CC BY
322
УДК 541.18.05/.052:547.67
ОСОБЕННОСТИ МИКРОКАПСУЛИРОВАНИЯ НЕКОТОРЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В АЛЬГИНАТ НАТРИЯ
© 2014 Е. В. Грехнёва1, Т. Н. Кудрявцева2
1 канд. хим. наук, доц. каф. химии e-mail: [email protected]
2 канд. хим. наук
руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected]
Курский государственный университет,
Получены микрокапсулы акридона, фурацилина, тетрациклина, дибазола и метронидазола в альгинате натрия. Подобраны оптимальные условия проведения процесса микрокапсулирования. Проведено исследование седиментационной устойчивости водных суспензий полученных продуктов.
Ключевые слова: микрокапсулирование, альгинат натрия, акридон, фурацилин, тетрациклин, дибазол, метронидазол, водорастворимые полимеры, биодеградируемые полимеры, седиментационная устойчивость, ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия.
Введение
Научный и практический интерес к проблеме микрокапсулирования остается высоким, о чем свидетельствует обширная литература по этой теме [Солодовник 1980, Misal Ravikumar 2013, R. van Dijkhuizen-Radersma 2002]. Микрочастицы твердых и жидких веществ, заключенные в полимерную оболочку, обладают совершенно новыми качествами по сравнению с исходными химическими, фармацевтическими продуктами и другими биологически активными объектами [Солодовник 1980].
В настоящее время микрокапсулирование лекарственных препаратов применяется довольно широко. Это обусловлено приданием препарату новых свойств, таких как маскировка вкуса горьких и тошнотворных лекарств, а также для пролонгированного высвобождения лекарств и биологически активных веществ из микрокапсул.
В данной работе описано получение микрокапсул следующих лекарственных веществ: акридона, фурацилина, тетрациклина, дибазола и метронидазола. Указанные препараты относятся к различным классам химических соединений и обладают различным фармакологическим действием. Среди них - антибиотики широкого спектра действия, антибактериальные, спазмолитические, имуномоделирующие,
антипротозойные средства. Указанные лекарственные средства очень мало растворимы в воде, лучше растворимы в этаноле и некоторых других органических растворителях, чувствительны к свету. В качестве оболочки был выбран водорастворимый и биодеградируемый полимер - альгинат натрия. Такой выбор обусловлен широким использованием данного препарата, например в медицине (в качестве антацида), пищевой промышленности (загуститель) и в косметологии. Применение альгината натрия основано на его способности образовывать гели, желеобразные вещества, а также он широко применяется как оболочка для микрокапсулирования.
Ранее было показано [Грехнёва 2013, Маркович 2013], что заключение не растворимых в воде веществ в оболочку из водорастворимых полимеров приведет
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
к получению продуктов, способных образовывать водные суспензии, устойчивые в большей или меньшей степени. Особенно это актуально в отношении нерастворимых в воде лекарственных субстанций. Придание же указанным соединениям способности растворяться в воде позволит повысить их биодоступность и облегчит способ их применения.
Экспериментальная часть
Микрокапсулирование осуществлялось физико-химическим методом, который состоит в переосаждении полимера на поверхности капсулируемого вещества путем замены растворителя [Солодовник 1980]. Диспергирование системы осуществлялось двумя способами: либо перемешиванием на магнитной мешалке, либо с помощью ультразвукового диспергатора «ULTRASONIK GENERATOR IL10 - 0,63».
К 1% водному раствору альгината при непрерывном перемешивании добавляют раствор капсулируемого вещества в подходящем растворителе. Количество полимера и вещества варьируется в соответствии с поставленной задачей. Процесс ведут в присутствии поверхностно-активного вещества, взятого в количестве 1-1,5% масс. от массы капсулируемого вещества. В случае капсулирования фурацилина в раствор полимера добавляют раствор аммиака до рН = 8-9. Таким образом, методом переосаждения получают тонкую дисперсию капсулируемого вещества в водном растворе полимера. При перемешивании на магнитной мешалке и постоянном охлаждении реактора в реакционную смесь по каплям приливают осадитель -этиловый спирт или ацетон. По окончании осаждения полимера, сформировавшиеся капсулы отфильтровывают на фильтре Шота (ВФ-1-40 пор.16), промывают спиртом или ацетоном, сушат на воздухе или в сушильном шкафу.
Количественный анализ микрокапсул осуществлялся методом градуировочного графика на спектрометре УФ/видимой области спектра UV - 1800 (фирмы «Shimadzu») в интервале длин волн 500 - 190 нм в кювете с длиной светопоглощающего слоя 1 см, в интервале оптической плотности 0,0 ^ 3,5.
Структура выделенных продуктов подтверждалась методом инфракрасной спектроскопии с использованием ИК-Фурье спектрометра типа IR-200 (США), оснащенного приставкой нарушенного полного внутреннего отражения (НПВО). ИК-спектры капсулируемых веществ снимали в таблетке KBr.
Обсуждение результатов
Как было указано выше, акридон и его производные широко используются в качестве антимикробных, противовирусных препаратов. Обнаружена их
противоопухолевая и бактерицидная активность. Однако, акридон отличается крайне низкой растворимостью в воде и большинстве широко используемых растворителей. Поэтому микрокапсулирование акридона в альгинат натрия актуально не только для получения устойчивых водных дисперсий, но и может служить универсальной моделью изучения процесса перевода вещества в водорастворимое состояние.
На примере акридона как модельного объекта был изучен процесс микрокапсулирования в альгинат натрия, а именно были подобраны параметры процесса, такие как соотношение капсулируемое вещество: полимер, тип
диспергирования и влияние природы осадителя. При получении микрокапсул акридона в альгинате натрия наилучшие результаты показало ультразвуковое диспергирование реакционной смеси, которое обладает рядом преимуществ по сравнению с использованием механического перемешивания. Во-первых, сокращается время процесса, во-вторых увеличивается выход целевого продукта и в-третьих улучшаются физико-химические характеристики микрокапсулированного продукта, а именно уменьшается размер получаемых капсул.
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 3
Грехнвва Е. В., Кудрявцева Т. Н. Особенности микрокапсулирования некоторых лекарственных препаратов в альгинат натрия
Также было проанализировано влияние природы растворителя на свойства и выход микрокапсулируемых продуктов. При использовании этанола в качестве осадителя выход продукта был больше, чем при использовании ацетона. Результаты эксперимента отражены в таблице 1.
Таблица 1
Параметры процесса микрокапсулирования акридона в альгинат натрия
Соотношение вещество: полимер Осадитель Тип диспергирования Время (мин.) Выход % масс. Содержание акридона в микрокапсулах %
1 1 ацетон механическое перемешивание 120 58,3 14,85
1 1 этанол механическое перемешивание 160 66,7 27,61
1 1 ацетон ультразвуковая установка 60 56 32,35
1 1 этанол ультразвуковая установка 80 68 34,84
1 2 этанол ультразвуковая установка 80 69 20,26
Добиться количественного перехода акридона из реакционной смеси в капсулу не удалось. Часть вещества остается в фильтрате, где с течением времени выпадает в осадок и может быть возвращена в процесс. Таких потерь можно избежать, применив другие способы выделения микрокапсул из реакционной смеси, например используя лиофильную сушку.
Несмотря на то что общие закономерности проведения процесса микрокапсулирования были отработаны на капсулировании акридона, каждый лекарственный препарат требовал индивидуального подхода. В частности, для фурацилина применение ультразвукового диспергатора приводило к перегреву реакционной смеси и коагулированию тонкой дисперсии. Таким образом, для данного процесса была выбрана магнитная мешалка. При использовании этилового спирта в качестве осадителя образовывалась стабильная дисперсия, в отличие от ацетона, при использовании которого образующиеся микрокапсулы слипались друг с другом, образуя гелеобразную структуру. Кроме того, в данном случае важным оказалось поддержание определенного значения рН системы. Это обусловлено природой капсулируемого вещества -фурацилина. Добавляя щелочной агент, в качестве которого использовали концентрированный аммиак, в реакционную смесь, мы преодолевали коагуляцию дисперсии в самом начале процесса. Также для предотвращения слипания частиц и образования устойчивой дисперсии в реакционную смесь добавляли ПАВ (ОС-20).
Для микрокапсулирования фурацилина в альгинат натрия было изучено влияние скорости добавления осадителя на исследуемый процесс. В качестве осадителя во всех случаях использовали этанол, соотношение вещество : полимер - 1 : 1. Количественные характеристики полученных микрокапсул, а также их размер в зависимости от скорости добавления осадителя приведены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние скорости добавления осадителя на характеристики микрокапсул фурацилина в альгинате натрия
Скорость мл/мин Выход % масс. Содержание фурацилина в микрокапсулах, % масс. Средний размер микрокапсул, мкм
0,18 76 37,8 5
0,6 70 35,6 15
0,72 69 25,8 25
1,05 74 21,4 30
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
Таким образом, при более низкой скорости добавления осадителя возможно получить более высокое содержание вещества в капсулах, а также уменьшить их размер. Следует отметить, что чем ниже скорость добавления осадителя, тем однороднее по размерам получаемые микрокапсулы.
Оптимальные параметры проведения процесса для всех остальных малорастворимых в воде лекарственных веществ приведены в таблице 3.
Таблица 3
Влияние параметров процесса на выход продукта и содержание в нем действующего вещества
Капсулируемое вещество Соотношен ие вещество: полимер Осадитель Тип диспергирования Выход % масс. Содержание вещества в капсулах %
акридон i : 1 этанол ультразвук 68 34,84
фурацилин i : 1 этанол магнитная мешалка 76 43
тетрациклин i : 2 этанол магнитная мешалка 77,5 40
дибазол i : 1 ацетон магнитная мешалка 71,7 42
метронидазол i : 2 этанол магнитная мешалка 31 2,3
Как оказалось, продукты, полученные вышеописанным способом, в воде образуют устойчивые суспензии, визуально не отличающиеся от истинных растворов. Седиментационная устойчивость таких суспензий зависит от природы капсулируемого вещества, а также от соотношения полимер : вещество в конечном продукте.
В данной работе изучалась устойчивость водных дисперсий микрокапсул, получаемых при соотношении полимер : вещество - 1:1. В результате оказалось, что такой состав капсул, возможно, не всегда удовлетворяет всем целям по созданию новых форм лекарственных препаратов. Так, в случае дисперсии микрокапсул фурацилина концентрация действующего вещества в растворе снижается вдвое в течение первых суток. Суспензия тетрациклина оказалась более устойчивой: концентрация
действующего вещества в растворе за 36 часов уменьшилась примерно на 20-30 %. Самой низкой устойчивостью характеризуется суспензия дибазола. В этой дисперсии концентрация действующего вещества за сутки уменьшилась примерно в 3 раза.
Таким образом, для каждого инкапсулированного вещества необходимо подбирать оптимальное содержание водорастворимого полимера. Седиментационная устойчивость увеличивается с увеличением доли полимера в микрокапсуле. Для увеличения седиментационной устойчивости водных дисперсий фурацилина и дибазола необходимо увеличить содержание полимера в капсуле как минимум в два раза.
Для того чтобы смоделировать различные участки желудочно - кишечного тракта, был изучен процесс седиментации водных дисперсий фурацилина при различном значении рН. С увеличением рН среды устойчивость водных дисперсий микрокапсул фурацилина увеличивается.
Таким образом, лекарственные препараты, закапсулированные в оболочку из альгината натрия, значительно более устойчивы к действию факторов окружающей среды, а приобретенная ими способность образовывать устойчивые нанодисперсные суспензии, визуально не отличающиеся от истинных растворов, может служить источником для создания новых лекарственных форм.
Auditorium: электронный научный журнал Курского государственного университета. 2014. № 3
Грехнвва Е. В., Кудрявцева Т. Н. Особенности микрокапсулирования некоторых лекарственных препаратов в альгинат натрия
Библиографический список
Грехнёва Е.В., Домашева О.Ю. Получение и анализ микрокапсул фурацилина в водорастворимых полимерах // Всероссийский журнал научных публикаций. 2013. №5 (20). С. 5-8.
Маркович Ю.Д., Грехнёва Е.В., Кудрявцева Т.Н., Ефанов С.А., Климова Л.Г. Микрокапсулирование 4-карбоксиакридона в водорастворимые полимеры // Ученые записки Курского государственного университета. 2013. №3 (27). URL: www.scientific-notes.ru/pdf/032-002.pdf (дата обращения: 19.07.2014).
Солодовник В.Д. Микрокапсулирование. М.: Химия, 1980. 216 с.
Misal Ravikumar, Waghmare Atish, Aqueel Shikh. Recent advances in microencapsulation: a review // International Journal of Pharmacy and Technology. 2013.
Vol. 5. № 2. P. 2520-2530.
R. van Dijkhuizen-Radersma, S.C. Hesseling, P.E. Kaim, K. de Groot, J.M. Bezemer, N.V.IsoTis Biocompatibility and degradation of poly(ether-ester) microspheres: in vitro and in vivo evaluation // Biomaterials. 2002. №23. P. 4719-4729.
Работа выполнена при финансовой поддержке министерства образования науки (научный проект № 1399 в рамках государственного задания № 2014/349 Министерства образования и науки Российской Федерации на выполнение государственных работ в сфере научной деятельности в рамках базовой части государственного задания Министерства образования и науки Российской Федерации в 2014 г.)
