CC BY
81
УДК 616.248
Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2013. Вып. 1
В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, Т. С. Васильева
ОСОБЕННОСТИ ЛЕПТИНОВОЙ СИГНАЛИЗАЦИИ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
Интерес аллергологов, пульмонологов, астмологов к лептиновой сигнализации связан с рядом обстоятельств. Во-первых, лептин, один из хорошо изученных адипо-кинов, играет большую роль в нормальном развитии легких, выступая как медиатор дифференцировки липофибробластов в нормальные фибробласты и синтеза фосфо-липидов легочного сурфактанта.
Во-вторых, показано, что лептин имеет важную иммуномодуляторную роль, обладая, в частности, провоспалительным эффектом, наряду с такими провоспалительны-ми молекулами, как фактор некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкин 6 (IL-6), трансформирующий фактор роста ß1 (TGF-ß1) и С-реактивный белок.
В-третьих, предполагается патогенетическая связь ожирения и бронхиальной астмы (БА), заболеваний, которые широко распространены и имеют тенденцию к дальнейшему распространению. Возможные общие патогенетические механизмы БА и ожирения нами рассмотрены ранее [1].
В-четвертых, ингибирование лептиновой, в частности, сигнализации может стать многообещающей перспективной лечебной стратегией.
Нами ранее [2] при исследовании особенностей лептиновой сигнализации при БА был выявлен феномен повышенного уровня лептина в плазме крови, коррелирующий с рядом клинических особенностей. Цель статьи — исследование при различных кли-нико-патогенетических вариантах БА уровней как лептина в плазме крови, так и его растворимого рецептора.
Материалы и методы. Обследовали 10 практически здоровых лиц и 55 больных БА. Диагноз БА устанавливали в соответствии с классификацией и критериями международного консенсуса по вопросам диагностики и лечения БА (GINA, 2010). Больные получали медикаментозную терапию в соответствии со стандартами лечения (GINA, 2010).
Количественное определение уровней лептина и растворимого рецептора лептина в сыворотке венозной крови проводили с помощью иммуноферментного (ИФА) метода с использованием набора реактивов «Leptin ELISA» (Diagnostics Biochem Canada Inc.), «Human Leptin Receptor ELISA» («Bio Vendor», Czech Republic).
Статистическую обработку материала выполняли с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа SPSS for Windows (Statistical Package for the Social Science, версия 13).
Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.
Минеев Валерий Николаевич — д-р мед. наук, профессор, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; е-mail: [email protected]
Лалаева Татьяна Михайловна — докторант, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова; e-mail: [email protected]
Васильева Татьяна Сергеевна — аспирант, Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова
© В. Н. Минеев, Т. М. Лалаева, Т. С. Васильева, 2013
Результаты и обсуждение. Результаты исследования уровня лептина в плазме крови у практически здоровых лиц и у больных БА представлены в таблице 1.
Таблица 1. Уровень лептина в плазме крови (нг/мл, M±m) в обследованных группах
Обследованные группы Уровень лептина Значения р
В целом по группе Лица с ИМТ < 25 кг/м2 Лица с ИМТ > 25 кг/м2
I II
Практически здоровые лица (1) 16,9±4,9 п = 10 8,1±2,7 п = 6 30,2±8,0 п = 4 р1-2 = 0,009 р1-3 = 0,058 р2-3 > 0,05
р:-п= 0,016
АБА (2) 37,8±5,6 п = 31 7,5±2,5 п = 7 46,6±6,2 п = 24
р!-п = 0,002
НАБА (3) 31,6±5,5 п = 24 19,5±5,6 п = 10 40,2±8,0 п = 14
р1-п = 0,048
Из таблицы 1 понятно, что самый высокий уровень лептина в обследованных группах наблюдается у больных АБА как в целом по группе, так и у больных АБА с ИМТ > 25 кг/м2. У больных НАБА уровень лептина также высок по сравнению с его уровнем у практически здоровых лиц, но эти различия статистически не существенны (р = 0,058). Таким образом, эти данные совпадают с нашими данными, полученными ранее по группе больных БА [2]. Следует подчеркнуть, что феномен повышения уровня лептина выявлен при обоих вариантах БА, причем при АБА он наиболее высок. Это ставит ряд вопросов, среди них один из важнейших — это патогенетическое значение гиперлептинемии при БА.
Что касается особенностей изменений уровней растворимого рецептора лептина при БА и ее вариантах по сравнению со здоровыми лицами, то, в целом, по указанным группам статистически достоверных различий не выявлено, хотя при АБА отмечается заметное снижение уровня растворимого рецептора лептина (табл. 2). При исследовании этого показателя в зависимости от ИМТ выявлено его снижение, причем при обоих вариантах БА у больных с ИМТ > 25 кг/м2 статистически достоверное.
Таблица 2. Уровень растворимого рецептора лептина в плазме крови (нг/мл, M±m)
в обследованных группах
Обследованные группы Уровень растворимого рецептора лептина
В целом по группе Лица с ИМТ < 25 кг/м2 Лица с ИМТ > 25 кг/м2 р
I II
Практически 21,3±2,1 п = 10 24,5±2,3 п = 6 16,4±2,7 п = 4 р1-2 = 0,05
здоровые лица (1) рш = 0,059
АБА (2) 18,1±1,4 п = 31 25,7±3,9 п = 7 15,8±1,2 п = 24 р1-3 = 0,05
рш = 0,047
НАБА (3) 20,4±1,9 27,9±2,6 п = 10 15,0±1,7 п = 14
п = 24 рш = 0,001 р2-3 > 0,05
Выявленный феномен снижения уровня растворимого рецептора лептина при БА весьма интересен с точки зрения одного из возможных механизмов, отвечающих за гиперлептинемию при этом заболевании. Стоит учесть, что при исследовании корреляционных связей (табл. 3) выявлена обратная корреляционная связь между уровнем лептина и уровнем его растворимого рецептора. Подобная связь между гормоном и его растворимым рецептором установлена у больных с ожирением ранее, что также подтверждается нашими данными (табл. 3), которые указывают на существенную связь между этими показателями и ИМТ.
Тем не менее обращает внимание тот факт, что при обоих вариантах БА степень связи между уровнем лептина и уровнем его растворимого рецептора статистически не существенна, хотя и сохраняется ее обратная направленность. Еще более важным представляется практически полное отсутствие корреляционной связи при АБА у больных с ИМТ > 25 кг/м2. Несомненно, что подобный факт указывает на определенные особенности модуляции рецептором уровня гормона при этом заболевании.
Обсуждая этот факт, необходимо упомянуть, что при БА, прежде всего при АБА, выявлены нарушения взаимодействия гормонального сигналов с соответствующими рецепторами, что позволило выдвинуть концепцию атопической БА как мембрано-ре-цепторной патологии. Нами это достаточно подробно рассмотрено в отношении ряда сигнальных систем [3; 4].
Что касается рецепторов лептина (ObR), то, в целом, известны различные его изо-формы, которые образуются в ходе альтернативного сплайсинга, принадлежат к I классу суперсемейства цитокиновых рецепторов и подразделяются на короткую, длинную и растворимую формы. Все варианты рецепторов лептина имеют идентичный внеклеточный лигандсвязывающий домен, тогда как внутриклеточная часть может быть представлена коротким доменом (ObRa, ObRc, ObRf изоформы), либо длинным доменом (ObRb изоформа). По современным данным эти две мембранные изоформы способны к передаче гормонального сигнала [5]. У изоформы ObRe рецептора лептина, так называемого растворимого рецептора лептина, трансмембранный домен отсутствует.
Предполагают, что растворимая форма рецепторов участвует в транспорте лепти-на кровью, а «короткие» формы его рецепторов включены в процесс переноса лептина через гематоэнцефалический барьер.
Известно, что лептин циркулирует в виде или свободного гормона, или в связанном со специфическими связывающими белками. При этом один из основных белков — растворимый рецептор. Хотя его роль окончательно не ясна, растворимый рецептор лептина, как полагают, может модулировать уровень свободно циркулирующего лептина, его биодоступность. Важной функцией растворимого рецептора лептина может быть (при повышении его уровня) ингибирование связывания лептина с длинной мембранной формой рецептора по конкурентному механизму [6]. В связи с этим любопытно, что аффинитет растворимого рецептора лептина находится в тех пределах значений, что и аффинитет мембранного рецептора [7], что, по-видимому, определяет его функциональную роль в модуляции эффектов лептина.
Большой интерес в этом отношении представляют данные о том, что уровень растворимого рецептора лептина отражает плотность мембранного рецептора лептина ObRb, осуществляющего трансмембранную сигнализацию лептина [8]. Также важно, что образование растворимого рецептора лептина связывают с шеддингом экстрамембранной части рецептора ObRb за счет ограниченного протеолиза с участием метал-
Таблица 3. Корреляционные связи уровней лептина, растворимого рецептора лептина и ИМТ в обследованных группах
(коэффициент корреляции Кендала т)
Обследованные Коэффициент корреляции Кендала т для уровней лептина, растворимого рецептора лептина Коэффициент корреляции Кендала т для уровней лептина и ИМТ Коэффициент корреляции Кендала т для уровней растворимого рецептора лептина и ИМТ
В целом по Лица с ИМТ Лица с ИМТ В целом по Лица с ИМТ Лица с ИМТ В целом по Лица с ИМТ Лица с ИМТ
группе < 25 кг/м2 > 25 кг/м2 группе < 25 кг/м2 > 25 кг/м2 группе < 25 кг/м2 > 25 кг/м2
Практически здоровые лица -0,719 ** п = 10 -0,690 п = 6 -0,333 п = 4 +0,600* п = 10 0,200 п = 6 0,667 и = 4 -0,539* п = 10 -0,276 п = 6 -0,667 и = 4
АБА -0,235 -0,714* -0,014 +0,494** 0,619 0,294* -0,321* -0,524 -0,149
и = 31 п = 7 и = 24 и = 31 п = 7 и = 24 и = 31 п = 7 и = 24
НАБА -0,284 0,045 -0,199 +0,352* 0,289 0,110 -0,497** 0,045 -0,209
и = 24 п = 0 п= 14 и = 24 и = 10 и = 14 и = 24 п = 10 и = 14
Примечание: ** р < 0,01; * р < 0,05.
лопротеиназы ADAM10 (A Disintegrin and Metalloproteinase 10) [5]. Упомянутый механизм — ограниченный протеолиз как одна из регуляторных посттрансляционных модификаций — феномен, хорошо изученный при БА [9].
Обратим внимание, что в доступной литературе данных, характеризующих изменения уровней растворимого рецептора лептина при БА, нам не встретилось.
Если рассматривать выявленные нами изменения уровней лептина и его растворимого рецептора при БА с точки зрения взаимоотношений гормона и его рецептора, то можно предположить, что отсутствие связи между их уровнями, прежде всего при атопическом варианте заболевания, свидетельствует, по-видимому, о нарушении узнавания рецептором гормонального сигнала — феномене, столь характерном для атопи-ческого состояния [10].
Какими бы ни были молекулярные механизмы этого явления, патогенетическим результатом выступает нарушение баланса в системе гормон—рецептор, приводящее к очевидным изменениям метаболизма при фенотипе БА, ожирению. В этом отношении интересно, что при исследовании баланса системы гормон—рецептор в наших
исследованиях применен индекс
уровень лептина
отражающий интегрально ука-
уровень растворимого рецептора
занный баланс (табл. 4). Так, если значения этого индекса в группе практически здоровых лиц составляли: 1,06±0,36, п = 10, то в группе больных с атопическим вариантом БА — 2,70±0,45, п = 31, p = 0,008. Как видно, баланс системы гормон—рецептор при атопическом варианте БА существенно смещен (в 2,5 раза выше) в сторону повышения уровня лептина.
Учитывая эти данные, уместно отметить, что лептиновая резистентность, характерная для больных ожирением, вероятно, существует и у больных БА с ожирением. При этом атопический механизм при БА может вносить определенный вклад в развитие этой резистентности.
Табпица 4. Корреляционные связи индекса
уровень лептина
и показателей,
уровень растворимого рецептора
характеризующих аллергический процесс и сопутствующую патологию у больных БА (коэффициент корреляции Кендала т)
Показатели Коэффициент корреляции
В целом по группе ИМТ < 25 кг/м2 ИМТ > 25 кг/м2
Сочетание БА и кардиологической патологии (ИБС, гипертоническая болезнь) (нет/есть) 0,252* n = 55 - -
Наличие гипертонической болезни (нет/да) 0,219* n = 55 - -
Артериальное давление (систолическое, мм рт. ст.) 0,309** n = 49 - 0,366** n = 33
Артериальное давление (диастолическое, мм рт. ст.) 0,348** n = 49 - 0,389** n = 33
Липидный спектр — ЛПОНП (ммоль/л) 0,366* n = 19 - 0,349* n = 18
Липидный спектр — триглицериды (ммоль/л) 0,371* n = 19 - 0,349* n = 18
Наличие сахарного диабета (нет/да) 0,250* n = 55 - -
Наличие аллергических заболеваний (нет, есть) - -0,537* n = 16 -
Фаза аллергического ринита (ремиссия, обострение) - -0,520* n = 12 -
Окончание таблицы 4
Показатели Коэффициент корреляции
В целом по группе ИМТ < 25 кг/м2 ИМТ > 25 кг/м2
Наличие пищевой сенсибилизации (нет/есть) - n -0, 51 7* -
Исследование функции внешнего дыхания Raw до ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0,234* n = 51 - 0,249* n = 36
Raw после ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0,293** n = 51 - 0,232* n = 36
Raw вд. до ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0,279** n = 51 - 0,275* n = 36
Raw вд. после ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0 ,329** n = 51 - 0,294* n = 36
Raw выд. до ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0 ,283** n = 50 - 0,328** n = 35
Raw выд. после ингаляции бронхолитиком (см вод. ст х с/л) 0 ,312** n = 51 - 0,230* n = 36
РаСО2 до ингаляции бронхолитиком (мм рт. ст.) -0,202* n = 54 - -0,257* n = 36
ОЕЛ % от должного после ингаляции брон-холитика - -0,429* n = 15 -
ООЛ % от должного после ингаляции брон-холитика - -0,600* n = 15 -
Клинический анализ крови Содержание лейкоцитов, х109/л 0,230* n = 55 - -
Содержание лимфоцитов, х109/л 0,211* n = 53 - -
Содержание моноцитов, х109/л 0,324** n = 52 - 0,383** n = 36
Содержание базофилов, х109/л 0,242* n = 53 - 0,336** n = 36
% базофилов в формуле 0,357* n = 23 - -
Содержание эозинофилов, х109/л - -0,358** n = 17 -
% эозинофилов в формуле - -0,700 * n = 7 -
% палочкоядерных нейтрофилов в формуле - 0,794* n = 7 -
Цитограмма мокроты (содержание моноцитов в %) - -0,742** n = 11 -
Менопауза (нет, есть) - -0,756* n = 7 -
Доза ингаляционного кортикостероидного препарата 0,209* n = 50 - -
Содержание калия в крови (ммоль/л) -0,230* n = 51 - -0,269* n = 34
Содержание натрия в крови (ммоль/л) - - -0,248* n = 34
Примечание: в таблице приведены только показатели, имеющие достоверные значения; * — звездочкой отмечены достоверные значения коэффициента корреляции Кендала т (р < 0,05), ** — (р < 0,01).
т /г . уровень лептина
Из таблицы 4 ясно, что значения индекса -—- имеют статистиче-
уровень растворимого рецептора
ски достоверные корреляционные связи с рядом клинических и лабораторных характеристик, относящихся к сопутствующим заболеваниям, а именно к сердечно-сосудистой патологии. Особенно важной кажется выявленная достоверная связь с такими лабораторными показателями, как ЛПОНП и триглицериды, выступающие, как известно, маркерами риска развития ИБС. Обратим внимание, что указанная корреляционная связь выявлена прежде всего у больных БА с ИМТ > 25 кг/м2.
Не случайно в этом отношении обнаружение связи индекса
уровень лептина
уровень растворимого рецептора
с наличием у больных сахарного диабета.
уровень лептина
Весьма важно, что значения индекса -—- имели высоко досто-
уровеньрастворимогорецептора
верную корреляционную связь как с объемными, так и со скоростными показателями внешнего дыхания, что с несомненностью указывает на патогенетическую связь леп-тиновой сигнализации с функциональными характеристиками внешнего дыхания — этими ключевыми показателями при БА. Принципиально важен факт, который следует учитывать при рассмотрении такого вывода, существования удивительных данных, свидетельствующих о наличии рецепторов к лептину на клетках гладкой мускулатуры бронхов, а также на клетках эпителия бронхов [11].
Обнаружение статистически достоверной обратной корреляционной связи индек-
уровень лептина
са -—- с парциальным давлением СО2 в артериальной крови (РаСО2)
уровень растворимого рецептора 1
дополняет представление о патогенетической связи лептиновой сигнализации с функциональными особенностями внешнего дыхания у больных, прежде всего у больных БА с ИМТ > 25 кг/м2.
Представляют также большой интерес данные корреляционного анализа, касаю-
уровень лептина
щиеся выявленных связей индекса -—- с клетками периферической
уровень растворимого рецептора 1 11
крови. Так, обнаруженная связь с содержанием лимфоцитов, моноцитов и палочко-ядерных нейтрофилов достаточно понятна, учитывая, что эти клетки, как известно, имеют мембранные рецепторы к лептину и их функциональная активность регулируется лептином [12; 13]. В работе [12] рассмотрены возможные механизмы регуляции лептином пролиферации, активации и стероид-индуцированного апоптоза лимфоцитов, а также роль лептина в формировании спектра продуцируемых цитокинов и направленности развития иммунного ответа. Кроме того, проанализированы молекулярные механизмы модуляции лептином фагоцитарной активности и кислородзависимой микробицидности фагоцитов. Как известно, указанные характеристики этих лимфо-миелоидных клеток имеют важное патогенетическое значение при БА.
уровень лептина
Подчеркнем, что корреляционная связь индекса -—- с содержа-
уровеньрастворимогорецептора
нием моноцитов в мокроте (цитологическое исследование клеточного состава мокроты) весьма высока. Известно, что среди лейкоцитов мононуклеарные фагоциты имеют высокий уровень экспрессии молекул ОЬ^, количество которых возрастает при активации клеток [14].
Интересно, что лептин участвует в регуляции окислительной и фагоцитарной активности моноцитов у фертильных женщин в зависимости от фазы менструального цикла [13]. В этом отношении интересны наши данные о высокой обратной корреля-
уровень лептина
ционной связи индекса -—- при БА с наличием репродуктивного пе-
уровень растворимого рецептора
риода женщины или менопаузального.
При анализе данных таблицы 4 нельзя не обратить внимания на ряд корреляцион-
уровень лептина
ных связей индекса -—- с наличием и характеристиками аллергиче-
уровень растворимого рецептора 11 1
ского процесса у обследованных нами больных БА.
Во-первых, все корреляционные связи имеют отрицательный знак. Во-вторых, характер выявленных связей позволяет сделать вывод о том, что при сдвиге баланса уровней гормона и его растворимого рецептора в сторону повышения уровня гормона лептина, признаки активного аллергического процесса (наличие иных аллергических заболеваний, пищевой сенсибилизации, наличие фазы ремиссии при аллергическом рините, эозинофилия периферической крови) наблюдаются реже. Необходимо подчеркнуть, что указанные статистически достоверные корреляционные связи обнаружены только у обследованных нами больных БА с нормальным весом.
Любопытно, в частности, с феноменологической точки зрения, что при проведе-
уровень лептина
нии корреляционного анализа для оценки связи индекса -—- с раз-
11 уровень растворимого рецептора 1
личными вариантами сенсибилизации (бытовой, эпидермальной, лекарственной непереносимостью и др.) при БА выявлена только одна статистически достоверная корреляционная связь, а именно с пищевой сенсибилизацией. Если учесть, что лептин играет существенную роль в регуляции пищевого поведения, то эта связь может иметь определенный патогенетический смысл.
Представляет несомненный интерес выявленная нами положительная корреля-
уровень лептина
ционная связь индекса -—- с содержанием базофилов в перифери-
уровень растворимого рецептора
ческой крови, которые, как хорошо известно, принимают активное участие в различных вариантах аллергического процесса. Однако в отличие от рассмотренной выше направленности корреляционных связей (обратная связь) при их оценке с аллергическими заболеваниями, связь индекса с содержанием базофилов имеет прямую связь. Этот факт, на наш взгляд, весьма ценен, ибо стал неожиданной находкой. Обращение к литературе с поиском возможной связи базофилов и лептиновой сигнализации выявило также неожиданно удивительный факт, свидетельствующий о синтезе и секреции базофилами лептина [15]. Авторами [15] впервые в литературе описан факт синтеза, накопления и высвобождения базофилами лептина, наряду с GM-CSF, эотаксином и М1Р-5. При этом высвобождение лептина, как и других воспалительных медиаторов, нарастало в условиях преинкубации базофилов с Ш-3.
Вполне возможно, что прямая корреляционная зависимость значений индекса
уровень лептина
-—- с содержанием базофилов периферической крови, подчеркнем,
уровень растворимого рецептора
у больных БА с ИМТ > 25 кг/м2, может отражать участие базофилов в лептиновой сигнализации.
уровень лептина
Что касается корреляционных связей индекса -—- и содержания
11 уровеньрастворимогорецептора 1
ионов натрия и калия в крови, то обнаружение обратных связей между этими показателями в группе больных БА с ИМТ > 25 кг/м2 вполне объяснимо, учитывая данные о том, что лептин может действовать как диуретический фактор [16].
Пожалуй, самый важный в практическом отношении вывод — это вывод, касающийся возможной связи основной клинической характеристики БА — тяжести ее течения как интегрального эффекторного механизма и дисбаланса в системе гормон лептин и его растворимый рецептор (табл. 5).
Таблица 5. Значения индекса-уровеньлептина- и ИМТ в зависимости от тяжести течения БА
уровень растворимого рецептора
Обследованные группы Значения индекса уровеньлептина уровень растворимого рецептора ИМТ (кг/м2)
Практически здоровые лица п = 10 (1) 1,06±0,36 р1-3 = 0,003 28,6±4,3
Легкая, п = 4 (2) 0,65±0,24 р2-3 < 0,001 24,9±1,6
Средняя, п = 46 (3) 2,96±0,46 р3-4 = 0,003 27,5±0,8
Тяжелая, п = 5 (4) 0,85±0,41 26,2±1,8
Примечание: в таблице приведены значенияр только для статистически достоверных различий.
Учитывая, что уровни лептина и его растворимого рецептора коррелируют с ИМТ
/ ^ ч уровеньлептина
(табл. 3), проведено сопоставление значений индекса -—- с тяжестью
уровень растворимого рецептора
течения БА и ИМТ. Исходя из данных таблицы 5, понятно, что у больных БА с легким течением заболевания изучаемый индекс был ниже, чем у практически здоровых лиц. Это, вероятно, связано с тем, что в среднем ИМТ у больных БА с легким течением был в пределах нормальных значений (<25 кг/м2).
Вместе с тем больные БА со средней тяжестью течения характеризовались высоким индексом (в 2,8 раза выше, чем у практически здоровых лиц, р = 0,003), хотя существенных различий по ИМТ между этими двумя группами не выявлено. По-видимому, подобное повышение индекса отражает наличие лептинрезистентности при БА.
Наибольший интерес представляют данные исследования индекса
уровень лептина
-—- у больных БА с тяжелым течением, которые получают системные
уровень растворимого рецептора
глюкокортикостероидные препараты. В этой группе больных отмечено существенное снижение индекса (в 3,5 раза, р = 0,003) по сравнению с тем же показателем в группе больных со средней тяжестью течения заболевания. При этом группа больных с тяжелым течением характеризовалась в среднем избыточной массой тела. В этом случае можно предположить, что снижение индекса обусловлено преимущественным повышением уровня растворимого рецептора лептина. Выявленный факт снижения индек-
уровень лептина
са -—- у больных с тяжелым течением БА, получающих системные
уровень растворимого рецептора
глюкокортикоиды, достаточно неожиданный, хотя с учетом данных о прямой корреляции уровня кортизола в плазме [17] или моче [18] с уровнем растворимого рецептора вполне объясним. Что касается вопроса о том, является ли это патогенетически значимым при БА, требуются дальнейшие исследования. Этот вопрос, вероятно, следует рассматривать с точки зрения роли экспрессии растворимого рецептора лептина как в физиологических, так и в патофизиологических процессах [19]. В обзорной работе [19] приводятся удивительные примеры участия различных растворимых рецепторов в нормальных физиологических реакциях и в патогенезе ряда заболеваний.
Так, применение растворимого рецептора Ш-4 в мышиной модели кожного лейш-маниоза прерывает инфекционный процесс и способствует выздоровлению. Интересен и важен другой клинический пример. Прекращение приступов БА у больных с аллергическим и неаллергическим вариантами заболевания сопровождалось нарастани-
ем экспрессии мРНК растворимого рецептора IL-5 в эндобронхиальных биоптатах, что объяснялось блокированием мембранных эффектов IL-5. При этом, если уровень экспрессии мРНК мембранного рецептора IL-5 обратно коррелировал с ОФВ1, то уровень экспрессии мРНК растворимого рецептора IL-5 имел прямую корреляционную связь с ОФВ1. Любопытно, что в наших исследованиях уровень растворимого рецептора леп-тина также имел корреляционную связь с показателями бронхиальной обструкции. В частности, выявлена связь с Raw после ингаляции бронхолитиком — коэффициент корреляции Кендала (т = -0,200, n = 51), с Raw выд. до ингаляции бронхолитиком (т = -0,200, n = 50), с Raw выд. после ингаляции бронхолитиком (т = -0,222, n = 51). Как видно, высокий уровень растворимого рецептора лептина соответствует меньшему бронхиальному сопротивлению.
Сравнительно недавно появились данные об эффективности клинического применения растворимых рецепторов в лечебных целях как новой формы терапии [19], в частности, о применении растворимых рецепторов как антицитокиновых агентов. Они в этих случаях обладают преимуществом перед антицитокиновыми антителами в силу своего высокого аффинитета и специфичности. Кроме этого, растворимые рецепторы меньше индуцируют иммунный ответ, который может ослабить их эффект. Авторами обзора [19] приводятся примеры применения соответствующих растворимых рецепторов различных цитокинов при ревматоидном артрите, сепсисе и даже при простуде.
Подобные примеры наводят на мысль о том, что существенный сдвиг баланса в системе гормон лептин и его растворимый рецептор в сторону повышения уровня растворимого рецептора при тяжелом течении БА может иметь протективный эффект, ограничивая уровень и активность свободного лептина в условиях применения системных глюкокортикодных гормонов. Это предположение, несомненно, требует дальнейшего изучения и подтверждения.
В заключение, рассматривая в целом выявленные особенности лептиновой сигнализации при БА, необходимо отметить, что это заболевание, прежде всего его фенотип с ожирением [20], характеризуется смещением баланса в системе: гормон (лептин) — его растворимый рецептор в сторону нарастания уровня гормона. Кроме этого, выявлено нарушение реципрокных взаимодействий между этими двумя компонентами системы, что, по-видимому, может указывать на развитие при указанном фенотипе БА лептиновой резистентности.
Включение нарушений лептиновой сигнализации в патогенез БА обусловлено, конечно, теми эффекторными механизмами, которые связаны с мембранной рецепцией и трансдукцией регуляторного лептинового сигнала в клетках воспаления, а также в клетках бронхиального дерева, имеющих соответствующие рецепторы, способные к проведению этого сигнала. Раскрытие особенностей конкретных эффекторных механизмов при фенотипе БА с ожирением не входит в планы нашей статьи.
Важно было показать, что при обоих клинико-патогенетических вариантах БА, во-первых, нарушено реципрокное взаимодействие между гормоном лептином и его растворимым рецептором.
Во-вторых, самый, пожалуй, важный вывод, касающийся уже клинической характеристики БА, — это тяжесть ее течения как интегральный эффекторный механизм на уровне организма. Было показано, что при БА выявлены особенности, ранее не описанные, уровня растворимого рецептора лептина в зависимости от тяжести течения
заболевания. При этом у больных с тяжелым течением заболевания на фоне применения системных глюкокортикоидов обнаруживается существенное снижение индекса
уровень лептина л
-—-, что может быть расценено как возможный протективный эф-
уровень растворимого рецептора
фект, ограничивающий уровень и активность свободного лептина.
В дальнейшем планируется сопоставить при БА уровни гормонов жировой ткани лептина и адипонектина как гормонов, обладающих соответственно про- и антивоспалительной активностью.
Литература
1. Минеев В. Н., Лалаева Т. М., Трофимов В. И. Бронхиальная астма и ожирение: общие механизмы // Клин. медицина. 2012. № 4. С. 4-10.
2. Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Берестовская В. С. и др. Содержание лептина в плазме крови при бронхиальной астме // Клин. медицина. 2009. № 7. С. 33-37.
3. Минеев В. Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 2005. № 3. С. 68-85.
4. Минеев В. Н. Выраженный адренергический дисбаланс. Нарушения других сигнальных систем при бронхиальной астме // Многоликая бронхиальная астма, диагностика, лечение и профилактика / под ред. Г. Б. Федосеева, В. И. Трофимова, М. А. Петровой. СПб.: Нордмедиздат, 2011. С. 299-308.
5. Schaab M., Kausch H., Klammt J. et al. Novel regulatory mechanisms for generation of the soluble leptin receptor: implications for leptin action // PLoS ONE. 2012. Vol. 7, Issue 4. P. 1-14.
6. Reinehr T., Kratzsch J., Kiess W., Andler W. Circulating soluble leptin receptor, leptin, and insulin resistance before and after weight loss in obese children // Intern. J. Obes. 2005. Vol. 29. P. 1230-1235.
7. Lammert A., Kiess W., Glasow A. et al. Different isoforms of the soluble leptin receptor determine the leptin binding activity of human circulating blood // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. Vol. 283. P. 982-988.
8. Sun Q., van Dam R. M., Meigs J. B. et al. Leptin and soluble leptin receptor levels in plasma and risk of type 2 diabetes in U. S. women: a prospective study // Diabetes. 2010. Vol. 59. P. 611-618.
9. Федосеев Г. Б. Частная аллергология: в 2 т. Т. 2. СПб.: Нордмед-Издат. 2001. 464 с.
10. Минеев В. Н., Нестерович И. И., Федосеев Г. Б. Выявление нарушений в адренергической и гистами-нергической системах на доклиническом этапе при атопической бронхиальной астме // Клин. медицина. 2003. Т. 81, № 12. С. 47-51.
11. Bruno A., Pace E., Chanez P. Leptin and leptin receptor expression in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2009. Vol. 124. P. 230-237.
12. Ширшев С. В., Орлова Е. Г. Молекулярные механизмы регуляции лептином функциональной активности лимфомиелоидных клеток // Успехи современной биологии. 2006. Т. 126, № 5. С. . 481-491.
13. Орлова Е. Г., Ширшев С. В. Регуляция лептином окислительной и фагоцитарной активности моноцитов у женщин в разные фазы менструального цикла // Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53, № 3. С. 26-29.
14. Орлова Е. Г., Ширшев С. В. Модуляция лептином функциональной активности нейтрофилов и моноцитов периферической крови женщин // Цитокины и воспаление. 2007. № 3. С. 44-48.
15. Gilmartin L., Tarleton C. A., Schuyler M. et al. A comparison of inflammatory mediators released by basophils of asthmatic and control subjects in response to high-affinity IgE receptor aggregation // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. Vol. 145, N 3. P. 182-192.
16. Stenvinkel P. Leptin and blood pressure—is there a link? // Nephrol. Dial. Transplant. 2000. Vol. 15. P. 11151117.
17. Chan J. L., Blüher S., Yiannakouris N. et al. Regulation of circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids, and leptin observational and interventional studies in humans // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2105-2112.
18. Misra M., Miller K. K., Almazan C. et al. Hormonal and body composition predictors of soluble leptin receptor, leptin, and free leptin index in adolescent girls with anorexia nervosa and controls and relation to insulin sensitivity // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 3486-3495.
19. Heaney M. L., Golde D. W. Soluble receptors in human disease // J. Leukoc. Biol. 1998. Vol. 64. P. 135-146.
20. Минеев В. Н., Лалаева Т. М., Васильева Т. С., Трофимов В. И. Фенотип бронхиальной астмы с ожирением // Пульмонология. 2012. № 2. С. 102-107.
Статья поступила в редакцию 5 декабря 2012 г.
