CC BY
29
ХИМИЯ CHEMISTRY
УДК 544.58 + 612.46
DOI 10.25513/1812-3996.2019.24(3).58-68
ОСОБЕННОСТИ МОДЕЛИРОВАНИЯ КИНЕТИКИ РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ ПРИ ФУНКЦИОНАЛЬНОМ ИССЛЕДОВАНИИ МОЧЕВЫДЕЛИТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
А. В. Матвеев
Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского, г. Омск, Россия
Информация о статье
Дата поступления 15.05.2019
Дата принятия в печать 02.07.2019
Дата онлайн-размещения 28.10.2019
Аннотация. Разработан единый подход к построению математических моделей кинетики радиофармацевтических препаратов в организме человека при диагностике функционального состояния мочевыделительной системы с помощью радиоизотопных методов. Рассмотрены различные способы идентификации модельных параметров на основе количественных данных радионуклидной диагностики почек. Приведены и проанализированы результаты кинетического моделирования для пациентов с различными типами ренограмм.
Ключевые слова
Радионуклидная диагностика, радиофармпрепарат, моделирование, кинетика, нефросцинтиграфия, ренография
FEATURES OF MODELING OF KINETICS OF RADIOPHARMACEUTICALS IN FUNCTIONAL RESEARCH OF THE URINARY SYSTEM
A. V. Matveev
Dostoevsky Omsk State University, Omsk, Russia
Article info Abstract. Uniform approach to constructing mathematical models of kinetics of the radio-
Received pharmaceuticals in human organism is developed for use in diagnostics of functional condi-
15.05.2019 tions of urinary system by means of radioisotope methods. Various ways of model-parame-
ters identification are considered on the basis of quantitative data of radionuclide diagnos-Accepted tics of human kidneys. Our results of kinetic modeling are given and analysed for patients
02.07.2019 with different types of renograms.
Available online 28.10.2019
Keywords
Radionuclide diagnostics, radiopharmaceutical, modeling, kinetics, nephroscintigraphy, renography
1. Введение получили всеобщее признание в мировой медицине
В настоящее время методы радионуклидных [1; 2]. Благодаря уникальности, высокой точности и исследований мочевыделительной системы (МВС) чувствительности они считаются «золотым стандар-
58 -
Herald of Omsk University 2019, vol. 24, no. 3, pp. 58-68
том» в оценке функции почек. Высокая функциональность и сравнительная безопасность методов радионуклидной диагностики, связанная с низкой лучевой нагрузкой на организм, способствуют их широкому внедрению в отечественную медицинскую практику для динамического мониторинга, оценки прогноза заболевания и эффективности лечения [3].
Методы радионуклидного исследования функциональных характеристик МВС основаны на возможности с помощью специальной радиометрической аппаратуры регистрировать у-излучение и изучать кинетику введенных в организм радиофармпрепаратов (РФП) [4]. В клинической практике используют преимущественно короткоживущие изотопы, с помощью которых метят органические соединения, избирательно поглощаемые нефронами и далее выделяющиеся в составе мочи [5; 6].
Фармакокинетическое моделирование является одним из основных методов при оценке результатов радионуклидных исследований, использующих у-излучение искусственных радиоизотопов с энергиями от нескольких десятков до нескольких сотен кэВ и играющих важную роль в диагностике структурно-функционального состояния жизненно важных органов организма человека [7]. Количественные данные о кинетике РФП в организме представляются в виде фармакокинетических кривых «активность-время», которые отражают пространственно-временные процессы изменения концентрации радиоиндикатора в зонах интереса и характеризуют скорость процессов «накопления-выведения» в исследуемом органе или ткани. Это дает возможность проследить изменения сцинтиграфиче-ских изображений во времени для оценки функций мочевыделительной системы, а также рассчитать соответствующие количественные показатели, характеризующие различные функции исследуемых органов и тканей. Сложность же такого моделирования заключается в двух аспектах. С одной стороны, в чрезмерном упрощении анатомо-физиологических особенностей организма при разбиении его на кинетические камеры, что может приводить к потере или искажению значимой для диагностики информации, с другой - в излишнем учете всех возможных взаимосвязей функционирования органов и систем, что, наоборот, приведет к появлению избыточного количества абсолютно бесполезных для клинической интерпретации математических данных, либо модель становится вообще неразрешимой.
Особый интерес при функциональном исследовании МВС представляет явление пузырно-мочеточ-
никового рефлюкса [8], при котором имеет место обратный ток урины из мочевого пузыря в мочеточник. С точки зрения кинетики модель в этом случае усложняется введением дополнительных транспортных констант. В нашей работе создается единый подход к построению камерных моделей кинетики различных РФП при диагностике функционального состояния МВС в норме и патологии в организме пациентов с различными типами ренограмм.
2. Модель кинетики при радионуклидной диагностике почек
Для функциональной диагностики почек и МВС в целом применяют в основном два радиоизотопных метода - ренография и динамическая нефрос-цинтиграфия (реносцинтиграфия). Исследование можно выполнять, используя положение пациента сидя или лежа. В связи с этим количественные параметры нормы, в зависимости от положения обследуемого, могут значительно отличаться [4].
Ренография проводится на клиническом радиографе, снабженном двух- или трехтубусными детекторами. С помощью него регистрируют три (иногда две) кинетические кривые «активность-время»: две ренограммы (с помощью датчиков, расположенных по центру проекции каждой почки) и клиренс крови (с помощью датчика, расположенного над областью сердца, если он имеется). В качестве РФП используется гиппуран, меченный радиоизотопами 1311 или 1231 (натриевая соль ортойодгиппуровой кислоты) [5]. В связи с меньшим периодом полураспада и отсутствием р-излучения 1231 обладает большими преимуществами при использовании его в диагностике, однако из-за сложностей его производства в непосредственной близости от места применения в отечественной медицине до сих пор нередко используется изотоп 1311. РФП вводят внутривенно из расчета 0,01-0,02 МБк/кг и осуществляют запись регистрации активности в течение 20 мин.
Нефросцинтиграфия является наиболее информативным методом исследования. Она основана на динамической регистрации радиоактивности (обычно с помощью гамма-камеры) в почках, иногда также в крови и моче, и компьютерной обработке получаемых изображений. В качестве нефротроп-ных РФП нашли применение несколько препаратов [5], однако в отечественной медицине в основном используется пентатех, меченный радиоизотопом 99тТс (комплекс технеция с кальция тринатрия пенте-татом). РФП вводят внутривенно в дозе 30-40 МБк и осуществляют запись в режиме 1 кадр/мин в течение 20-25 мин. Анализ результатов проводят в два
этапа: 1) визуальный анализ сцинтиграмм и 2) количественная оценка полученных кривых «активность-время» (две ренограммы и, иногда, клиренс крови), которая позволяет судить о функциональной способности почек и МВС в целом.
На ренографической кривой (рис. 1) условно выделяют три сегмента [9]: 1 - сосудистый (быстрый подъем кривой в первую минуту после инъекции РФП, отражающий его поступление в сосудистое русло и начало накопления в паренхиме почки), 2 -секреторный (более пологое возрастание амплитуды ренограммы до достижения максимума, обусловленное накоплением РФП в канальцах), 3 - экскреторный (снижение высоты ренограммы в результате выведения РФП из почки). При визуальной оценке рено-грамм учитывается их форма и симметричность. В норме они симметричны, характеризуются острым пиком и имеют все три сегмента. При патологии наблюдаются различные деформации этих кривых [9]. При нарушении функции почек обычно регистрируются ренограммы афункционального (при нефунк-ционирующей почке) или обструктивного (при выраженном нарушении эвакуаторной функции почки) типов. Также иногда выявляется повторный подъем на ренографической кривой (см. рис. 1), обусловленный явлением пузырно-мочеточникового рефлюкса [8].
По кривым «активность-время» определяют количественные параметры, важные для функциональной диагностики [4], такие как клиренс крови или период полуочищения крови от РФП Тн (отражает суммарную фильтрационную функцию почек, в норме не превышает 14 мин), период полувыведения РФП почкой Т1/2 (отражает эвакуаторную функцию каждой почки, в норме примерно 5-9 мин), время достижения максимума активности в почке Хтах (отражает фильтрационную или секреторную способность почки, в норме 2-5 мин) и др. Огромное значение в оценке этих параметров имеет параллельное кинетическое моделирование транспорта РФП в организме.
Для описания кинетики РФП с учетом вышеописанных особенностей регистрации радиоактивности при проведении радионуклидной диагностики почек нами в данной работе используется четырехка-мерная модель (из четырех компартментов), геометрическая схема которой представлена на рис. 2. Данная математическая модель включает в себя камеры: плазмы крови (Н), левой и правой почек и камеру мочевого пузыря (и). Функции удержания активности РФП в камерах обозначены нами как Рн, Р., Гн и Гц соответственно.
100%
100%
ooctnpyniiiiitHая
Время, мин
5 10
Время, мин
Рис. 1. Основные типы ренографических кривых: нормальные ренограммы (слева) и патологические типы ренограмм (справа). Пояснения даны в тексте
Fh
Haema
Ren Б.
Fl
Left
Fr
Ren Э. Righ
Fu
Urina
Рис. 2. Геометрическая иллюстрация модели кинетики РФП в организме при функциональном исследовании МВС
с помощью ренографии или нефросцинтиграфии
Система дифференциальных уравнений в рамках данной модели принимает вид: Ж (Г)
dt
- = -(KHL + Km +X)FH (t),
^dtr=khF (t) - (Klu +rn (t), dt
dFR (t)
(1)
dt dFu (t)
dt
= KhrFh (t) - (Kru +X)Fr (t), = Klu Fl (t) + KruFr (t) -XF, (t),
где А - постоянная распада (0,00006 мин-1 для 1311 и
0.0019 мин-1 для 99тТс), а Кни Кнн, Кш и Кни - кинетические параметры межкамерных коммуникаций. С фармакокинетической точки зрения они задают удельные скорости обмена РФП между соседними камерами и носят название транспортных констант [10]. С клинико-диагностической точки зрения константы Кн. и Кнн отражают фильтрационную функцию каждой почки, а их сумма К0 = Кщ + Кнн определяет скорость очищения крови от РФП (клиренс крови), константы Кш и Кни отражают эвакуаторную функцию левой и правой почки соответственно.
Функции удержания активности удобно выражать в относительных единицах, принимая введенную активность РФП Ао за условную единицу. Таким образом, эти функции задают относительную активность в камерах и могут принимать значения от 0 до
1. С учетом внутривенного введения РФП в организм начальные условия для системы уравнений (1) запишутся как
Гн(0) = 1, М0) = 0, Гн(0) = 0, Ги(0) = 0. (2)
Решение системы уравнений (1) с начальными условиями (2) находится аналитически:
Рн = ехр (-(Кш + Кнн )Г )• ехр(-Х Г), (3)
F =
= Khl exp(-Xt)
KHL + KHR - KLU
<{exp(-KLut)-exp(-(K^ +Km )t)},
F = KHR eXP(-^t) x
R K + K - K
HL HR Ru
<{exp(-KRut)-exp(—(Khl + Kr)t)}, khklu exp(-^t)
fu =■
kh
k - K
HR nLU
[1 - exp(-KLut)
Kl,,
1 - exp (-(KHL + KHR >t)
KH, + KHR
(4)
(5)
(6)
+ КннКни ехР(-^Г) х К н[. + Кнн - Кни 1 - ехр(-КниГ) — 1 — ехр(—(Кн. + Кнн)Г) 1 .
Кни Кн. + Кнн \
Как видно из (3)-(6), учет влияния радиоактивного распада РФП на кинетические профили Гн, Р., Гн и Ги обусловлен единственным множителем ехр(-ЛГ). Оценим его значения. Обычно 0 < 1: < 20 мин, тогда для 1311: 0,999 < ехр(-ЛГ) < 1, для 99тТс: 0,963 < < ехр(-ЛГ) < 1. Таким образом, при расчете кинетических кривых по выражениям (3)-(6) радиоактивность РФП можно не учитывать. Такое изменение в их профилях вполне укладывается в пределы погрешностей регистрируемых клинических кривых «активность-время» [4]. Поэтому в дальнейшем будем полагать в выражениях (3)-(6) Л = 0.
С целью построения кривых «активность-время» в соответствии с найденными выражениями для относительных активностей (3) необходимо идентифицировать кинетические параметры - транспортные константы КнКнн, К.и и Кни. Значения транспортных констант для каждого пациента являются индивидуальными и зависят от целого ряда их анатомо-физиологических и биохимических характеристик, наличия заболеваний МВС и других патологий. Как правило, для этого используются количественные клинические данные, полученные в процессе ради-онуклидной диагностики (графики клиренса крови и ренограмм или набор точек регистрации активности в разные моменты времени с области почек). В нашей работе транспортные константы определялись несколькими способами, рассмотрим их при Л = 0.
Константа Ко = Кн. + Кнн может быть определена по клиническому графику клиренса крови. Прологарифмировав выражение (3), получим: 1п(Гн) = -Ко 1. В полулогарифмической шкале координат, график этой зависимости - прямая, и константа Ко определяется как К0 = Н:§(а), т. е. тангенс угла наклона этой прямой к оси времени, взятый с противоположным знаком. Однако если клинический график построен в виде экспоненциальной зависимости, то а - это аналогичный угол наклона касательной, проведенной к графику клиренса крови на начальном участке, согласно dFн/dt (Г = 0) = -Ко = 1§(а). Еще один способ определения константы клиренса крови возможен через эффективный период полувыведения РФП из крови Тн, который может быть определен по графику клиренса. Из выражения (3) нетрудно получить, что Ко = 1п2/Тн.
Раздельные значения констант фильтрации Кщ и Кнн находятся из выражений (4) и (5) соответственно. Их значения равны тангенсу угла наклона касательной, проведенной к графику ренограммы соответствующей почки на начальном участке. Например, для левой почки из выражения (4) получаем dF(./dt ^ = 0) = Кы = tg(P). Тогда для другой константы имеем Кнн = К0 - Кни либо она может быть найдена через тангенс угла наклона касательной из выражения (5).
В случае, когда в качестве клинических результатов мы имеем только два графика ренограмм (для левой и правой почки), а график клиренса крови отсутствует, то вначале определяются значения констант Кщ и Кнн по выше описанной методике. Тогда константа клиренса крови равна К0 = KHL + Кнн. С использованием выражения (3) может быть построен (восстановлен) модельный график клиренса крови.
Константы эвакуации Кш и Кни также могут быть идентифицированы несколькими способами. Например, через время tmax достижения максимального значения и Яята*, которое легко определить по клиническим графикам ренограмм. Решив простые уравнения dF¿/dt ^ = tmax) = 0 и dFн/dt ^ = tmax) = 0, получим
m -'К t )/(K •"K,v »'
-,n (t )/{K • ->'
t" -
(7)
При известных значениях К0 и tmax из уравнений (7) могут быть найдены значения констант эвакуации. Еще один способ вычисления Кш и Кни возможен через эффективный период полувыведения РФП из почки Т1/2, который может быть определен по клиническим графикам ренограмм. В этом случае используются приближенные формулы:
Тг/г - t тах + 1П2/К и , ТН/2 - С ах + 1п2/ Кни . (8) В случае, если мы имеем клинический набор точек регистрации активности с области почек в разные моменты времени ti, то задача идентификации кинетических констант может быть решена традиционным методом наименьших квадратов. Данный способ подробно описан и применен для расчета транспортных констант в наших работах [11-14] с использованием функционала невязки. Применительно к ренографии функционал невязки записывается в виде
р (КН1 Кнн, Ки, Кни) =
N
= £[{ t) - Fr t)}
/-1
{(t)-Fr (t)}
(9)
где Г™ин и Гн"лин - это клинические значения регистрации активности для левой и правой почки соот-
ветственно, а FLmeop и FR
значения функций из
выражений (4) и (5) в моменты времени Далее решается вариационная задача по нахождению минимума функционала (9), а константы Кни Кнн, Кш и Кни приобретают смысл вариационных параметров. Найденные таким образом истинные значения констант далее подставляются в выражения (3)-(6) для построения модельных кривых «активность-время». Минимизация функционала осуществлялась нами с помощью метода Хука-Дживса [15].
В качестве количественных клинических данных, необходимых для идентификации параметров моделирования, были использованы результаты динамической нефросцинтиграфии 39 пациентов, проходивших диагностическое обследование в радиологическом отделении БУЗОО «Областная клиническая больница» в 2016-2018 гг. Все пациенты были нами разделены на три группы:
1) нормальный тип ренограммы для обеих почек (1М-тип ренограммы),
2) афункциональный тип ренограммы хотя бы для одной почки (А-тип),
3) обструктивный тип ренограммы хотя бы для одной почки (О-тип).
На рис. 3 приведен пример клинических данных динамической нефросцинтиграфии для пациента с 1М-типом ренограмм.
■хаи
Cum Unit Tim* In MINUTES
1Ш
Left Peak - 0.82 пйп Right PMt = 1.Dentin t(ft Tl/2 = 7.78 ffiln Right im = 12 S min Left го uinutei {!) = 35,7 г Right 20 MflulK (1) = 561 I Left Uptake = 50.4 1 Right Uptake - 49.6 1
"T i 1 1 .; .1 ,t .1
тттпппппга
гттгттпппгя
Рис. 3. Компьютерное представление результатов динамической нефросцинтиграфии
с РФП «Пентатех-Тс-99т» для пациента № 4 (Ы-тип ренограмм)
На рис. 4 и 5 приведены примеры клинических данных динамической нефросцинтиграфии для пациентов с А-типом и О-типом ренограмм соответственно.
Cuive Hull Time In
TTTTTTTTT1
Led Pnk = 14.1 min Rsqh! Pnlc = Л J8 ПЯП Left Tl/2 = -3991.2 mln fogWTU2 = 168 mm Led 20 UnulK (X) = 96.2 г fäghl JO Mimilre [1) = 701 1 Left Uptake ■ 19.7 1 йп hi Uptake = 80 3 1
ГТТТППППГ
тгrv гтппга
ПППППП1
Рис. 4. Компьютерное представление результатов динамической нефросцинтиграфии с РФП «Пентатех-Тс-99т» для пациента № 24 (А-тип ренограммы для левой почки)
CUlVr UAH Tim« ^П
lip
"Г~I- ГГП'ТП
LrtPrifc = min Riil hl Рнк= и 2 min LBfl Tm = DADfnlr l.T >? < ! ■
IrlMittmflirciV^ !№£> г fcilhiJilUinulCtfli- 733 1
Len Ui
£.7 t II Upake = Ш 1
m - .1 I J .
LI I t |[ .1 J il ,. ,1
Рис. 5. Компьютерное представление результатов динамической нефросцинтиграфии с РФП «Пентатех-Тс-99т» для пациента № 9 (О-тип ренограммы для левой почки)
Как можно видеть из рис. 3-5, результаты динамической нефросцинтиграфии представлены только графиками ренограмм для обеих почек и их количественными характеристиками (Гтах и Т1/2). Кривая и количественные характеристики клиренса крови не приводятся и, следовательно, не могут быть использованы при идентификации транспортных констант в данном случае. Поэтому для этих пациентов мы использовали методику определения констант фильтрации Кн. и Кнн через тангенсы угла наклона касательных к начальным участкам ренограмм и формулы (8) для расчета констант эвакуации
Ки и Кни через Гтах и Т^2 для каждой почки. С использованием выражений (3)-(6) при известных значениях всех транспортных констант были построены модельные кривые «активность-время» для всех четырех камер (см. рис. 2) - две ренограммы, клиренс крови и кривая накопления РФП в мочевом пузыре.
В таблице приведены идентифицированные транспортные константы для обеих почек всех пациентов в зависимости от типа ренограмм. Также в табл. мы привели полученные при динамической нефросцинтиграфии клинические значения времени максимального накопления РФП в каждой почке, необходимые нам для анализа результатов моделирования. Из всех обследованных пациентов 22 имеют нормальные или близкие к ним ренограммы для обеих почек, у 6 пациентов диагностируются афунк-циональные ренограммы для одной почки (причем для второй почки ренограмма имеет 1М-тип у 4 из них и О-тип - у 2) и у 11 пациентов получены ренограммы О-типа для одной почки (для второй почки -1М-тип у 10 из них и у 1 ренограмма также О-типа).
Как видно из таблицы, константы фильтрации Кн. и Кнн для пациентов с ренограммами 1М-типа для обеих почек изменяются в широком диапазоне от 0,02 мин-1 (пациент № 20, левая почка) до 3,38 мин-1 (пациент № 19, правая почка), в то время как константы эвакуации Кш и Кни - в узком диапазоне от 0,02 мин-1 (пациенты № 2, 7, 19, 23, 36) до 0,43 мин-1 (пациент № 39, левая почка). Слишком завышенные значения констант фильтрации Кн. и Кнн > 1 мин-1, полученные для некоторых пациентов, соответствуют клиническим значениям времени максимального накопления РФП в почке Гтах < 2 мин. Такие значения Гтах ниже нормы (2-5 мин) и их можно объяснить только неточностью представления компьютерных результатов диагностики. Как видно из рис. 3-5, графики ренограмм начинаются не с нулевого значения, как должно быть в начальный момент времени (при Г = 0), а с некоторого положительного значения. Как правило, на практике с момента введения РФП в вену (начало исследования, Г = 0) до начала регистрации гамма-излучения на приборе проходит до 2 мин (пока пациент переместится в соответствующее место) [4]. В результате для таких пациентов занижаются реальные значения временных характеристик Гтах и Т1/2 для каждой почки. В то время, как на значения констант эвакуации Кш и Кни, рассчитанные по формулам (8), это обстоятельство не влияет (при разности Т1/2 - Гтах сдвиг по времени сокращается).
Идентифицированные индивидуальные транспортные константы и клинические значения времени максимального накопления при динамической нефросцинтиграфии с РФП «Пентатех-Тс-99т»
Номер пациента Левая почка Правая почка
Тип Khl, мин-' Klu, мин-' tmax, мин-' Тип Khr, мин-' Kru, мин-' tmax, мин-'
1 N 1,74 0,16 2,38 N 1,10 0,10 1,22
3 N 0,29 0,08 4,90 N 0,12 0,06 5,95
4 N 2,40 0,10 0,82 N 2,20 0,06 1,08
5 N 1,76 0,14 2,05 N 0,93 0,10 1,27
6 N 2,10 0,15 1,83 N 0,71 0,11 1,20
7 N 0,47 0,08 4,53 N 0,32 0,02 4,77
13 N 0,15 0,11 1,72 N 1,55 0,15 3,03
16 N 1,30 0,05 2,15 N 2,34 0,33 0,48
17 N 2,20 0,08 3,60 N 1,60 0,16 0,87
19 N 1,20 0,08 0,90 N 3,38 0,02 5,73
20 N 0,02 0,29 1,20 N 1,80 0,14 2,48
21 N 0,58 0,12 2,47 N 2,10 0,08 1,35
22 N 1,70 0,05 3,73 N 1,47 0,07 1,23
23 N 1,32 0,02 3,17 N 1,15 0,09 1,22
25 N 1,55 0,15 2,37 N 0,85 0,10 1,38
26 N 0,11 0,18 1,02 N 2,80 0,09 2,48
27 N 1,72 0,14 2,77 N 1,00 0,21 1,02
31 N 0,50 0,07 1,15 N 2,96 0,10 2,93
32 N 2,90 0,06 3,33 N 0,85 0,12 0,97
33 N 0,61 0,07 3,02 N 0,38 0,03 15,90
35 N 0,38 0,11 1,15 N 2,00 0,09 3,15
36 N 2,20 0,02 5,92 N 0,50 0,13 1,18
2 N 1,05 0,02 3,80 A 0,10 1,00 1,00
11 A 0,10 1,00 7,93 N 2,55 0,20 1,08
14 A 0,10 1,00 12,20 O 0,30 0 21,00
24 A 0,02 0,60 14,10 N 0,55 0,06 4,38
37 N 0,51 0,03 5,83 A 0,01 1,30 1,50
38 O 0,01 0 20,60 A 0,10 1,00 13,00
8 N 0,66 0,09 3,12 O 0,12 0 20,90
9 O 0,11 0 21,00 N 0,09 0,03 11,20
10 O 0,12 0 15,80 N 0,11 0,10 6,63
12 N 0,11 0,05 0,90 O 0,10 0 17,70
15 O 0,07 0 20,50 O 0,17 0 16,10
18 N 1,02 0,18 1,92 O 0,13 0 19,40
28 O 0,14 0 20,50 N 0,07 0,03 11,10
29 N 1,25 0,03 2,88 O 0,10 0 20,90
30 N 0,17 0,08 5,87 O 0,14 0 19,00
34 O 0,14 0 10,20 N 2,28 0,16 1,20
39 N 0,09 0,43 10,70 O 0,01 0 18,60
Для афункциональных ренограмм (пациенты № 2, 11, 14, 24, 37, 38), наоборот, характерны большие значения констант эвакуации и низкие значения констант фильтрации по сравнению с ренограммами 1М-типа, причем Кн1. << Кш и Кнн << Кни. Особенностью обструктивных ренограмм является равенство нулю константы эвакуации Кш или Кни при tmax ^ (клинические значения tmax равны или приближаются ко времени окончания диагностики 20-21 мин). Константы фильтрации для ренограмм О-типа имеют
примерно такие же значения, как и для ренограмм N-типа.
Время, мин Рис. 6. Кривые «активность-время» для пациента № 4 (Ы-тип ренограмм) при динамической нефросцинтиграфии
На рис. 6 приведены рассчитанные в рамках че-тырехкамерной модели кривые «активность-время» для пациента № 4 с 1М-типом ренограмм для обеих почек (клинические ренограммы и количественные данные приведены на рис. 3). Ренограмма для левой почки изображена сплошной линией, для правой - штриховой (соответствующие индивидуальные транспортные константы приведены в табл.). Также с использованием идентифицированных транспортных констант были восстановлены кривая клиренса крови (штрих-пунктирная линия) и кривая накопления РФП в мочевом пузыре (штрих-дипунк-тирная линия). Рассчитанные по формулам (7) и (8) значения tmax и Т1/2 равны 0,85 и 7,78 мин - для левой почки и 0,96 и 12,51 мин - для правой почки соответственно. Эти результаты моделирования хорошо согласуются с клиническими данными, представленными в табл. и на рис. 3 для данного пациента. Однако за счет несколько завышенных значений констант фильтрации Кы и Кнн получается заниженное значение периода полуочищения крови от РФП (Тн = 0,15 мин).
На рис. 7 и 8 приведены рассчитанные в рамках четырехкамерной модели кривые «активность-время» для пациента № 24 с А-типом ренограммы и для пациента № 9 с О-типом ренограммы соответственно (клинические ренограммы и количественные данные приведены на рис. 4 и 5). Как видно из рис. 7, за счет афункциональной левой почки (сплошная кривая) происходит увеличение клиренса крови (штрих-пунктирная кривая). Однако это увеличение
небольшое, так как кривая с правой почки нормального типа (показана штриховой линией), и эта почка «берет на себя» функции фильтрации и эвакуации РФП в мочу (штрих-дипунктирная кривая). Рассчитанные значения tmax и Т/ для пациента № 24 равны 1,71 и 2,87 мин - для левой почки и 4,41 и 15,96 мин - для правой почки соответственно. Результаты для правой почки (N-тип) хорошо согласуются с клиническими данными, представленными в таблице и на рис. 4. Как видно из рис. 4, количественные клинические результаты для левой почки (A-тип) в силу естественных колебаний ренограммы из-за погрешностей измерения не соответствуют действительности или не имеют фармакокинетического смысла (завышенное значение tmax и отрицательное значение T1/2).
9 12
Время, мин Рис. 7. Кривые «активность-время» для пациента № 24 (А-тип ренограммы для левой почки) при динамической нефросцинтиграфии
9 12
Время, мин Рис. 8. Кривые «активность-время» для пациента № 9 (O-тип ренограммы для левой почки) при динамической нефросцинтиграфии
У пациента № 9 (см. рис. 8) обе почки с патологией. Кривая с левой почки - обструктивного типа, т. е. у левой почки полностью отсутствует эвакуатор-ная функция (значения tmax и T1/2 не достоверны и не имеют фармакокинетического смысла, см. также рис. 5). Поскольку правая почка частично выполняет эвакуаторную функцию, ренограмма для нее отнесена нами к N-типу (значения tmax и T1/2 имеют фар-макокинетический смысл и могут быть проинтерпретированы в клинической диагностике). В результате у данного пациента увеличен клиренс крови и замедлен процесс выделения РФП в мочу по сравнению с результатами для пациентов № 4 (две почки функционируют нормально) и № 24 (одна почка функционирует нормально). Рассчитанные значения tmax и T1/2 для правой почки пациента № 9 равны 11,16 и 34,26 мин соответственно. Они хорошо согласуются с клиническими данными (см. табл. и рис. 5).
3. Особенности кинетического моделирования при проведении радионуклидной диагностики почек у пациентов с пузырно-мочеточниковым ре-флюксом
В норме моча течет через мочеточник только в направлении от почки к мочевому пузырю, что обеспечивается волнообразными сокращениями мышечных волокон лоханки и мочеточника, а также наличием функционального клапана в месте впадения мочеточника в мочевой пузырь. Пузырно-мочеточ-никовый рефлюкс (ПМР) является патологией, при которой ток мочи приобретает обратное направление вследствие несостоятельности клапанного механизма пузырно-мочеточникового сегмента [8]. Моча может забрасываться в мочеточник в фазу ее накопления в мочевом пузыре (пассивный рефлюкс), в фазу изгнания мочи из мочевого пузыря (активный рефлюкс) или в обе фазы (смешанный рефлюкс).
Таким образом, при ПМР наблюдается ретроградный ток (заброс) мочи из мочевого пузыря в мочеточник по направлению к почке. И при описании кинетики РФП в организме у таких пациентов необходимо учесть этот обратный ток мочи с помощью дополнительных транспортных констант Kul и Kur (для левой и правой почки соответственно). Геометрическая схема камерной модели при наличии ПМР представлена на рис. 9.
С учетом особенностей проявления ПМР моделирование кинетики РФП в организме осуществлялось нами в три этапа. Первый этап заключается во внутривенном введении РФП, фильтрации его почками и последующей эвакуации с мочой в камеру мочевого пузыря до момента проявления ПМР, т. е.
при 0 < t < t1, где t1 - время начала ПМР (появления обратного тока мочи). На данном этапе К^ = 0 и Кин = 0 (см. рис. 9) и кинетика РФП полностью описывается системой дифференциальных уравнений (1) с начальными условиями (2).
Fh
Haema
Fl
Ren S. Left
Fr
Ren D. Righ
Рис. 9. Геометрическая иллюстрация кинетической модели при радионуклидной диагностике почек у пациентов с ПМР
Второй этап заключается в появлении обратного тока мочи с РФП в мочеточнике (при t > t2). В этом случае Kul * 0 и Kur * 0. Система дифференциальных уравнений в рамках второго этапа принимает вид:
dFH (t)
dt dFL (t)
dt dFR (t)
dt dFu (t)
dt
= -(Khl +Khr +X)Fh (t),
= KhLFh (t) + KuFu (t) - (Klu + Щ (t), = KhrFh (t) + KurFu (t) - (KRu +X)Fr (t), = KLuFL (t) + KruFr (t) - (Kul + Kur + (t).
(10)
Начальные условия для функций относительной активности в камерах запишутся в виде: FH(ti) = Fhi, FL(ti) = Fi Fn(ti) = Fri, Fu(ti) = Fui, (11)
где Fhi, Fli, Fri, Fui - значения функций относительной активности на первом этапе моделирования при t = ti. Решение системы уравнений (i0) с начальными условиями (ii) может быть найдено аналитически или численно, например, с помощью методов Рунге-Кутты или Розенброка [i3]. При аналитическом решении получаются очень громоздкие математические выражения, которые мы здесь не приводим.
Третий этап связан с отсутствием обратного тока мочи в мочеточнике при t > t2 (t2 > ti), где t2 -время окончания заброса мочи из мочевого пузыря в мочеточник. На этом этапе Kul = 0, Kur = 0, и кинетика РФП вновь описывается системой дифференциальных уравнений (i) с начальными условиями: FH(t2) = Fhi, Fl^) = Fl2, FR(t2) = Fr2, Fu(t2) = Fu2, (i2) 66 -
где FH2, FL2, FR2, FU2 - значения функций относительной активности на втором этапе моделирования при t = t2. Если наличие обратного тока мочи присутствует до конца исследования, то третий этап отсутствует.
Совместные решения уравнений (1) и (10) с начальными условиями (2), (11), (12) и с идентифицированными на основе клинических данных транспортными константами Khl, Khr, Klu, Kru, Kul и Kur использовались нами для построения кривых «активность-время». Идентификацию транспортных констант в данном случае следует проводить с использованием выражения (9) через функционал невязки.
В качестве примера на рис. 10 приведены клинические и рассчитанные нами в рамках четырехка-мерной модели кривые «активность-время» для пациента с ПМР правого мочеточника.
9 12
Время, мин
Рис. 10. Кривые «активность-время для пациента с ПМР правого мочеточника при ренографии с РФП «Гиппуран-1-131» (вверху приведены клинические результаты, внизу - результаты моделирования)
Мы получили следующие значения индивидуальных транспортных констант: Кн1. = 0,39 мин-1, Кнн = 0,80 мин-1, Кш = 0,10 мин-1, Кни = 0,14 мин-1, Кш = 0 (отсутствие ПМР) и Кин = 0,10 мин-1 (ПМР при ^ = 8 мин и t2 = 12 мин). Обозначения кривых аналогичны рис. 6-8. Пунктирной линией показано про-
должение ренограммы для правой почки при t > t1, если бы ПМР не было (при Kur = 0). Ренограмма для левой почки имеет N-тип. Рассчитанные по формулам (4) и (5) значения tmax и T1/2 для левой почки равны 2,27 и 9,20 мин соответственно. Для правой почки - tmax = 2,04 мин и с учетом ПМР T1/2 » 7,9 мин. Отметим также, что при отсутствии ПМР для правой ренограммы (пунктирная линия) получается более низкое значение T1/2 = 7,00 мин.
4. Заключение
В данной статье мы разработали единый подход к построению камерных моделей кинетики радиофармацевтических препаратов при функциональном исследовании мочевыделительной системы в норме и патологии с помощью различных методов радио-нуклидной диагностики (ренография, нефросцинти-графия). Представлены две четырехкамерные математические модели транспорта нефротропных РФП в организме человека (без ПМР и с ПМР) и реализованные на их основе алгоритмы обработки количественных данных радиоизотопной диагностики почек и МВС в целом. Предложены различные способы идентификации модельных параметров межкамерных коммуникаций - транспортных констант. Показано, что при нормируемом времени исследования (до 2025 мин) учетом влияния радиоактивного распада РФП на профиль кинетических кривых «активность-время» можно пренебречь.
При обработке результатов динамической нефросцинтиграфии 39-ти пациентов установлено, что у 22-х из них наблюдаются нормальные либо близкие к ним ренограммы для обеих почек (N-тип), у 6-ти - имеет место афункциональный тип ренограммы для одной почки (A-тип), у остальных - ренограммы обструктивного типа хотя бы для одной почки (O-тип). Причем у одного пациента ренограммы обеих почек имеют О-тип, у двух пациентов
ренограммы одной почки имеют А-тип, другой - О-тип. Для всех пациентов в рамках четырехкамерной модели без ПМР рассчитаны и проанализированы основные количественные показатели динамической нефросцинтиграфии с применением РФП «Пен-татех-Тс-99т», построены и сопоставлены с клиническими графиками ренограммы для обеих почек. Также восстановлены и проанализированы модельные кривые клиренса крови и накопления РФП в моче (при их отсутствии в клинических результатах). При сопоставлении идентифицированных транспортных констант установлено, что ренограммы A-типа характеризуются более низкими значениями констант фильтрации и более высокими значениями констант эвакуации по сравнению с ренограммами N-типа. Особенностью ренограмм O-типа является равенство константы эвакуации нулю.
В рамках четырехкамерной модели с ПМР для одного пациента с ПМР правого мочеточника рассчитаны и проанализированы основные количественные показатели ренографии с РФП «Гиппуран-I-131». Также построены и сопоставлены с клиническими графиками ренограммы для обеих почек, восстановлены и проанализированы модельные кривые клиренса крови и накопления РФП в моче. Показано, что наличие ПМР приводит к небольшому увеличению значения периода полувыведения РФП данной почкой.
Применение фармакокинетического моделирования при исследовании мочевыделительной системы позволяет научно обосновать полученные в процессе радионуклидной диагностики количественные результаты и сцинтиграммы, связать их с определенными морфофункциональными характеристиками почек и МВС в целом, показателями гемодинамики и дать, таким образом, их более объективную интерпретацию.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Durand E., Prigent A. The basics of renal imaging and functional studies // The quarterly journal of nuclear medicine. 2002. V. 46, no. 4. P. 249-267.
2. Piepsz A. Radionuclide studies in paediatric nephro-urology // European journal of radiology. 2002. Vol. 43, no. 2. P. 146-153.
3. Котина Е. Д. Математическое моделирование в радионуклидной диагностике : дис. ... д-ра физ.-мат. наук. СПб., 2010. 261 с.
4. Радионуклидная диагностика для практических врачей / под ред. Ю. Б. Лишманова, В. И. Чернова. Томск : STT, 2004. 394 с.
5. Кундин В. Ю. Поспелов С. В. Радиофармацевтические препараты для визуализации и оценки функционального состояния мочевыделительной системы // Уролопя. Украшський науково-практичний журнал уро-лопв, андролопв та нефролопв. 2012. Т. 16, № 2 (61). С. 58-64.
- 67
Herald of Omsk University 2019, vol. 24, no. 3, pp. 58-68
Вестник Омского университета 2019. Т. 24, № 3. С. 58-68
-ISSN 1812-3996
6. Матвеев А. В. Ядерная медицина: радиоизотопы и фармпрепараты. Омск : Изд-во Ом. гос. ун-та, 2016. 128 с.
7. Бондарева И. Б. Математическое моделирование в фармакокинетике и фармакодинамике : дис. ... д-ра биол. наук. М., 2001. 373 с.
8. Лопаткин Н. А., Пугачев А. Г. Пузырно-мочеточниковый рефлюкс. М. : Медицина, 1990. 208 с.
9. Матвеев А. В. Особенности фармакокинетического моделирования при радионуклидной ренографии // Уральский научный вестник. 2017. № 2. С. 36-38.
10. Сергиенко В. И., Джеллифф Р., Бондарева И. Б. Прикладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. М. : Изд-во РАМН, 2003. 208 с.
11. Матвеев А. В., Носковец Д. Ю. Фармакокинетическое моделирование и дозиметрическое планирование радиойодтерапии тиреотоксикоза // Вестн. Ом. ун-та. 2014. № 4. С. 57-64.
12. Матвеев А. В., Корнеева М. Ю. Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов при функциональном исследовании гепатобилиарной системы // Вестн. Ом. ун-та. 2015. № 3. C. 42-51.
14. Матвеев А. В., Носковец Д. Ю. Особенности дозиметрического планирования радиойодтерапии на основе фармакокинетического моделирования // Вестн. Ом. ун-та. 2016. № 3. C. 74-83.
15. Матвеев А. В., Корнеева М. Ю. Модель кинетики остеотропного радиофармпрепарата и определение поглощенных доз при радионуклидной терапии костных метастазов // Вестн. Ом. ун-та. 2018. Т. 23, № 1. C. 35-42.
16. Хук Р., Дживс Т. А. Прямой поиск решения для числовых и статистических проблем. М. : Мир, 1961.
219 с.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРЕ
Матвеев Александр Викторович - доцент, кандидат физико-математических наук, доцент, кафедра прикладной и медицинской физики, Омский государственный университет им. Ф. М. Достоевского, 644077, Россия, г. Омск, пр. Мира, 55А, e-mail: matav@mail.ru, MatveevAV@omsu.ru
ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ
Матвеев А. В. Особенности моделирования кинетики радиофармпрепаратов при функциональном исследовании мочевыделительной системы // Вестн. Ом. ун-та. 2019. Т. 24, № 3. С. 58-68. DOI: 10.25513/1812-3996.2019.24(3).58-68.
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Matveev Alexandr Viktorovich - Docent, Candidate of Physical and Mathematical Sciences, Docent, the Department of the Applied and Medical Physics, Dostoev-sky Omsk State University, 55a, pr. Mira, Omsk, 644077, Russia; e-mail: matav@mail.ru, MatveevAV@omsu.ru
FOR CITATIONS
Matveev A.V. Features of modeling of kinetics of radiopharmaceuticals in functional research of the urinary system. Vestnik Omskogo universiteta = Herald of Omsk University, 2019, vol. 24, no. 3, pp. 58-68. DOI: 10.25513/1812-3996.2019.24(3).58-68. (in Russ.).
