатров и Клиническими рекомендациями Российской ассоциации
эндокринологов [11, 12, 23]: выраженный дефицит -уровень 25(ОН)й <10 нг/мл; дефицит - от 10 до 20 нг/мл; недостаточность - 21-29 нг/мл; нормальное содержание - 30-100 нг/мл, уровень >100 нг/мл
Таблица 3. Сравнительная характеристика частоты выявления нормальной и сниженной концентрации витамина D в различных возрастных группах в 2016 и 2018 гг., n (%)
Table 3. Comparative characteristic of the detection rate of normal and reduced concentrations of vitamin D in different age groups in 2016 and 2018, n (%)
Возрастные группы Age groups Нормальное содержание 25(0H)D >30 нг/мл (1) Normal 25(OH)D level >30 ng/ml (1) Недостаточность витамина D 25(0H)D = 20-29 нг/мл (2) Vitamin D Insufficiency 25(OH)D = 20-29 ng/ml (2) Дефицит витамина D 25(0H)D = 10-19 нг/мл (3) Vitamin D deficiency 25(OH)D = 10-19 ng/ml (3) Выраженный дефицит витамина D 25(0H)D <10 нг/мл (4) Severe vitamin D deficit 25(OH)D <10 ng/ml (4)
Всего исследований (n=115)* All samples (n=115)* 41 (35,7) 36 (31,3) р1-2=0,388 32 (27,8) P1-3=0,158 P2-3=0,466 6 (5,2) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
Всего исследований (n=308) All samples (n=308) 158 (51,3) 86 (27,9) р1-2=0,001 52 (16,9) Р1-3=0,001 Р2-3=0,021 12 (3,9) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
р (N)=0,015 р (I)=0,581 р (D)=0,021 р (HD)=0,638
1-я группа* (0-3 года), всего 32 1st group* (0-3 years old), n=32 20 (62,5) 5 (15,6) р1-2=0,001 7 (21,9) Р1-3=0,001 Р2-3=0,104 0 (0) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
1-я группа (0-3 года), всего 74 1st group (0-3 years old), n=74 46 (62,2) 14(18,9) р1-2=0,001 11(14,9) Р1-3=0,001 Р2-3=0,332 3 (4) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
P1 (N)=1,0 р1 (I) =0,332 р1 (D)=0,104 р1-2 (HD)=0,001
2-я группа* (3-10 лет), всего 66 2nd group* (3-10 years old), n=66 19 (28,8) 25 (37,9) р1-2=0,120 19 (28,8) Р1-3=1,0 Р2-3=0,120 3 (4,5) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
2-я группа (3-10 лет), всего 148 2nd group (3-10 years old), n=148 86 (58,1) 39 (26,4) р1-2=0,001 22 (14,9) Р1-3=0,001 р2-3=0,016 1 (0,6) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
р2 (N)=0,001 р2 (I)=0,034 р2 (D)=0,003 р2 (HD)=0,001
3-я группа*(11-18 лет), всего 17 3rd group* (11-18 years old), n=17 2 (11,8) 6 (35,3) р1-2=0,001 6 (35,3) Р1-3=0,001 Р2-3=1,0 3 (17,6) р1-4=0,109 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
3-я группа (11-18 лет), всего 86 3rd group (11-18 years old), n=86 26 (30,2) 33 (38,4) Р1-2=0,171 19 (22,1) Р1-3=0,117 р2-3=0,004 8 (9,3) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
р3 (N)=0,001 Р3 (I) =0,620 р3 (D)=0,015 рз (HD)=0,027
П р и м е ч а н и е. р - уровень значимости различий; * - возраст по состоянию на 2016 г.; р (N) - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг.; р (I) - при сравнении количества детей с недостаточностью 25(0H)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг.; р (D) - при сравнении количества детей с дефицитом 25(0H)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг; р (HD) - при сравнении количества детей с выраженным дефицитом 25(0H)D между возрастными группами в 2016 и 2018 гг; р1-2 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и недостаточностью в пределах возрастной группы; р1-3 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и дефицитом в пределах возрастной группы; р1-4 - значимость различий при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и выраженным дефицитом в пределах возрастной группы.
N o t e. p - is the level of significance of differences. * - age in 2016; p (N) - significance of differences of the comparing the number of children with normal 25(OH)D level between the age groups in 2016 and 2018; p (I) - the significance of the differences of the comparing the number of children with 25(OH)D insufficiency between the age groups in 2016 and 2018; p (D) - the significance of differences when comparing the number of children with 25(OH)D deficiency between the age groups in 2016 and 2018; p (HD) -the significance of differences of the comparing the number of children with 25(OH)D deficiency between the age groups in 2016 and 2018; p1-2 - the significance of differences of the comparing the number of children with normal and insufficient 25(OH)D level within the age group; p1-3 - the significance of differences of the comparing the number of children with normal 25(OH)D level and vitamin D deficiency within the age group; p1-4 - the significance of differences when comparing the number of children with normal 25(OH)D level and vitamin D severe deficit within the age group.
Таблица 4. Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови детей разного возраста, страдающих муковисцидозом, обследованных в 2016 г. (нг/мл) Table 4.25(OH)D blood serum concentration in various age periods in children suffering from cystic fibrosis, in 2016 (ng/ml)
Показатель Parameter 1-я группа (0-3 года) 1st group (0-3 years old) 2-я группа (3-10 лет) 2nd group (3-10 years old) 3-я группа (11-18 лет) 3rd group (11-18 years old) 4-я группа (все дети) 4th group (all children) P
n 32 24 42 115 р1-2=0,0647 р1-3=0,0398 р1-4=0,0083 р2-3=0,6546 р2-4=0,4042 Рз_4=0,1726
M±m 36,40±2,14 29,42±2,86 19,60±1,18 28,07±1,14
Me (Q25; Q75) 32,65 (21,80; 36,20) 23,66 (15,45; 32,35) 17,54 (12,44; 21,25) 22,56 (13,20; 32,00)
расценивали как избыточный, требующий коррекции дозы витамина D. Уровень 25(OH)D <30 нг/мл также требовал коррекции дозы в сторону ее увеличения.
Регулярно на осмотре фиксировали факт приема и дозу препарата витамина D. До 2016 г. применяли профилактические дозы холекальциферола в соответствии с рекомендациями (табл. 1).
В 2016 г. были пересмотрены профилактические дозы холекальциферола. Витамин D в профилактических дозах (1000 МЕ для детей до 10 лет и 2000 МЕ для детей с 10 до 18 лет) назначали в соответствии с Национальным консенсусом [17] и обновленными европейскими рекомендациями [26] (табл. 2). Кроме того, с учетом полученных ранее данных [18, 27] были использованы профилактические дозы витамина D для детей 1 года жизни - 1000 МЕ/сут, 1-3 лет - 1500 МЕ/сут, 3-10 лет -1500-2000 МЕ/сут, старше 10 лет - от 2000 (лето, осень) до 4000 (зима, весна) МЕ/сут для поддержания уровня витамина D выше 30 нг/мл.
Дизайн исследования: сравнительное исследование результатов оценки обеспеченности витамином D пациентов с МВ по данным ретроспективного исследования (4 сезона года) за 2016 г и проспективного исследования (4 сезона года) в 2018 г. В исследование 2018 г. вошли 60% пациентов исследования 2016 г., для оценки обеспеченности которых использованы данные амбулаторных карт пациентов (форма № 025/у).
Критерии включения: установленный диагноз муко-висцидоза, подписание добровольного информированного согласия. Критерии исключения: цирроз печени, хронические заболевания почек. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ» (протокол № 9 от 8 декабря 2017 г.).
В данном исследовании выраженность мальабсорб-ции не учитывалась, пациенты получали адекватную дозу ферментов.
Статистическая обработка проведена с использованием пакета программ SPSSS Statistics 17.0 с определением среднего, среднеквадратического отклонения, медианы (Ме) и квартилей. Количественные признаки сравнивали с использованием критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Анализ различий качественных признаков в двух независимых группах выполняли при помощи точного критерия Фишера с двусторонней доверительной вероятностью. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты
По результатам исследования 2016 г, нормальное содержание витамина й было отмечено в 41 (35,7%) образце сыворотки крови, недостаточность витамина й обнаружена в 36 (31,3%), дефицит витамина й -в 32 (27,8%), выраженный дефицит - в 6 (5,2%). Анализ распределения проб в зависимости от насыщения витамином й и возраста показал, что недостаточность витамина й была обнаружена во всех возрастных группах (табл. 3). Результаты исследования были частично опубликованы в 2017 и 2018 гг. [16, 27, 29].
В целом результаты показали, что концентрация 25(ОН)й с возрастом снижалась (табл. 4). Нормальный уровень 25(ОН)й был только у трети обследованных больных, с возрастом число детей с нормальным уровнем 25(ОН)й уменьшалось, при этом увеличивалась частота встречаемости детей с дефицитом и выраженным дефицитом витамина й (см. табл. 3).
Изучение обеспеченности витамином й по уровню 25(ОН)й в различные сезоны 2016 г. показало, что нормальный уровень кальцидиола чаще встречался весной и летом, реже - в осенний и зимний период (табл. 5). Полученные результаты несколько противоречат данным литературы о более низком уровне 25(ОН)й в зимне-весенний период.
Полученные результаты свидетельствуют о необходимости определения содержания витамина й в осенний, зимний и весенний периоды.
По итогам исследования 2016 г были пересмотрены профилактические дозы холекальциферола в связи с рекомендациями [17, 26] и собственными исследованиями, проведена просветительская работа с родителями пациентов и детьми о роли витамина й в организме.
По результатам исследования концентрации 25(ОН)й у больных МВ в 2018 г. отмечено, что нормальное содержание витамина й зарегистрировано в половине образцов сыворотки крови, несмотря на высокие профилактические дозы, получаемые пациентами. Содержание витамина й в общей группе больных было близко к нижней границе нормы (табл. 6).
Обследование детей, страдающих МВ, в 2016-2018 гг. показало, что в общей группе детей различного возраста медиана концентрации витамина й в крови статистически значимо выросла в 2018 г. на 21,1% (р=0,044). В младшей возрастной группе (0-3 года) уро-
вень витамина й не изменился, оставаясь в пределах нормы. У детей дошкольного и младшего школьного возраста (3-10 лет) медиана концентрации витамина й выросла в 2018 г. на 33,9% (р=0,034), а у пациентов подросткового уровня этот показатель увеличился почти в 1,5 раза в 2018 г. (р=0,015).
Следующим этапом анализа стало сопоставление числа детей с различным уровнем кальцидиола в зависимости от возраста в 2016 и 2018 гг. Значительных изменений в младшей возрастной группе (0-3 года) не произошло. В то же время если в 2016 г. детей с глубоким дефицитом выявлено не было,
Таблица 5. Сравнительная характеристика частоты выявления нормальной и сниженной концентрации витамина D по времени года для сезонов 2016 и 2018 гг., n (%)
Table 5. Comparative characteristic of the detection rate of normal and reduced concentrations of vitamin D for the seasons of 2016 and 2018, n (%)
Сезон года Season of the year Нормальное содержание 25(0H)D >30 нг/мл (1) Normal 25(OH)D level >30 ng/ml (1) Недостаточность витамина D 25(0H)D = 20-29 нг/мл (2) Vitamin D Insufficiency 25(OH)D = 20-29 ng/ml (2) Дефицит витамина D 25(0H)D = 10-19 нг/мл (3) Vitamin D deficiency 25 (OH)D = 10-19 ng/ml (3) Выраженный дефицит витамина D 25(0H)D <10 нг/мл (4) Severe vitamin D deficit 25(OH)D <10 ng/ml (4)
Зима* n=28 Winter* n=28 7 (25) 9 (32,2) р1-2=0,190 10 (35,7) Р1-з=0,046 Р2-з=0,493 2 (7,1) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
Зима n=74 Winter n=74 39 (52,7) 19 (25,7) р1-2=0,001 12 (16,2) Р1-з=0,001 р2-3=0,002 4 (5,4) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
рз (N)=0,001 Рз (I)=0,190 рз (D)=0,001 рз (HD)=0,415
Весна* n=44 Spring* n=44 23 (52,3) 13 (29,5) р1-2=0,003 6 (13,6) Р1-з=0,001 р2-3=0,001 2 (4,6) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
Весна n=102 Spring n=102 40 (39,2) 36 (35,3) р1-2=0,511 22 (21,6) Р1-з=0,002 р2-3=0,009 4 (3,9) р1-4=0,001 р2-4=0,001 Рз-4=0,001
рв (N)=0,054 Рв (I)=0,381 рв (D)=0,060 Рв (HD)=1,0
Лето* n=16 Summer* n=16 8 (50) 8 (50) Р1-2=1,0 0 (0) Р1-з=0,001 р2-3=0,001 0 (0) Р1-4=0,001 Р2-4=0,001
Лето n=66 Summer n=66 42 (63,6) 14 (21,2) р1-2=0,001 8 (12,1) Р1-з=0,001 р2-3=0,001 2 (3,1) Р1-4=0,001 Р2-4=0,001 Рз-4=0,001
рл (N)=0,064 Рл (I)=0,001 рл (D)=0,001 Рл (HD) =0,001
Осень* n=35 Autumn* n=35 7 (20) 10 (28,6) р1-2=0,103 16 (45,7) Р1-з=0,001 р2-3=0,009 2 (5,7) Р1-4=0,001 Р2-4=0,001 Рз-4=0,001
Осень n=71 Autumn n=71 42 (59,2) 18 (25,4) р1-2=0,001 9 (12,7) Р1-з=0,001 р2-3=0,001 2 (2,7) Р1-4=0,001 Р2-4=0,001 Рз-4=0,001
ро (N)=0,001 Ро (I)=0,542 ро (D)=0,001 Ро (HD)=0,158
П р и м е ч а н и е. р - уровень значимости различий; * - сезон 2016 г.; рз (N) - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D в зимнем сезоне 2016 и 2018 гг.; рв (I) - при сравнении количества детей с недостаточностью 25(0H)D в весенний сезон 2016 и 2018 гг.; рл (D) - при сравнении количества детей с дефицитом 25(0H)D в летний сезон 2016 и 2018 гг.; ро (HD) -при сравнении количества детей с выраженным дефицитом 25(0H)D в осенний сезон 2016 и 2018 гг.; р1-2 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и недостаточностью в пределах сезона года; р1-3 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и дефицитом в пределах сезона года; р1-4 - при сравнении количества детей с нормальным содержанием 25(0H)D и выраженным дефицитом в пределах сезона года.
N o t e. p - is the level of significance of differences. * - season 2016, рз (N) - the significance of the comparing the number of children with normal level of 25(OH)D in winter 2016 and 2018; рв (I) - the significance of the insufficiency of 25(OH)D in the spring 2016 and 2018; рл (D) - the significance of the deficiency of 25(OH)D in summer 2016 and 2018; po (HD) - the significance of the comparing the number of children with expressed deficiency of 25(OH)D in autumn 2016 and 2018; p1-2 - the significance of the differences when comparing the number of children with normal 25(OH)D and insufficiency within the season of the year; p1-3 - the significance of the comparing the number of children with normal 25(OH)D and deficiency within the season of the year; p1-4 - significance of the comparing the number of children with normal 25(OH)D and severe deficit within the season.
Таблица 6. Концентрация 25(OH)D в сыворотке крови детей разного возраста, страдающих муковисцидозом, обследованных в 2018 г. (нг/мл) Table 6.25(OH)D blood serum concentration in various age periods in children suffering from cystic fibrosis, in 2018 (ng/ml)
Показатель Parameter 1-я группа (0-3 года) 1st group (0-3 years old) 2-я группа (3-10 лет) 2nd group (3-10 years old) 3-я группа (11-18 лет) 3rd group (11-18 years old) 4-я группа (все дети) 4th group (all children) P
п 74 148 86 308 -
M±m 36,04±4,63 34,18±5,82 25,88±6,70 31,83±2,49 р1-2=0,846 p1-3=0,053 р1-4=0,745 р2-3=0,051 р2-4=0,431 Рз-4=0,321
Me (Q25; Q75) 34,20 (23,80; 45,60) 31,60 (22,70; 42,20) 25,80 (17,00; 31,70) 28,64 (21,25; 40,40)
П р и м е ч а н и е. Применялся U-критерий Манна-Уитни (р).
N o t e. The Mann-Whitney U-test (p) was used.
то в 2018 г. выраженный дефицит был выявлен у 4% детей раннего возраста (см. табл. 3) (р=0,001).
Процент детей средней возрастной группы (3-10 лет) с нормальным уровнем витамина й увеличился в 2 раза (р=0,001). Доля детей с дефицитом сократилась также практически вдвое (р=0,003), с выраженным дефицитом - с 4,5% в 2016 г. до 0,6% в 2018 (р=0,001). Схожие результаты, несмотря на малый объем выборки в 2016 г., получены в старшей возрастной группе (11-18 лет), доля детей с нормальным уровнем витамина й увеличилась в 2,6 раза (р=0,001). Относительное количество детей с дефицитом сократилось в 1,6 раза (р=0,015), а число детей с выраженным дефицитом снизилось в 1,9 раза (р=0,027).
Анализируя содержание витамина й в различные сезоны 2016 и 2018 гг., можно отметить, что в 2018 г. дефицит витамина й чаще встречался в зимне-весенний период, реже летом и осенью. Регулярный прием индивидуально подобранных профилактических доз витамина й позволил нивелировать разницу в уровне 25(ОН)й в крови между летними и весенне-зимними показателями. В зимний период 2018 г. получено достоверное увеличение доли детей с нормальным содержанием витамина й в 2,1 раза (р=0,001) и снижение доли детей с дефицитом витамина й в 2,2 раза (р=0,001) по сравнению с исследованием 2016 г. В осенний период 2018 г. доля детей с нормальным содержанием витамина й также статистически значимо повысилась в 3,0 раза (р=0,001), а с дефицитом витамина й снизилась в 3,6 раза (р=0,001) по сравнению с исследованием 2016 г. (см. табл. 4).
Обсуждение
В соответствии с поставленной целью исследования было изучено, как менялась обеспеченность витамином й детей и подростков, страдающих МВ, Московского региона с 2016 по 2018 г. в связи с пересмотром профилактических доз витамина й.
Пациенты раннего возраста (0-3 года) в исследованиях 2016 и 2018 гг. демонстрировали лучшие показатели уровня витамина й в сыворотке крови в отличие от дру-
гих возрастных групп, что обусловлено высокой частотой комплайентности родителей при дотации профилактических доз витамина й. Исследование показало, что с возрастом частота выявления пациентов с дефицитом витамина й возрастала как в 2016, так и в 2018 г., особенно в подростковом возрасте. Подростки составляют группу риска по развитию дефицита витамина й и нуждаются в лечебных дозах при выявлении дефицита или недостаточности. Профилактическая доза 1500 МЕ/сут в 2016 г., согласно проведенному исследованию, является оптимальной только для 30% подростков Московского региона, а 70% подростков нуждаются в назначении лечебных доз холекальциферола.
Аналогичные данные были получены как в исследованиях в РФ [8, 9, 16, 28, 29], так и в других странах [5-7].
Исследование показало, что в летний период 2016 г. половина детей имела уровень 25(ОН)й >30 нг/мл, а в 2018 г. - 63,8% на фоне повышения профилактической дозы. Не зарегистрировано пациентов с уровнем >100 нг/мл. Таким образом, даже в летний период профилактическая доза витамина й 1500-2000 МЕ/сут является недостаточной для трети больных. В зимний и весенний период количество детей с недостаточностью и дефицитом витамина й увеличивается до 48,7 и 64,8% соответственно. Обследование здоровых детей показало аналогичные сезонные изменения у детей, проживающих в разных регионах РФ [8, 13].
Полученные данные свидетельствуют о необходимости контроля уровня 25(ОН)й 4 раза в год у детей, страдающих МВ, проживающих в Московском регионе и, соответственно, в Центральном федеральном округе РФ, назначения лечебных доз витамина й при снижении уровня кальцидиола <30 нг/мл и повышения профилактической дозы в зимний и весенний периоды года.
Особое внимание следует уделять подросткам. Согласно данным регистра МВ РФ (2011-2017 гг.) [https://mukoviscidoz.org/doc/registr/_Registre_2015%20 [210х290]%>20(1)^П, в этот возрастной период снижается функция легких. Ранее нами, как и другими исследователями, было показано влияние обеспеченности витамином й на функцию легких при МВ [16, 20-23].
Кроме того, влияние витамина й на минеральную плотность костной ткани не вызывает сомнения [28]. Состояние минеральной плотности кости в будущем определяет риск развития переломов и при ее снижении ограничивает проведение трансплантации легких для данной категории больных [14].
Заключение
Применение более высоких профилактических доз витамина й, в соответствии с рекомендациями Национальной программы «Недостаточность витамина й у детей и подростков Российской Федерации: со-
Сведения об авторах
временные подходы к коррекции», Национального консенсуса по муковисцидозу (2019) и собственными исследованиями, активная просветительская работа среди пациентов и их родителей, при регулярном контроле уровня 25(ОН)й в сыворотке крови позволили двукратно снизить процент детей с недостаточностью и дефицитом витамина й в средней (3-10 лет) и старшей (11-18 лет) возрастной группе пациентов с МВ. Тем не менее доля пациентов с недостаточностью и дефицитом витамина й по-прежнему достигает 42% в средней возрастной группе и 70% у подростков, что показывает необходимость использовать лечебные дозы эргокальциферола и повышать комплайентность терапии со стороны пациентов.
Кондратьева Елена Ивановна (Elena I. Kondratyeva) - доктор медицинских наук, профессор, руководитель научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: elenafpk@mail.ru http://orcid.org/ 0000-0001-6395-0407
Жекайте Елена Кястутисовна (Elena K. Zhekaite) - научный сотрудник отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: Elena_zhekayte@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5013-3360
Одинаева Нуринисо Джумаевна (Nuriniso D. Odinaeva) - доктор медицинских наук, профессор, главный врач Московского областного консультативно-диагностического центра для детей (Московская область, Мытищи, Российская Федерация) E-mail: nig05@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-5214-8072 Воронкова Анна Юрьевна (Anna Yu. Voronkova) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: voronkova111@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-8183-7990
Шерман Виктория Давидовна (Victoria D. Sherman) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: tovika@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2206-1528
Лошкова Елена Владимировна (Elena V. Loshkova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной педиатрии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России, врач-педиатр, клинический фармаколог детской больницы № 1 (Томск, Российская Федерация) E-mail: loshkova@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-3043-8674
Мельяновская Юлия Леонидовна (Yulia L. Mel'yanovskaya) - научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: melcat@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8814-5532
Зодьбинова Айса Эдуардовна (Aisa E. Zod'binova) - научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: azodbinova@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-4745-0618
Шубина Юлия Федоровна (Yulia F. Shubina) - кандидат медицинских наук, заведующая Централизованной клинико-диагностической лаборатории ГБУЗ «Диагностический центр (Центр лабораторных исследований) ДЗМ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: shubinaj@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-7898-0411
Будзинский Роман Михайлович (Roman M. Budzinsky) - научный сотрудник научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБНУ «МГНЦ» (Москва, Российская Федерация) E-mail: SmileBRM@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-0131-913
Литература
1. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I. Molecular mechanisms of vitamin D action // Calcif. Tissue Int. 2013. Vol. 92, N 2. P. 77-98. URL: https://doi.org/10.1007/s00223-012-9619-0
2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gordon C.M., Hanley D.A., Heaney R.P. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96, N 7. P. 1911-1930. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
3. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem. Sci. 2004. Vol. 29, N 12. Р. 664-673. URL: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2004.10.005
4. de Borst M.H., de Boer R.A., Stolk R.P. et al. Vitamin D deficiency: universal risk factor for multifactorial diseases? // Curr. Drug Targets. 2011. Vol. 12, N 1. P. 97-106. DOI: 10.2174/ 138945011793591590.
5. Antonucci R., Locci C., Clemente M.G. et al. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018. Vol. 31, N 3. P. 247-260. DOI: 10.1515/ jpem-2017-0391.
6. Arora S., Goel P., Chawla D. et al. Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes: experience from a tertiary care center in Northern India // J. Obstet. Gynaecol. India. 2018. Vol. 68, N 5. P. 389-393. DOI: 10.1007/ s13224-017-1067-3
7. Cepeda S.J., Zenteno A.D., Fuentes S.C. et al. Vitamin D and pediatrics respiratory disease // Rev. Chil. Pediatr. 2019. Vol. 90, N 1. P. 94-101. DOI: 10.32641/rchped.v90i1.747.
8. Климов Л.Я., Захарова И.Н, Курьянинова В.А, Арутю-нян Т.М, Касьянова А.Н. Статус витамина D у детей юга России в осенне-зимнем периоде года // Медицинский совет. 2015; № 14. С. 14-19. URL: https://DOI.org/10.21518/2079-701X-2015-14-14-19
9. Петрушкина А.А., Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я. Эпидемиология дефицита витамина D в Российской Федерации // Остеопороз и остеопатии. 2018. Т. 21, № 3. С. 15-20. DOI: 10.14341/osteo10038
10. Малявская С.И., Кострова Г.Н., Стрелкова А.В. и др. Особенности параметров фосфорно-кальциевого обмена при различных уровнях 25 (OH)D у детей и подростков, проживающих в условиях арктической зоны Российской Федерации // Экология человека. 2018. № 12. С. 26-31. DOI: 10.1134/ S0131164619040106.
11. Национальная программа по оптимизации обеспеченности витаминами и минеральными веществами детей России (и использованию витаминных и витаминно-минеральных комплексов и обогащенных продуктов в педиатрической практике) / Союз педиатров России и др. Москва : ПедиатрЪ, 2018. 152 с.
12. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» / Союз педиатров России и др. Москва: ПедиатрЪ, 2018. 96 с.
13. Захарова И.Н., Творогова Т.М., Громова О.А., Евсеева Е.А., Лазарева С.И., Майкова И.Д. и др. Недостаточность витамина D у подростков: результаты круглогодичного скрининга в Москве // Педиатрическая фармакология. 2015. № 5. С. 528-531. URL: https://doi.org/10.15690/pf.v12i5.1453
14. Баранова И.А., Кондратьева Е.И., Красовский С.А. Остео-пороз при муковисцидозе: меры профилактики и терапевтические возможности // Пульмонология. 2017. Т. 27, № 4. С. 537-545. DOI: 10.18093/0869-0189-2017-27-4-537-545.
15. Ашерова И.К., Ершова О.Б., Охапкина Е.А., Белова К.Ю. Нарушение метаболизма витамина D у детей и подростков с муковисцидозом // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2012. Т. 91, № 2. С. 36-39.
16. Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Шмарина Г.В., Нико-нова В.С., Воронкова А.Ю., Шерман В.Д. и др. Содержание витамина D в разные периоды года при муковисцидозе у пациентов Московского региона // Вопросы детской диетологии. 2017. № 4. С. 21-27. URL: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2017-4-21-27.
17. Кондратьева Е.И., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. (коорд.) Национальный консенсус. Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Москва : Боргес, 2016. 205 с.
18. Daley T., Hughan K., Rayas M., Kelly A., Tangpricha V. Vitamin D deficiency and its treatment in cystic fibrosis // J. Cyst. Fibros. 2019. Vol. 18, suppl. 2. P. S66-S73. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.08.022.
19. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016. Vol. 101, N 2. P. 394-415. DOI: 10.1210/jc.2015-2175.
20. McCauley L.A., Thomas W., Laguna T.A. et al. Vitamin D deficiency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis // Ann. Am. Thorac. Soc. 2014. Vol. 11. P. 198-204. URL: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201208-0680C
21. Wani W.A., Nazir M., Bhat J.I. et al. Vitamin D status correlates with the markers of cystic fibrosis-related pulmonary disease // Pediatr. Neonatol. 2019. Vol. 60. P. 210-215. URL: https://doi. org/10.1016/j.pedneo.2018.07.001
22. Vanstone M.B., Egan M.E., Zhang J.H., Carpenter T.O. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and pulmonary exacerbations in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2015. Vol. 50. P. 441-446. URL: https://doi.org/10.1002/ppul.23161
23. Kanhere M., Chassaing B., Gewirtz A.T., Tangpricha V. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018. Vol. 175. P. 82-87. DOI: 10.1016 /j.jsbmb.2016.11.001.
24. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. (ред.). Муковисцидоз. Москва : Медпрактика-М, 2014, 672 с.
25. Robinson K.A., Saldanha I.J., McKoy N.A. Management of infants with cystic fibrosis: a Summary of the Evidence for the Cystic Fibrosis Foundation Working Group on Care of Infants with Cystic Fibrosis // J. Pediatr. 2009. Vol. 155, N 6. P. 94-105.
26. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A. et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. Vol. 97, N 4. P. 1082-1093. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3050.
27. Кондратьева Е.И., Жекайте Е.К., Воронкова А.Ю., Шер-ман В.Д. Влияние дефицита витамина D на клинические проявления муковисцидоза у детей Московского региона // Доктор.Ру. 2018. № 11 (155). С. 15-20. DOI: 10.31550/1727-23782018-155-11-15-20.
28. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике остеопороза МЗ РФ // Проблемы эндокринологии. 2018. Т. 63, № 6. С. 392-426. DOI: 10.14341/ probl2017636392-426.
29. Ильенкова Н.А., Климов Л.Я., Жекайте Е.К., Чикунов В.В., Мельяновская Ю.Л., Долбня С.В. и др. Обеспеченность витамином D детей с муковисцидозом в Российской Федерации в зимнее время года // Сибирское медицинское обозрение. 2019. № 2. С. 29-36. DOI: 10.20333/2500136-2019-2-29-36.
References
1. Haussler M.R., Whitfield G.K., Kaneko I. Molecular mechanisms 2. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A., Gor-of vitamin D action. Calcif Tissue Int. 2013; 92 (2): 77-98. URL: don C.M., Hanley D.A., Heaney R.P., et al. Evaluation, treat-
https://doi.org/10.1007/s00223-012-9619-0. ment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine
KoHgpaTbeBa E.M., WekaMTe E.K., OguHaeBa H.fl. u gp.
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): 1911-30. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-0385
3. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D. Trends Biochem. Sci. 2004; 29 (12): 664-73. URL: https://doi.org/10.1016/j.tibs.2004.10.005
4. de Borst M.H., de Boer R.A., Stolk R.P., et al. Vitamin D deficiency: universal risk factor for multifactorial diseases? Curr Drug Targets. 2011; 12 (1): 97-106. DOI: 10.2174/138945011793591590
5. Antonucci R., Locci C., Clemente M.G., et al. Vitamin D deficiency in childhood: old lessons and current challenges. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018; 31 (3): 247-60. DOI: 10.1515/jpem-2017-0391
6. Arora S., Goel P., Chawla D., et al. Vitamin D status in mothers and their newborns and its association with pregnancy outcomes: experience from a tertiary care center in Northern India. J Obstet Gynaecol India. 2018; 68 (5): 389-93. DOI: 10.1007/s13224-017-1067-3
7. Cepeda S.J., Zenteno A.D., Fuentes S.C., et al. Vitamin D and pediatrics respiratory disease. Rev Chil Pediatr. 2019; 90 (1): 94-101. DOI: 10.32641/rchped.v90i1.747.
8. Klimov L.Ya.,Zakharova I.N., Kur'yaninovaV.A.,ArutyunyanT.M., Kas'yanova A.N. Vitamin D status in children of southern Russia in the autumn-winter period of the year. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2015; (14): 14-9. URL: https://DOI.org/10.21518/2079-701X-2015-14-14-19 (in Russian)
9. Petrushkina A.A., Pigarova E.A., Rozhinskaya L.Ya. The prevalence of vitamin D deficiency in Russian Federation. Osteoporoz i osteopatii [Osteoporosis and Osteopathy]. 2018; 21 (3): 15-20. DOI: 10.14341/osteo10038. (in Russian)
10. Malyavskaya S.I., Kostrova G.N., Strelkova A.V., Lebedev A.V. Charactristics of phosphoric-calcium metabolism at various levels of 25(OH)D in children and adolescents residents of the arctic zone of the Russian Federation. Ekologiya cheloveka [Human Ecology]. 2018; (12): 26-31. DOI: 10.1134/S0131164619040106. (in Russian)
11. The national program to optimize the provision of vitamins and minerals of children of Russia (and the use of vitamin and vitaminmineral complexes and fortified products in pediatric practice). In: Union of Pediatricians of Russia, et al. Moscow: Pediatr, 2018: 152 p. (in Russian)
12. The national program «Vitamin D insufficiency in children and adolescents of the Russian Federation: modern approaches to correction». In: Union of Pediatricians of Russia, et al. Moscow: Pediatr, 2018: 96 p. (in Russian)
13. Zakharova I.N., Tvorogova T.M., Gromova O.A., Evseeva E.A., Lazareva S.I., Maykova I.D., et al. Vitamin D insufficiency in adolescents: results of year-round screening in Moscow. Pediatriches-kaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2015; 12 (5): 528-31. URL: https://doi.org/10.15690/pf.v12i5.1453. (in Russian)
14. Baranova I.A., Kondrat'eva E.I., Krasovskiy S.A. Osteoporosis in cystic fibrosis patients: prevention and therapeutic opportunities. Pul'monologiya [Pulmonology]. 2017; 27 (4): 537-45. DOI: 10.18093/0869-0189-2017-27-4-537-545. (in Russian)
15. Asherova I.K., Ershova O.B., Okhapkina E.A., Belova K.Yu. Violation of vitamin d metabolism in children and adolescents with cystic fibrosis. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo [Pediatrics. Journal named after G.N. Speranskiy]. 2012; 91 (2): 36-9. (in Russian)
16. Kondrat'eva E.I., Zhekayte E.K., Shmarina G.V., Nikonova V.S., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., et al. Vitamin D levels at different periods of the year in patients with cystic fibrosis living in the Moscow region. Voprosy detskoy dietologii [Problems of Pediatric Nutrition]. 2017; 15 (4): 21-7. URL: https://doi.org/10.20953/1727-5784-2017-4-21-27. (in Russian)
17. Kondrat'eva E.I., Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I. (coordinators). National consensus «Cystic fibrosis: definition, diagnostic criteria, therapy». Moscow: Borges, 2016: 205 p. (in Russian)
18. Daley T., Hughan K., Rayas M., Kelly A., Tangpricha V. Vitamin D deficiency and its treatment in cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2019; 18 (suppl 2): S66-73. DOI: 10.1016/j.jcf.2019.08.022.
19. Global Consensus Recommendations on Prevention and Management of Nutritional Rickets. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (2): 394-415. DOI: 10.1210/jc.2015-2175.
20. McCauley L.A., Thomas W., Laguna T.A., et al. Vitamin D deficiency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc. 2014; 11: 198-204. URL: https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201208-0680C.
21. Wani W.A., Nazir M., Bhat J.I., et al. Vitamin D status correlates with the markers of cystic fibrosis-related pulmonary disease. Pediatr Neonatol. 2019; 60: 210-5. URL: https://doi.org/10.1016/j. pedneo.2018.07.001.
22. Vanstone M.B., Egan M.E., Zhang J.H., Carpenter T.O. Association between serum 25-hydroxyvitamin D level and pulmonary exacerbations in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2015; 50: 441-6. URL: https://doi.org/10.1002/ppul.23161.
23. Kanhere M., Chassaing B., Gewirtz A.T., Tangpricha V. Role of vitamin D on gut microbiota in cystic fibrosis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018; 175: 82-7. DOI: 10.1016/j.jsbmb.2016.11.001.
24. Kapranov N.I., Kashirskaya N.Yu. (eds). Cystic fibrosis. Moscow: Medpraktika-M, 2014: 672 p. (in Russian)
25. Robinson K.A., Saldanha I.J., McKoy N.A. Management of infants with cystic fibrosis: a Summary of the Evidence for the Cystic Fibrosis Foundation Working Group on Care of Infants with Cystic Fibrosis. J Pediatr. 2009; 155 (6): 94-105.
26. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A., et al. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (4): 1082-93. URL: https://doi.org/10.1210/jc.2011-3050.
27. Kondrat'eva E.I., Zhekayte E.K., Voronkova A.Yu., Sherman V.D., Odinaeva N.D. Impact of vitamin D deficit over clinical signs of cystic fibrosis in children from Moscow region. Doctor.Ru. 2018; 11 (155): 15-20. DOI: 10.31550/1727-2378-2018-155-11-15-20. (in Russian)
28. Federal clinical recommendations for the diagnosis, treatment and prevention of osteoporosis of the Ministry of health of the Russian Federation. Problemy endokrinologii [Problems of Endocrinology]. 2018; 63 (6): 392-426. DOI: 10.14341/probl2017636392-426. (in Russian)
29. Il'enkova N.A., Klimov L.Ya., Zhekayte E.K., Chikunov V.V., Mel'yanovskaya Yu.L., Dolbnya S.V., et al. Vitamin D provision among children with cystic fibrosis in the Russian Federation during winter time. Sibirskoe meditsinskoe obozrenie [Siberian Medical Review]. 2019; (2): 29-36. DOI: 10.20333/2500136-20192-29-36. (in Russian)
