CC BY
370
Научные обзоры
© ПИГАРЕВА Ю. Н., САЛМИНА А. Б., КАРАЧЕВА Ю. В.
УДК 612.79:612
ОСОБЕННОСТИ МИКРОЦИРКУЛЯТОРНОГО РУСЛА КОЖИ: МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛЯЦИИ И СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Ю. Н. Пигарева, А. Б. Салмина, Ю. В. Карачева ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого Министерства здравоохранения РФ, ректор - д. м. н., проф. И. П. Артюхов; кафедра биохимии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, зав. - д. м. н., проф. А. Б. Салмина, кафедра дерматовенерологии с курсом косметологии и ПО, зав. - д. м. н., профессор В. И. Прохоренков.
Резюме. В обзоре проанализированы современные представления об особенностях микроциркуляторного русла кожи человека в норме и при патологических состояниях. Дана сравнительная оценка биохимическим и физическим методам исследования микроциркуляции кожи.
Ключевые слов а: микроциркуляция кожи, дисфункция эндотелия, молекулы-маркеры.
Кожа является сложным многофункциональным органом, покрывающим тело, и служит границей между внешней средой и организмом. В многообразии функций кожи значительное место принадлежит сосудистой системе, в основном, ее сосудам микроциркуляции, расположенным в дерме и гиподерме [18].
Основными компонентами микроциркуляторного русла кожи являются артериола, прекапиллярная артериола, капилляр, посткапиллярная венула и венула. Важно отметить, что микроциркуляторному руслу принадлежат и артериоловенулярные анастомозы, представляющие собой пути сброса крови из артериального в венозное русло [26]. Кровоснабжение кожи происходит за счет поверхностной и глубокой артериальных сетей, расположенных в дерме и подкожной жировой клетчатки (гиподерма). Из этих двух сплетений отходят сосуды, которые кровоснабжают составные части дермы - волосяные фолликулы, потовые и сальные железы, нервы. От сосочкового артериолярного сплетения отходят прекапиллярные артериолы, которые дают начало артериальным отделам сосочковых капилляров. Каждая прекапиллярная артериола дает начало двум-трем капиллярам [40]. Артериальный отдел капилляра, дойдя до верхушки сосочка кожи и перегибаясь (переходный отдел капилляра), переходит в венозный отдел капилляра, который располагается параллельно артериальному отделу капилляра, сливается с венозными отделами соседних капилляров и формирует посткапиллярную венулу. Посткапиллярные ве-нулы впадают в венулярное подсосочковое (субпапиллярное) сплетение. Из этого сплетения кровь через коммуникантные вены попадает в подкожное (субдермальное) сплетение [3].
В этой сложной системе имеются артериовенулярные анастомозы, выполняющие роль шунтов [18, 40]. В целом, микроциркуляция кожи представлена как капиллярной сетью (обменные микрососуды), так и шунтами, т. е.
системой альтернативных каналов, имеющих большое значение в терморегуляции и регуляции на местном уровне кровяного давления [51]. Интересно, что капилляры в коже взрослого человека имеют немного таких шунтов, но число их может значительно увеличиваться в условиях патологии [26].
Следует отметить, что микроциркуляция кожи является интерстициальной и определяется как микрогемоциркуляцией, так и микролимфообращением [40]. Лимфатические канальцы начинаются в дерме слепыми микроканальцами. Дренируя жидкости, циркулирующие в коже, лимфатические микрососуды возвращают их обратно в кровоток. Таким образом, в случае повреждения кожи, развития воспаления это немедленно приводит к накоплению жидкости и развитию отека. Кожа богата тучными клетками, которые путем секреции биологически активных веществ могут регулировать проницаемость стенок обменных микрососудов, а также активность лимфоидных и фагоцитирующих клеток [2].
Характерной особенностью внутрикожного сосудистого русла является высокая степень анастомозирования между однотипными и разнотипными сосудами. Артерио-венозные анастомозы в большом количестве присутствуют только в коже, где они играют важную роль в терморегуляции. В коже расположены разные типы обменных микрососудов, имеющих единый план строения. Принцип трехслойности, присущий всей сосудистой системе, прослеживается и здесь [18].
Стенки кровеносного сосуда очень тонко реагируют на изменения гемодинамики и химического состава крови [24]. Своеобразным сенсором, улавливающим эти изменения, является эндотелиальная клетка, которая с одной стороны омывается кровью, а с другой обращена к структурам сосудистой стенки. Эндотелий интимы сосудов
Таблица 1
Функции эндотелия и их регуляторы
Функции эндотелия Основные регуляторы
Регуляция тромбогенности и атромбогенности сосудистой стенки Фактор Виллебранда,РА1-1, РА1-2, N0, 1-РА, тромбомодулин и другие факторы
Регуляция адгезии лейкоцитов Р-селектин, Е-селектин, 10АМ-1,У0АМ-1, РЕСАМ-1 и другие молекулы адгезии
Регуляция тонуса сосудов Эндотелин, N0, РО12 и другие факторы
Регуляция ангиогенеза УЕОР, БОРЬ и другие факторы
Таблица 2
Основные эндотелиальные факторы, влияющие на тонус сосудов
Вазоконстрикторы Вазодилятаторы
Эндотелин-1 N0
Тромбоксан А2 Простациклин
20-НЕТЕ (20-гидроксиэйко-зотетраеновая кислота) Натрийуретический пептид
Ангиотензин II Кинины
выполняет барьерную, секреторную, гемостатиче-скую, вазотоническую функции, играет важную роль в процессах воспаления и ремоделирования сосудистой стенки [10,11,36].
Эндотелиальная клетка - важный участник механизмов поддержания реологических свойств крови и регулятор процессов тромбообразова-ния за счет секреции большого спектра молекул, контролирующих процессы адгезии, агрегации, трансэндотелиальной миграции клеток крови, тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки, адсорбции и активации факторов свертывающей и противосвертывающей систем (Р-селектин, Е-селектин, 1САМ-1,УСАМ-1, N0, 1>РЛ, тром-бомодулин, фактор Виллебранда, РА1-1, РА1-2, эндотелин, PGI-2, эндотелин-1, тромбоксан А2, ангиотензин II, простациклин, натрийуретический пептид, кинины) (табл. 1, 2) [21 ,25, 31 ].
С другой стороны, сами клетки эндотелия являются мишенью действия активированных клеток крови (например, при реализации лейко-цит-эндотелиального или тромбоцит-эндотелиаль-ного взаимодействия при воспалении, тромбозе), многочисленных полипептидных факторов роста и цитокинов (1Ь-1,1Ь-4, ПД1Ь-13, GM-CSF, TGF) [17].
Группы веществ эндотелиального происхождения делятся по скорости образования в эндотелии различных факторов и по преимущественному направлению секреции этих веществ:
1. Факторы, постоянно образующиеся в эндотелии и выделяющиеся из клеток в базолатеральном направлении или в кровь (N0, простациклин).
2. Факторы, накапливающиеся в эндотелии и выделяющиеся из него при стимуляции (фактор Виллебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). Эти факторы могут попадать в кровь не только при стимуляции эндотелия, но и при его активации и повреждении.
3. Факторы, синтез которых в нормальных условиях практически не происходит, однако резко увеличивается при активации эндотелия (эндотелин-1, 1СЛМ-1,УСЛМ-1, Е-селектин, РЛ1-1).
4. Факторы, синтезируемые и накапливающие в эндотелии ^-РЛ), либо являющиеся мембранными белками эндотелия (тромбомодулин, рецептор протеина С) (табл.1) [21 ,36].
Кроме того, эндотелий участвует в модификации циркулирующих в крови гормонов и других биологически активных веществ. Эндотелиальные клетки метаболизируют норадреналин, серотонин, брадикинин, простагландины [24]. В эндотелиальных клетках происходит расщепление липопротеинов с образованием триглицеридов и холестерина, в то же время сами липопротеины являются важными регуляторами функциональной активности и жизнеспособности клеток эндотелия [1, 39].
Дисфункция и повреждение эндотелия - важные компоненты патогенеза широкого круга заболеваний сердечно-сосудистой, легочной систем, аутоиммунной и инфекционной патологии, дисметаболических расстройств [ 4, 8, 13, 22, 43 ]. Дисфункция эндотелия имеет значение в развитии тромбоза, неоангиогенеза, ремоделирования сосудов, внутрисосудистой активации тромбоцитов и лейкоцитов [12, 38, 41, 44, 57]. Под дисфункцией эндотелия понимают патологическое состояние, возникающее в результате нарушения регионального кровообращения и микроциркуляции, приводящее к усиленному тромбооб-разованию и усиленной адгезии лейкоцитов. Повреждение эндотелия приводит к гибели эндотелиоцитов, что сопровождается повреждением их плазматической мембраны и нарушением цитоскелета, нарушением функций митохондрий, высвобождением мембранных микрочастиц с прокоагулянт-ным и антигенным потенциалом. Одновременно запускаются процессы репарации эндотелия, контролируемые прогени-торными клетками и гуморальными факторами (VEGF) [37].
Особенность эндотелия сосудов кожи заключается в том, что у обменных сосудов имеется лишь один оформленный сплошной клеточный слой, образованный эндотелиальными клетками, лежащими на собственной базальной мембране. К сожалению, данные об особенностях развития дисфункции эндотелия при заболеваниях кожи не носят системного характера [19]. Так, при псориазе и поражениях кожи при сахарном диабете отмечается утолщение и даже образование многослойных, типа сэндвича, базальных мембран.
Появление многослойных базальных мембран объясняется многократным слущиванием клеток и новообразованием эндотелиальных мембран, параллельных предсуществовавшим. Этим подчеркивается устойчивость базальных мембран, сохраняющихся даже при полном слущивании эндотелия [26].
Изменение микроциркуляции кожи при заболеваниях кожи и её придатков напрямую зависит от кровообращения в них и носит разнообразный характер, зависящий от изменения проявления эндотелиальной дисфункции, которая может сопровождаться спазмом сосудов, приводить к усиленному тромбообразованию и усиленной адгезии лейкоцитов к эндотелию [6,15,20,49]. При этом наблюдаются аномалии эндотелия капилляров, представленные его утолщением, разрывом базальной мембраны и недостаточно плотными контактами клеток эндотелиального слоя [33,45]. Дисфункция эндотелия при ангиитах проявляется тромбозом сосудов, пролиферацией сосудов, вплоть до полной облитерации сосуда [9]. Проявления эндотелиальной дисфункции возникают и при возрастных изменениях в капиллярах кожи, что связано с атрофией эндотелия, снижением его проницаемости, облитерацией сосудов [32]. При угревой болезни, в связи с присутствующим выбросом медиаторов воспаления, развивается выраженное кровенаполнение капилляров, что приводит к развитию эритемы. Изменение капилляров прослеживается и при патологии придатков кожи. Так, например, при гнездной алопеции регистрируется стойкий спазм артериол, расположенных в области фолликула, а сосудистая сеть кожи головы дистрофически изменена [17, 19].
В целом, выраженные нарушения в сосудах кожи регистрируются при метаболическом синдроме, атеросклерозе, сахарном диабете, розацеа и розацеаподобном дерматите [ 23, 29, 50, 53, 56].
Некоторые биохимические маркеры дисфункции эндотелия. Важным общепризнанным маркёром, отражающим состояние эндотелиальных клеток, является фактор Виллебранда (ФВ) [27, 28]. Эта молекула имеет более высокую степень сродства к субэндотелиальному клеточному матриксу. Важнейшая функция ФВ заключается в том, что он является носителем-стабилизатором для прокоагулянт-ного протеина FVIII:C, который циркулирует в сыворотке в виде нековалентно связанного комплекса и является белком адгезии в процессах гемостаза. Известно, что фактор Вил-лебранда является ключевым при формировании тромба в мелких артериях, артериолах и артериальных капиллярах, фиксируя тромбоциты на поврежденной сосудистой стенке [34, 52, 58, 60].
Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР или VEGF) является регулятором ангиогенеза, жизнеспособности клеток эндотелия, миграции прогениторных эндотелиальных клеток, репарации эндотелия [14,42,59]. В норме VEGF содержится в тканях в незначительном количестве, но экспрессия его гена значительно активируется при гипоксии через индукцию транскрипционного фактора Н№-1 [54]. Многие типы клеток синтезируют VEGF, в том числе фибробласты [14], эпителиальные клетки, тучные клетки и сами эндотелиоциты [48]. VEGF выполняет важную функцию поддержания гомеостаза эндотелиального барьера
Физические методы исследования микроциркуляции кожи
Таблица 3
Метод Достоинства Недостатки
Капилляроскопия Неинвазивный метод. Не выявляет анатомические детали строения сосудов.
Биомикроскопия Неинвазивный метод. Объективная и информативная оценка структурных параметров сосудистого русла, оценивается плотность функционирующих микрососудов и определяются резервы микроциркуляторного русла. Ограничение количества объектов изучения, не определяется истинный диаметр сосудов.
Микрорентгенография Изучает ангиоархитектонику сосудистого русла. Инвазивный метод, не позволяет получить информацию о количестве функционирующих сосудов.
Допплерография Безопасный, безболезненный, высокоинформативный. Определяет нарушения скорости кровотока в сосудах при помощи ультразвука на ранних стадиях. Позволяет провести сравнительный анализ. Длительность исследования достигает 30-60 минут.
Лазерная флоуметрия Неинвазивный безболезненный метод, высокочувствительный к изменениям микрогемодинамики, определяет скорость движения эритроцитов в сосудистом русле, выявляет патологию на ранних стадиях. Требует строгого соблюдения условий для проведения анализа.
Пульс-оксиметрия Оценивает насыщение крови кислородом. Позволяет проводить экспресс-анализ. Вспомогательный метод, не предназначен для непрерывного мониторинга.
Флуоресцентная ангиография Высокая контрастность и чувствительность. Инвазивный метод.
Термометрия Выявляет дополнительные косвенные признаки. Не является самостоятельным методом.
[14, 48]. Свои эффекторные функции VEGF осуществляет через два основных тирозинкиназных рецептора на клетках эндотелия - VEGFR1 ^Ш) и VEGFR2 (FLK-1/KDR). VEGFR2 является основным рецептором, через который осуществляется передача активационного сигнала. Этот рецептор отвечает за реализацию основных функций VEGF в отношении эндотелиальных клеток, связанных с ростом сосудов, их проницаемостью и выживаемостью [37], в то время как передача сигнала через VEGFR1 способствует трансэндотелиальной миграции моноцитов и макрофагов.
Интересным фактом является взаимодействие фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и клеток иммунной системы [14]. Клетки иммунной системы продуцируют VEGF и являются регуляторами ангиогенеза. Вместе с тем они имеют специфические рецепторы для взаимодействия с этим фактором и являются мишенями его действия. В условиях патологии, связанной с избыточной продукцией VEGF, он способствует нарушению локального иммунного ответа. Однако роль VEGF в регуляции функциональной активности иммунокомпетентных клеток кожи остаётся мало изученной.
Интересно, что клетки иммунной системы также способны к синтезу VEGF, например, дендритные клетки [14]. Клетки Лангерганса, являясь дендритными клетками в коже, заслуживают особого внимания, так как относятся к внутриэпидермальным макрофагам [46]. Клетки Лангерганса несут на своей поверхности отличающийся от макрофагов антигенный набор. Они в 50 раз сильнее экспрессируют на своей поверхности HLA-DR-антиген, чем моноциты крови. Показано, что дендритные клетки человека экспрессируют мРНК VEGFR1 и VEGFR2 [55], однако роль этой экспрессии в регуляции функциональной активности дендритных клеток остаётся практически не изученной [14, 55].
Функциональные методы исследования микроциркуляции. Капилляры кожи можно изучать в прижизненных условиях неинвазивными методами - микроскопическими, макроскопическими, микрорентгенографическими, электронномикроскопическими, биомикроскопическими, а также капилляроскопией и микрофотокапилляроскопией (табл. 3) [30, 35, 47]. Это позволяет объективно оценивать кровоток в коже при разных состояниях организма и изучать общие закономерности изменения состояния микроциркуляции кожи во взаимосвязи с дисфункцией или повреждением эндотелия [ 5, 7, 16 , 32 ].
Поиск новых молекул-маркеров повреждения эндотелия сосудов и разработка физических методов оценки состояния микроциркуляции кожи является одной из актуальных задач, решение которой обеспечит существенный прогресс в диагностике и терапии заболеваний кожи и других видов патологии, ассоциированной с развитием патологических изменений в коже.
FEATURES OF MICROCIRCULATORY CHANNEL OF THE SKIN: REGULATION MECHANISMS AND MODERN METHODS OF INVESTIGATION
Yu. N. Pigareva, A. B. Salmina, Yu. V. Karacheva Krasnoyarsk State Medical University named after Prof. V. F. Voino-Yasenetsky
Abstract. The review analyzed the current ideas about the features of the microcirculatory channel of human skin in normal and pathological conditions. Here is a comparative assessment of biochemical and physical methods of investigation of the microcirculation of the skin.
Key words: skin microcirculation, endothelial dysfunction, molecules-markers.
Литература
1. Адашева Т.В., Демичева О. Ю. Метаболический синдром - основы патогенетической терапии // Лечащий врач. - 2003. - № 10. - С. 24-28.
2. Белова О.В., Арион В.Я., Сергиенко В.И. Роль цито-кинов в иммунологической функции кожи // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - № 1. -С. 41-55.
3. Бикмуллин Р.А., Гайнутдинова А.М. Особенности строения и функции венозных сосудов кожи (ВСК) опорных участков подошвы // Морфология. -2009. -Т. 136, № 4. - С. 20-20.
4. Бреговский В.Б., Алексеева Е.С., Гринева Е.Н. Нарушения кожной микроциркуляции в нижних конечностях при сахарном диабете: патофизиологический феномен или мишень для лечения? // Бюллетень ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова. - 2011. - № 3. - С. 5-11.
5. Верхогляд И.В., Пинсон И.Я., Олисова О.Ю. Особенности микроциркуляции в коже головы у больных гнездной алопецией и её динамика на фоне терапии эксимерным лазером - 2010 // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - № 4. - С. 59-61.
6. Галлямова Ю.А., Верхогляд И.В., Хассан Х. А.-Х. и др. Нарушение микрогемодинамики кожи волосистой части головы у больных диффузной алопецией // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. -№ 3. - С. 52-54.
7. Давыдова А.В., Моррисон А.В., Утц С.Р. и др. Оценка состояния микроциркуляторного русла кожи лица методом лазерной допплеровской флоуметрии // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8, № 2. - С. 615-621.
8. Дзугкоева Ф.С., Дзугкоев С.Г. Роль эндотелиальной дисфункции в нарушении висцеральных органов и патогенетически обоснованный способ коррекции // Фундаментальные исследования. - 2010. - № 11. - С. 42-46.
9. Иванов О.Л. Кожные и венерические болезни: справочник. - М.: Медицина, 2007. - 335с.
10. Инжутова А.И., Ларионов А.А., Салмина А.Б. и др. Молекулярно-клеточные механизмы эндотелиальной дисфункции различного генеза (сообщ. 1) // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 5. - С. 85-88.
11. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. Физиологические функции сосудистого эндотелия // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11. - С. 611-617.
12. Касаткина С.Г., Касаткин С.Н. Значение дисфункции эндотелия у больных сахарным диабетом 2 типа // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 7. - С. 248-252.
13. Кириченко Л.Л., Стручков П.А., Денисова Е.А. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертонией // Терапевтический архив. - 2008. - № 9. - С. 87-90.
14. Киселёва Е.П., Крылов А.В., Старикова Э.А. и др. Фактор роста сосудистого эндотелия и иммунная система // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 129 , № 4. - С. 1-12.
15. Ключарева С.В., Дубровина А.А. Нарушение микрогемодинамики кожи лица у больных розацеа // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. -
2011. - № 5. - С. 6-9.
16. Козлов В.И., Морозов М.В., Гурова О.А. ЛДФ-метрия кожного кровотока в различных областях тела // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. -№ 1. - С. 58-61.
17. Костина С.В., Хорева М.В. Варивода А.С. и др. Клиническое значение цитокинов при различных формах очаговой алопеции у детей // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2009. - Т. 2, № 2 (5). - С. 5-9.
18. Крылова Н.В., Соболева Т.М. Микроциркуляторное русло человека: атлас-пособие. - М.: Изд-во Ун-та дружбы народов, 1986. - 61 с.
19. Кузнецова, Л.Б. Капилляропатии; причины, проявления, методы коррекции // Consilium medicum. Spa & Salon. - 2007. - № 2. - С. 8-9.
20. Маянская С.В., Антонов А.Р., Попова А.А. и др. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста // Казанский медицинский журнал. - 2009. - Т. 90, № 1. - С. 32-37.
21. Попова А.А.., Березикова Е. Н., Маянская С. Д. и др. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования // Сибирское медицинское обозрение. - 2010. -№ 4. - С. 7-11.
22. Скрипченко Н.В., Трофимова Т.Н., Егорова Е.С. Инфекционные васкулиты: их роль в органной патологии // Журнал инфектологии. - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 7-17.
23. Слесаренко Н.А., Леонова М.А., Захарова Н.Б. Роль сосудистых нарушений в возникновении и поддержании воспаления в патогенезе розацеа // Саратовский научномедицинский журн. - 2012. - Т. 8, № 2 (Дерматология). -С. 650-654.
24. Улумбеков Э.Г., Челышева Ю.А. Гистология (введение в патологию). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001. - 960 с.
25. Хрипунова А.А., Пасечников В.Д., Хрипунова И.Д. Морфофункциональное состояние сердечно-сосудистой системы, липидный обмен и гемокоагуляционные параметры у пациентов с системной склеродермией // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 4, Ч. 2. -С. 376-380.
26. Чернуха А.М., Фролова Е.П. Кожа (строение, функция, общая патология и терапия). - М.: Медицина, 1982. - 336 с.
27. Ammash N., Konik E.A., McBane R.D. et al. Left Atrial Blood Stasis and Von Willebrand Factor-ADAMTS13 Homeostasis in Atrial Fibrillation // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31. - P. 2760-2766.
28. Barnes T., Gliddon A., Dore' C.J. et al. Baseline vWF factor predicts the development of elevated pulmonary artery pressure in systemic sclerosis // Rheumatology. - 2012. -Vol. 51. - P. 1606-1609.
29.Bellien J., Iacob M., Remy-Jouet I. et al. Epoxyeicosatrienoic Acids Contribute With Altered Nitric Oxide and Endothelin-1 Pathways to Conduit Artery Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension // Circulation. -
2012. - Vol. 125. - P. 1266-1275.
30. Cracowski J.L., Gaillard-Bigot F., Cracowski C. et al. Skin microdialysis coupled with laser speckle contrast imaging to assess microvascular reactivity // Microvasc. Res. -2011. - Vol. 82, № 3. - P. 333-338.
31. Doupis J., Lyons T.E., Wu S. et al. Microvascular Reactivity and Inflammatory Cytokines in Painful and Painless Peripheral Diabetic Neuropathy // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 6. - P. 2157-2163.
32. Dubiel M., Krolczyk J., Gasowski J. et al. Skin microcirculation and echocardiographic and biochemical indices of left ventricular dysfunction in non-diabetic patients with heart failure // Cardiol. J. - 2011. - Vol. 18, № 3. -P. 270-276.
33. DuPont J.J., Farquhar W.B., Edwards D.G. Intradermal microdialysis of hypertonic saline attenuates cutaneous vasodilatation in response to local heating // Exp. Physiol. -
2011. - Vol. 96, № 7. - P. 674-680.
34. Frankel D.S., Meigs J.B., Massaro J.M. et al. Von Willebrand Factor, Type 2 Diabetes Mellitus, and Risk of Cardiovascular Disease: The Framingham Offspring Study // Circulation. -2008. - Vol. 118. - P. 2533-2539.
35. Gallucci F., Russo R., Buono R. et al. Indications and results of videocapillaroscopy in clinical practice // Adv. Med. Sci. - 2008. - Vol. 53, № 2. - P. 149-157.
36. Gates P.E., Strain W. D., Shore A.C. Human endothelial function and microvascular ageing // Exp. Physiol. - 2009. -Vol. 94, № 3. - P. 311-316.
37. Gille H., Kowalski J., Li B. et al. Analysis of Biological Effects and Signaling Properties of Flt-1 (VEGFR-1) and
KDR (VEGFR-2). A Reassessment using novel receptor-specific vascular endothelial growth factor mutants // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 3222-3230.
3B. Holowatz L.A. Human cutaneous microvascular ageing: potential insights into underlying physiological mechanisms of endothelial function and dysfunction // J. Physiol. - 200B -Vol. 5B6, № 14. - P. 3301.
39. Holowatz L.A., Kenney W.L. Acute localized administration of tetrahydrobiopterin and chronic systemic atorvastatin treatment restore cutaneous microvascular function in hypercholesterolaemic humans // J. Physiol. -
2011. - Vol. 5B9, № 19. - P. 47B7-4797.
40. Holowatz L.A., Thompson-Torgerson C.S., Kenney W.L. The human cutaneous circulation as a model of generalized microvascular function // J. Appl. Physiol. - 200B. -Vol. 105. - P. 370-372.
41. Jarnert C., Kalani M., Rydén L. et al. Strict glycaemic control improves skin microcirculation in patients with type 2 diabetes: A report from the Diabetes mellitus and Diastolic Dysfunction (DADD) study // Diabet. Vasc. Dis. Res. -
2012. - Vol. 9, № 4. - P. 2B7-295.
42. Koch S., Claesson-Welsh L. Signal Transduction by Vascular Endothelial Growth Factor Receptors // Cold Spring. Harb. Perspect. Med. - 2012. - Vol. 2. -cshperspect.a006502
43. Kraemer-Aguiar L.G., Laflor C.M., Bouskela E. Skin microcirculatory dysfunction is already present in normoglycemic subjects with metabolic syndrome // Metabolism. - 200B. - Vol. 57, № 12. - P. 1740-1746.
44. Kucharska-Newton A.M., Couper D.J., Pankow J.S. et al. Hemostasis, Inflammation, and Fatal and Nonfatal Coronary Heart Disease: Long-Term Follow-Up of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Cohort // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29. -P. 21B2-2190.
45. Lehmann P. Rosacea. Clinical features, pathogenesis and therapy // Hautarzt. - 2005. - Bd. 56, № 9. -
S. B71-BB7.
46. Licht T., Eavri R., Goshen I. et al. VEGF is required for dendritogenesis of newly born olfactory bulb interneurons // Development. - 2010. - Vol. 137. - P. 261-271.
47. Lupi O., Semenovitch I., Treu C. et al. Orthogonal polarization technique in the assessment of human skin microcirculationo r // Int. J. Dermatol. - 200B. - Vol. 47, № 5. - P. 425-431.
4B. Maharaj A.S., Saint-Geniez M., Maldonado A. et al. Vascular endothelial growth factor localization in the adult // Am. J.Pathol. - 2006. - Vol. 16B, № 2. - P. 639-64B.
49. Marks R. The enigma of rosacea // J. Dermatolog. Treat. - 2007. - Vol. 1B, № 6. - P. 326-32B.
50. Meyer M.F., Rose C.J., Schatz H. et al. Effects of a short-term improvement in glycaemic control on skin microvascular dysfunction in Type 1 and Type 2 diabetic patients // Diabet. Med. - 2009. - Vol. 26, №9. - P. BB0-BB6.
51. Minson C.T. Thermal provocation to evaluate microvascular reactivity in human skin // J. Appl .Physiol. -2010. - Vol. 109. - P. 1239-1246.
52. Pegon J.N., Kurdi M., Casari C. et al. Factor VIII and von Willebrand factor are ligands for the carbohydrate-receptor Siglec-5 // Haematologica. - 2012. - Vol. 97, № 12. -P. 1855-1863.
53. Rossi M., Carpi A. Skin microcirculation in peripheral arterial obliterative disease // Biomed. Pharmacoth. -2004. - Vol. 58, № 8. - P. 427-431.
54. Safran V., Kaelin W.J. HIF hydroxylation and the mammalian oxygen-sensing pathway // J. Clin. Invest. -2003. - Vol. 111, № 6. - P. 779-883.
55. Sarris M., Andersen K.G., Randon F. et al. Neuropilin-1 expression on regulatory T cells enhances their interactions with dendritic cells during antigen recognition // Immunity. - 2008. - Vol. 28, № 3. - P. 402-413.
56. Settergren M., Bohm F., Ryden L. et al. Lipid lowering versus pleiotropic effects of statins on skin microvascular function in patients with dysglycaemia and coronary artery disease // J. Intern. Med. - 2009. - Vol. 266, № 5. -P. 492-498.
57. Smith C.J., Santhanam L., Bruning R.S. et al. Upregulation of Inducible Nitric Oxide Synthase Contributes to Attenuated Cutaneous Vasodilation in Essential Hypertensive Humans // Hypertension. - 2011. - Vol. 58. - P. 935-942.
58. Spiel A.O., Gilbert J.C., Jilma B. Von Willebrand Factor in Cardiovascular Disease: Focus on Acute Coronary Syndromes // Circulation. - 2008. - Vol. 117 - P. 1449-1459.
59. Wang J., Taba Y., Pang J. et al. GIT1 Mediates VEGF-Induced Podosome Formation in Endothelial Cells Critical Role lor PLC7 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. -Vol. 29. - P. 202-208.
60. Wieberdink R.G., van Schie M.C., Koudstaal P.J. et al. High von Willebrand Factor Levels Increase the Risk of Stroke: The Rotterdam Study // Stroke. - 2010. -Vol .41. - P. 2151-2156.
Сведения об авторах
Пигарева Юлия Николаевна - аспирант кафедры биохимии с курсами медицинской, фармацевтической и токсикологической химии ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел. 8(391) 2118992; е-mail: Ynik_777@mail.ru.
Сатина Алла Борисовна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биохимии с курсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии, руководитель НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел. 8(391) 2280769; е-mail: allasalmina@mail.ru.
Карачева Юлия Викторовна - доктор медицинских наук, доцент кафедры дерматовенерологии с курсом косметологии и ПО ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет имени проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого МЗ РФ.
Адрес: 660022, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1; тел. 8(391) 2114101; е-mail: kras_derma@mail.ru.
