Научная статья на тему 'Коррекция эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях вен и заболеваниях периферических артерий'

Коррекция эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях вен и заболеваниях периферических артерий Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
333
40
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ / ХРОНИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ВЕН / ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ АРТЕРИЙ / АКТОВЕГИН

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Багдасарян А.Г.

В статье описывается гуморальная функция эндотелия, значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронических заболеваний вен и заболеваний периферических артерий. Указаны возможные способы диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции. Приведены результаты нескольких исследований, свидетельствующих об эффективности Актовегина® в коррекции эндотелиальной дисфункции.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Багдасарян А.Г.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Коррекция эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях вен и заболеваниях периферических артерий»

А.Г. БАГДАСАРЯН,к.м.н., ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД», Москва, РУДН, Москва

Коррекция эндотелиальной дисфункции при хронических заболеваниях вен и заболеваниях периферических артерий

В статье описывается гуморальная функция эндотелия, значение эндотелиальной дисфункции в патогенезе хронических заболеваний вен и заболеваний периферических артерий. Указаны возможные способы диагностики и коррекции эндотелиальной дисфункции. Приведены результаты нескольких исследований, свидетельствующих об эффективности Актовегина® в коррекции эндотелиальной дисфункции.

Ключевые слова: эндотелиальная дисфункция, хронические заболевания вен, заболевания периферических артерий, Актовегин

Одной из актуальных и нерешенных проблем является коррекция эндотелиальной дисфункции. Развиваясь на фоне гипоксии, эндотелиальная дисфункция запускает патологическую цепь событий, ведущих к развитию и прогрессированию хронических заболеваний вен и заболеваний периферических артерий. Эндотелиальные клетки выстилают внутреннюю поверхность сосудов. Общее количество эндотелиоцитов в организме человека составляет около 1013 клеток. Помимо общеизвестной барьерной, эндотелиальная клетка выполняет важную гуморальную функцию — секретирует вещества, регулирующие баланс между вазодилатацией и вазоконстрикцией, стимуляцией и подавлением роста сосудов, провоспа-лительное и противовоспалительное состояния, оказывающие протромбо-тический и антитромботический эффекты. К примеру, эндотелиоцит секретирует оксид азота NO и проста-циклины, тромбомодулин, селектины и другие факторы адгезии, фактор Вил-лебранда, ингибитор активатора плаз-миногена, тканевой активатор плазми-ногена, эндотелин, VEGF [1]. Секретируемые эндотелием молекулы обладают различными механизмами действия. NO непрерывно образуется из L-аргинина с участием фермента NO-синтазы (NOS). В организме чело-

века N0 является сигнальной молекулой, участвуя в лейкоцитарных межклеточных взаимодействиях, функции костного мозга, выполняет роль ней-ротрансмиттера и отвечает за обонятельную память. Однако важнейшими эффектами N0 являются релаксация гладкой мускулатуры, угнетение адгезии и агрегации тромбоцитов и макро-фагальной активности. N0 действует только локально, поскольку быстро (в течение доли секунды) инактивиру-ется. Стимулирующее действие на высвобождение N0 оказывают ацетилхо-лин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин, физические факторы, вазо-констрикторы, вазопрессин. Проста-циклин активирует аденилатциклазу, вызывает релаксацию сосудов и препятствует активации тромбоцитов. Тромбомодулин, способный связывать тромбин, а также тканевой активатор плазминогена и его ингибитор регулируют гемостаз. Тромбомодулин/тром-биновый комплекс активирует протеин С. Селектины экспрессируются на мембране эндотелиоцитов в ответ на воздействие таких факторов, как ги-перхолестеринемия и компоненты системы комплемента. Эти молекулы, имеющие схожую с иммуноглобулинами структуру, связывают лейкоциты и способствуют их миграции в субэндо-телиальный слой. Эндотелин— пептид с мощным вазоконстрикторным эф-

фектом, в физиологической концентрации воздействует на эндотелий, стимулируя вазодилатацию; в более высокой дозе — активирует гладкомы-шечные клетки и вызывает вазоконст-рикцию. Синтез эндотелина стимулируется тромбином, адреналином, анги-отензином, интерлейкином, клеточными ростовыми факторами. Ангиотен-зин-превращающий фермент (АПФ) экспрессируется на мембране эндотелиоцитов; занимает центральное место в ренин-ангиотензин-альдостеро-новой системе (РААС). Активация РААС уменьшает тромборезистентность сосудов, стимулирует ремоделирование сосудов за счет миграции и пролиферации гладкомышечных клеток[2]. Режим синтеза и секреции эндотелия неодинаков для различных молекул. Часть факторов синтезируется и накапливается в эндотелии (тканевой активатор плазминогена) либо встраивается в мембрану (тромбомодулин и рецептор протеина С). Синтез некоторых факторов не происходит при обычных условиях и стимулируется при активации эндотелия (Е-селектин, ингибитор активатора плазминогена, эндотелин). Есть факторы, синтез и секреция которых осуществляется постоянно (N0, простациклин). Другие синтезируются, но секретируются только при стимуляции, активации или повреждении эндотелия (фактор Вил-

КОРРЕКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ВЕН И АРТЕРИЙ О

лебранда, Р-селектин, тканевой активатор плазминогена). Следует отметить, что эндотелиоциты достаточно гетерогенны в зависимости от сосудистого бассейна — отмечаются существенные различия в плотности разного рода рецепторов и экспрессии ферментов [3].

Эндотелиальную дисфункцию можно определить как нарушение баланса синтеза вышеобозначенных веществ. Есть данные, что эндотелиальная дисфункция играет важную патогенетическую роль как на начальных доклинических стадиях,так и на более поздних стадиях артериальных и венозных заболеваний.

Патогенез облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей с точки зрения последних исследований атерогенеза и эндотелиальной дисфункции может выглядеть следующим образом. На фоне кратковременных и длительных эпизодов гипоксии эндотелия нарушается гуморальная регуляция микроциркуляции со стороны эндотелия. Если короткое воздействие гипоксии запускает компенсаторные механизмы и клетки эндотелия способствуют временной вазоконстрик-ции, то при длительном воздействии эти реакции приобретают патологический характер. Развивается лейкоци-тарно-эндотелиальная реакция. Происходят активация свободных радикалов и индукция апоптоза. В условиях повышенной выработки свободных радикалов развиваются оксидативный стресс, перекисное окисление липи-дов, снижается выработка N0, происходит «травма» митохондрий. Такие изменения способствуют воспалительной реакции сосудистой стенки, развитию и росту атеросклеротической бляшки. На фоне стеноокклюзирую-щего поражения магистральных артерий развивается гипоперфузия дис-тальных отделов конечности, происходит коллапс прекапиллярных арте-риол, возникают микротромбозы, уменьшается количество функционирующих капилляров. Развивается ар-териовенозное шунтирование крови, приводящее к обкрадыванию дисталь-

ного сосудистого русла. Ухудшаются реологические свойства крови, повышается адгезия форменных элементов крови к сосудистой стенке. Гипоксия эндотелия и тканей в таких условиях прогрессирует, что усугубляет вышеуказанные патофизиологические изменения, замыкается патологический круг событий [4, 5]. Патогенез хронических заболеваний вен выглядит следующим образом. На фоне генетической предрасположенности (нарушение синтеза коллагена: увеличение волокон I типа и уменьшение волокон III типа; нарушение архитектоники гладкомышечных клеток и эластиновых волокон), провоцирующих факторов либо перенесенного тромбоза глубоких вен нарушается венозный отток. Ввиду обструкции венозного русла или клапанной недостаточности развивается относительная венозная гипертензия, способствующая гиперкоагуляции гипоксии эндотелия, особенно в области венозных клапанов. Происходит экстравазация макромолекул (фибриноген и а2-мак-роглобулин) в дерму. Развиваются повышенная экспрессия фактора межклеточной адгезии — 1 (ICAM-1) и ди-апедез лимфоцитов и макрофагов, что приводит к хроническому воспалению. Вокруг капилляров и посткапиллярных венул образуется белково-лей-коцитарная манжета; в интерстиции накапливаются трансформирующий фактор роста ß1 (TGF-ß1) и а2-макро-глобулин. На фоне нарушения баланса синтеза металлопротеиназ и их ингибиторов (MMP-1 и TIMP-1) развивается фиброз тканей, появляются трофические язвы. Нарушение венозного оттока, дерматосклероз, развивающиеся грубые расстройства микроциркуляции усугубляют гипоксию эндотелия, что стимулирует вышеуказанные патофизиологические изменения[6]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция представляется единым универсальным патофизиологическим механизмом. Как при заболеваниях периферических артерий (ЗПА), так и при хронических заболеваниях вен (ХЗВ) гипоксия эндотелия запускает

цепочку патологических событий, имеющих существенные сходства. При этом как в случае с ЗПА, так и в случае с ХЗВ гипоксия эндотелия развивается первоначально еще на доклиническом этапе, может быть выявлена у большинства пациентов, является причиной тяжелых нарушений микроциркуляции.

Методы оценки эндотелиальной дисфункции включают в себя определение маркеров эндотелиальной дисфункции в крови, а также оценку эндотелий-зависимой вазодилатации (в ответ на проведение функциональных проб или введение специфических вазодилататоров — ацетилхолин, брадикинин, серотонин). К маркерам эндотелиальной дисфункции можно отнести эндотелин-1, фактор Виллеб-ранда, тканевой активатор плазминогена, циклический гуанозин-монофос-фат (цГМФ), ингибитор активатора плазминогена — 1. Функциональные пробы включают лазерную допплеров-скую флоуметрию (ЛДФ) с выполнением окклюзионной и тепловой проб, определение эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии. Косвенно судить об эндотелиальной дисфункции можно по уровню факторов риска повреждения эндотелия: гипер-холестеринемия, гипергомоцистеине-мия, повышенный уровень цитокинов (интерлейкина 1в (К-1Р), фактора некроза опухоли 1а (TNF-1а), К-8) [7]. Возможность коррекции эндотелиальной дисфункции представляется крайне привлекательной, поскольку позволит уменьшить сократимость и пролиферацию гладкомышечных клеток, уменьшить агрегацию тромбоцитов, снизить продукцию эндотелина и адгезию моноцитов и тромбоцитов, уменьшить экспрессию молекул адгезии и окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Терапию ЗПА и ХЗВ, включающую препараты с вышеуказанными эффектами, можно по праву назвать патогенетической. При этом такой мощный фактор прогресси-рования заболеваний, как эндотелиальная дисфункция, устраняется. Кроме того, есть данные, что в состоя-

2014 | 3-4 (55-56) | СТАЦИОНАРОЗАМЕЩАЮЩИЕ ТЕХНОЛОГИИ | Амбулаторная ХИРУРГИЯ

нии гипоксии уменьшается возможность эндотелиальной клетки к восприятию некоторых вазодилататоров и увеличивается чувствительность к вазоконстрикторам. Исходя из вышесказанного, коррекция эндотелиальной дисфункции может повысить эффективность лечения вазодилататора-ми [8].

В литературе описана обратимость дисфункции эндотелия и варианты ее коррекции. Ранее отмечено положительное влияние на функцию эндотелия коррекции факторов риска атеросклероза (снижение уровня ЛПНП, физическая активность, отказ от курения, коррекция диеты). Никотин обладает прямым воздействием на сосудистую стенку, ингибирует активность NOS, активирует перекисное окисление липи-дов. В эксперименте показано увеличение функции эндотелиальной NO-синтазы и супероксиддисмутазы в ответ на физическую нагрузку [9]. В настоящее время общепринятой эффективной терапии эндотелиальной дисфункции нет. Это связано со сложностью патогенеза этого состояния, отсутствием этиотропного лечения, сложностью контроля эффективности терапии. Есть публикации, свидетельствующие об эффективности приема антиокси-дантов (в частности, витаминов С и Е), фолиевой кислоты, L-аргинина, ингибиторов АПФ, статинов. Ряд авторов изучали эффективность высоких доз витамина С в коррекции эндотелиальной дисфункции [10, 11], однако получили противоречивые результаты. Фо-лиевая кислота выступает в роли кофактора NOS, в связи с чем доступность фолиевой кислоты напрямую определяет активность фермента [12]. L-аргинин является донатором NO в организме; ранее было показано положительное влияние L-аргинина на показатели эндотелий-зависимой ва-зодилатации и течение атеросклероза

[13]. Ингибиторы АПФ уменьшают образование ангиотензина II, тормозят распад брадикинина, активируют NOS

[14]. Статины восстанавливают барьерную функцию эндотелия [15], обладают антипролиферативным эффектом

РИСУНОК 1. Динамика амплитуды эндотелиальных колебаний при тепловой пробе

87%, р = 0,06

ПО. 'г '

■ 0,3 1

- 0,39

- □ Я

исходно Актовегин

Аэ

РИСУНОК 2. Динамика уровня максимальной перфузии при тепловой пробе

53%, р = 0,005

_ 17,0

11,1

-

исходно Актовегин

Максимальная перфузия

в отношении гладкомышечных клеток и противовоспалительным действием [16]. В ряде исследований продемонстрирована способность статинов уменьшать толщину комплекса интима-медиа [17]. Также отмечено, что аферез ЛПНП нормализует эндотелий-зависимую вазодилатацию [18]. Ряд авторов описали положительный эффект Р-адреноблокаторов и блокато-ров кальциевых каналов в отношении функции эндотелия. Отмечена способность небивалола стимулировать сниженную выработку N0 [19]. Блокато-ры кальциевых каналов способны уменьшать экспрессию факторов адгезии, уменьшать пролиферацию гладко-

мышечных клеток, инактивировать эн-дотелин [20].

Другим способом коррекции эндоте-лиальной дисфункции является назначение метаболических препаратов с комплексным механизмом действия. Одним из перспективных препаратов из этой группы является Актовегин®. В ранее выполненных работах на здоровых добровольцах было показано, что известные сегодня метаболические эффекты Актовегина® (увеличение утилизации тканями кислорода и глюкозы, повышение активности ферментов окислительного фосфорилирова-ния, ускорение обмена АТФ, нормализация рН клеток) во многом обусловлены его влиянием на параметры микрогемодинамики: снижение эндотели-ального, нейрогенного и миогенного компонентов тонуса прекапиллярных артериол и капиллярных сфинктеров, что приводит к улучшению параметров капиллярной гемодинамики и фильт-рационно-реабсорбционного механизма обмена веществ [21, 22]. Также эффективность Актовегина® в коррекции эндотелиальной дисфункции продемонстрирована в исследовании у пациентов с облитерирующим атеросклерозом с 2Б стадией ишемии по классификации Покровского— Фонтейна. Пациентам назначался 10-дневный курс инфузий Актовегина® в дозе 1000 мг в качестве монотерапии. Состояние микроциркуляции до и после курса инфузий оценивали при помощи ЛДФ с выполнением тепловой пробы и амплитудно-частотного анализа кровотока. Тепловая проба выбрана в связи с легкостью выполнения, высокой воспроизводимостью, отсутствием погрешностей, связанных с удалением и повторной установкой датчика, высокой информативностью в отношении эндотелиальной функции. Также в 2011 г. рабочей группой по периферической циркуляции Европейского общества кардиологов лазерная допплеровская флоуметрия была включена в список рекомендованных методов исследования функции эндотелия. На фоне инфузий Актовегина® отмечено увеличение амплитуды мио-

энергия жизни

Нейрометаболический препарат патогенетического действии для комплексной терапии неврологических, метаболических и хирургических заболеваний, а также их осложнений

* Метаболические и сосуд истые заболевании головного мозга (инсульт черепно-мозговая травма, различные формы недостаточности мозгового к рово обращений, деменцип)

* Диабетическая полинейроп&шя

* Периферические сосудистые, метаболические нарушения и их последствие ■ Заживление ран {трофические нарушения кожи, язвы, пролежни)

Сокращенная н нффрма цин па применению:

Регистращмнные номере ЛС-М1323 от 2tf.02.2M6; П №14435,43 от 1&.12.2007; П N0l4fi&tl2 от 14.03.2008; П N014бЭ5Ф1 от- IfrQZMOB. Торг^ло» няэ»ч*р првпорчтв^ Аиюесги«*. Анччч« 1вгщ»ст<о: дипр<лсичизировзчмый ■evqtEivaaT н:-:эи телвт Лекарственная 4>орча раствор дли инфузий (б ра:тЕ.-п£ натрия хлорида 3,"!!%: в растворе декстрозы). ршеор ДИМ ННЪНЦНЙ, ТЙЙЛЙ'1И Порытые СКАЛОЧКОЙ.

Показаний л применению: Ме-аПпличйСиий н сосудистые нарушения полоаногр мозг? 1н т.ч. и^емичккий инсульт двыднция, чрепно-мозгоия травмэ! Периферические ¡артериальные и ичозные| сосудистые нарушения и кн по следствив 1артериалэнан янгиолатия, трофические цвы); диабетичес-рсая лолинейролатип (для всех. кроме инфузкй U р-ЛййтРОЗЫ|. ГолшОДЛ" рифу^ий и ннъенций: J ¡>.4 И ».Лен не рШ, ПкПфННКПК! и лСчСнИв ЛучМЫХ гаОрая&ниИ Ld ножи и слизистые оболочек при лучевой терапии Противопоказания; Гипврчувсгвитвльностъ к препарату Актове- £ гин' или ;н -la.nrn И" ими препаратом. Толь ко дум дшг * ип^'у^ий. ^компенсированная севд*н-

пая чедоститочность. о-тек лвгинк, опигяшя, анурия, эидоржи жиакясги а организме. С осторожностью; Тояъ*<з для g тай/ига*: сердЕчная недостаточность И и III степени., отеи легкик. олигурня, анурия, гипергпдрегация; беременность, =

МКПЦНМ. Тфпыго АЛЯ fOtTOQfif для инъекция к дли т*фу}*" ^ИПСрчЛОреМий, ГиПертвТрИСмИй. С$«риий ¿иа^т {для инфуэий в р-ра двгсетроэы). Способ при»»виения н доаи: Р-р для юфуэий: пли e li по 2НЬ-5№ мл Г 11MO-2QOD мг1 б супом. Р-рдял ti^btyqirw- d.'.i, ь.'Е- ;а т.ч. и t вида инфузии) огт £ до 50 мл U0&-J0W ur) в сутан, п-'м £ по & ил 1200 чО в сутин. Для инфулий к ттъгхций' скорость введения очоло 2 мл^ им. Дрзи ровна и длител ьностъ кур- у оа лечег ив опреемлвются индг' видуал ьно, согласно симптоматике и ттяжнети заболевания. Тяйлетг: внутрь 1-3 таб. ^

Л peu Н flpHfc. i(jiLr;i И ллиг^пиндаи кур* л£ч$ниы фПДОДОЛАДОСЯ индивидуально, СОГЛАСНО $ИМЛТ()М|1ТИке И ТИ- ^

жест заболевания. Полная информаиия о способам причинения и дШи, используемых при различных мболвва- Е нивх м иепинщп, содержится е инструкции по медицинскому применению препарата. Побочное действие: Аллер- = гичккис реакции вплоть ди зн1»ф*<л(1ктичст;кога шокл,

Прлннн инфо|»ии[^нп по препарату сн^ержитги ■ инструнции ГЧ> прингнпнию- "-i

Информиция для специалистов здравоохранения.

ООО «Такеда Фврмесыотикало»: 1190dQr г. Москва, ул. Усвчвбв, дом 2. ел р. 1. www.actovegln.nl

Телефон; +7 эзз 55 И. Факс: * 7 (4351 ЫЯ li. www.takeda.com.ru

генных колебаний кровотока, что указывает на степень раскрытия прека-пиллярных артериол и капиллярных сфинктеров. Как следствие, улучшается поступление крови непосредственно в обменное звено (капилляры) сосудистого русла. На этом фоне отмечается снижение показателя шунтирования кровотока. В ответ на тепловой стимул отмечается увеличение амплитуды эндотелиальных колебаний кровотока и достоверное увеличение уровня тепловой вазодилатации, что обусловлено повышенной выработкой эндотелием оксида азота [23]. То есть на основании вышеизложенных работ можно говорить об эндоте-лиопротекторном эффекте Актовеги-на®, что проявляется как в увеличении

вазомоторной функции микрососудов ^-опосредованной), так и в улучшении обменных процессов, т. к. большинство сосудов в зондируемом объеме кожи (капилляры и посткапиллярные венулы) состоят из одного слоя эндотелиальных клеток.

О г,

Заключение

Сосудистый эндотелий выполняет важную гуморальную функцию, регулирует такие процессы, как воспаление, тромбоз, вазодилатация и вазоконстрикция, атерогенез, ангиогенез. Нарушение функции эндотелия приводит к сбою вышеуказанных процессов. Эндотели-альная дисфункция представляется единым патофизиологическим механиз-

мом, присутствующим на разных стадиях хронических заболеваний вен и заболеваний периферических артерий. Эндотелиальная дисфункция потенциально обратима. Коррекция функции эндотелия возможна как устранением факторов риска, так и фармакологическим путем. Общепринятой эффективной терапии эндотелиальной дисфункции в настоящее время не разработано. Одним из перспективных препаратов для коррекции эндотелиальной дисфункции является Актовегин®, что связано с доказанным эндотелипротективным действием, отсутствием гипотензивного и выраженного кардиотропного эффекта, возможностью применения как при 3 ПА, так и при ХЗВ.

ИСТОЧНИКИ

1. Белоусов Ю.Б. с соавт. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротических поражений артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции. Фармате-ка, 2004, 6.

2. Власова С.П. с соавт. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертензия. 2010.

3. BaudinB, BerardM, CarrierJL, LegrandY, Drouet L. The vascular origin of coordinates is determined angiotensin I expression of an enzyme with conversion in endothelial cells. Hypertension, 1997, 29: 124-31.

4. Мкртчян А.А. Нарушение микроциркуляции при облитерирую-щем эндартериите и облитерирующем атеросклерозе.2007.

5. ManagementofPatientsWithPeripheralArteryDisease (Compilationof 2005 and 2011 ACCF/AHAGuideline Recommendations): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, 2013.

6. Mark H. Meissner. Primary chronic venous disorders. Journal of Vascular Surgery,2007, 46(6), Supplement: S 54-S67.

7. МахновН.А. Эндотелиальная дисфункция: значение при атеросклерозе и методы ее определения. Сборник материалов конференции «Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология -2003». 2003.

8. FurchgottR.F.The Role of Endothelium in the Responses of Vascular Smooth Muscle to Drugs. Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 24: 175-197 (Volume publication date April 1984).

9. Fukai T, Siegfried MR, Ushio-Fukai M, et al. Regulation of the vascular extracellular superoxide dismutase by nitric oxide and exercise training.J Clin Invest, 2000, 105: 1631-39.

10. Orbe J. et al. Antioxidant vitamins increase the collagen content and reduce MMP-1 in a porcine model of atherosclerosis: implications for plaque stabilization. Atherosclerosis,2003, 167: 45-53.

11. Gilligan DM, Guetta V, Panza JA, et al. Selective loss of microvascular endothelial function in human hypercholesterolemia. Circulation,1994, 90: 35-41.

12. Wever RM, Luscher TF, Cosentino F, et al. Atherosclerosis and

the two faces of endothelial nitric oxide synthase. Circulation, 1998, 97: 108-112.

13. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: possible role of oxidative stress.H. Kawano, T. Moto-yama, N. Hirai etal. Atherosclerosis, 2002, 161(2): 375-380.

14. Gibbons GH. Vasculoprotective and cardioprotective mechanisms of angiotensin-converting enzyme inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide. ClinCardiol., 1997, 20(11 Suppl 2): II-18-25.

15. Bogaty P, Hackett D, Davies G, et al. Vasoreactivity of the culprit lesion in unstable angina. Circulation, 1994, 90: 5-11.Tousoulis D. et al., 2005.

16. Hulthe J, Wikstrand J, Emanuelsson H, et al. Atherosclerotic changes in the carotid artery bulb as measured by B-mode ultrasound are associated with the extent of coronary atherosclerosis. Stroke, 1997, 28: 1189-94.

17. Gao et al. BMCCardiovascularDisorders, 2014,14:60.doi: 10.1186/1471-2261-14-60

18. ЗатейщиковД.А. ссоавт. Интенсивнаягиполипидемическая терапия: современные возможности комбинирования гипо-липидемических препаратов. Фарматека,2004, 19-20 (96).

19. Tzemos N, Lim PO, MacDonald TM. Nebivolol Reverses Endothelial Dysfunction in Essential Hypertension. A Randomized, DoubleBlind, CrossoverStudy. Circulation, 2001, 104:511.

20. Dawes M, Bret SE. The vasodilatator action of nebivolol in forearm vascilature of subjects with essential hypertension. Br J ClinPharmacol, 1994, 48: 460-63.

21. Федорович А.А. Влияние препарата Актовегин на метаболическую и вазомоторную функции микрососудистого эндотелия кожи человека. Рациональнаяфармакотерапиявкар-диологии, 2010, 6 (1).

22. Fedorovich AA. Non-invasive evaluation of vasomotor and metabolic functions of microvascularendothelium in human skin. Microvascular Research, 2012, 84: 86-93.

23. Учкин И.Г. с соавт. Влияние фармакотерапии хронических облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей на состояние микроциркуляторного русла. Ангиология и сосудистая хирургия,2014, 20(2).

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.