CC BY
67
Репродуктивное здоровье девочки
Хащенко Е.П.1, Лобанова А.Д.2, Кулабухова Е.А.1 Лужина И.А.1, Мамедова Ф.Ш.1, Уварова Е.В.1, 3, Чупрынин В.Д.1_
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», 119991, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 127994, г. Москва, Российская Федерация
Особенности клинической картины и диагностики разных форм генитального эндометриоза (аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидные кисты) у девочек подросткового возраста
Актуальность. На сегодняшний день критерии неинвазивной ранней диагностики эндометриоза не разработаны, «золотым стандартом» является лапароскопия, причем зачастую от первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза в среднем проходит 7-10 лет. В литературе имеются единичные статьи по диагностике и лечению эндометриоза у подростков.
Цель исследования - изучить клинико-диагностические особенности разных форм генитального эндометриоза у девочек подросткового возраста.
Материал и методы. Было проведено ретроспективное исследование типа «случай-контроль». Исследуемую группу составили 58 девочек в возрасте от 13 до 17 лет с подтвержденным диагнозом генитального эндометриоза при лапароскопии (наружный генитальный эндометриоз и аденомиоз), без пороков развития половой системы. Группу контроля составили 30 соматически здоровых девочек. Представлено сравнение групп по клиническим особенностям и данным лабораторно-инструментальных исследований, определена диагностическая точность ультразвукового исследования (УЗИ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) в ранней диагностике генитального эндометриоза у подростков. На II этапе основную группу пациенток раз-
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp ://orsid.org/0000-0002-3195-307X
делили на 3 подгруппы, в зависимости от формы эндометриоза, проведено сравнение между подгруппами: наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) (n=31), аденомиоз (АДМ) (n=16), эндометриоидные кисты (ЭК) (n=11).
Результаты. К значимым факторам риска развития генитального эндометриоза в подростковом возрасте относятся отягощение наследственности по эндометриозу у родственников девочки [отношение шансов (ОШ) 3,34; доверительный интервал (ДИ) 1,39; 8,05; р=0,006], более ранее менархе у девочки (ОШ 0,66; ДИ 0,44; 0,99; р=0,046), обильные менструации (ОШ 0,19; ДИ 0,04; 0,95; р=0,039), нерегулярные менструации с менархе (ОШ 0,23; ДИ 0,08; 0,63; р=0,004). Основная жалоба пациенток с эндометриозом - боль в первые 3-4 дня менструации (96%, р=0,000) и накануне менструации (30%, р=0,03), возникающая в среднем через 1,5±0,3 года после менархе, устойчивая к спазмолитикам и нестероидным противовоспалительным препаратам.
Девочки с наружным генитальным эндометриозом в сравнении со здоровыми подростками характеризовались более высокими уровнями лютео-тропного гормона (р=0,005), эстрадиола (р=0,037), тестостерона (р=0,003), 17-ОНР (р=0,003), что говорит об активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и надпочечниковой оси. Значимыми факторами в диагностике генитального эндометриоза у подростков оказалось повышение СА-125 -в среднем в 2 раза, наличие эндометриоидных кист по данным УЗИ (71,4% специфичности диагностики при диаметре образования >1,5 см), подозрение на наличие наружного генитального эндометриоза по данным МРТ органов малого таза (63,1% диагностической точности ранних форм НГЭ по данным МРТ в сравнении с 5,6% по данным УЗИ, р=0,000), утолщение эндометрия (р=0,001) и изменение структуры миометрия при аденомиозе по данным МРТ (75% диагностической точности по данным МРТ в сравнении с 33,3% по данным УЗИ, р=0,017).
Ключевые слова: генитальный эндометриоз, аденомиоз, эндометриоидные кисты, диагностика, СА-125, наследственность, магнитно-резонансная томография, ультразвуковое исследование
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ, проект «Аффективные состояния у пациенток подросткового и раннего репродуктивного возраста с хронической тазовой болью на фоне гинекологических заболеваний» № 19-013-00397.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Хащенко Е.П., Лобанова А.Д., Кулабухова Е.А., Лужина И.А., Мамедова Ф.Ш., Уварова Е.В., Чупры-нин В.Д. Особенности клиники и диагностики разных форм генитального эндометриоза (аденомиоз, наружный генитальный эндометриоз, эндометриоидные кисты) у девочек подросткового возраста // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2020. Т. 16, № 4. С. 117-130. DOI: 10.33029/1816-2134-2020-16-4-117-130 Статья поступила в редакцию 18.10.2020. Принята в печать 27.11.2020.
Khashchenko E.P.1, Lobanova A.D.2, Kulabukhova E.A.1, Luzhina I.A.1, Mamedova F.Sh.1, Uvarova E.V.1, 3, Chuprynin V.D.1
1 Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 Moscow State University named after M.V. Lomonosov, 119991, Moscow, Russian Federation
3 First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov, Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 127994, Moscow, Russian Federation
Clinical and diagnostic features of various forms of genital endometriosis (adenomyosis, external genital endometriosis, endometrioid cysts) in adolescent girls
Background. The noninvasive diagnostics criteria of endometriosis have not been developed, laparoscopy Is still the gold standard, and It often takes 7-10 years averagely from the first symptoms to the final diagnosis. There are limited data on the diagnosis and treatment of endometriosis in adolescents in the literature.
Aim - to study the clinical and diagnostic features of various forms of genital endometriosis in adolescent girls.
Material and methods. A retrospective case-control study was conducted. The study group consisted of 58 girls aged 13 to 17 years with a confirmed diagnosis of genital endometriosis according to laparoscopy (external genital endometriosis and adenomyosis), without malformations of the reproductive system. The control group consisted of 30 somatically healthy girls. Comparison of groups by clinical features and data of laboratory and instrumental studies is presented, the diagnostic accuracy of ultrasound and MRI in the early diagnosis of genital endometriosis in adolescents is determined. At the second stage, the main group of patients was divided into three, depending on the form of endometriosis, a comparison was made between the groups: external genital endometriosis (n=31), adenomyosis (n=16), endometrioid cysts (n=11). Results. Significant risk factors for the development of genital endometriosis in adolescence include: complication of heredity for endometriosis in the girl's relatives (OR 3.34; CI 1.39; 8.05; p=0.006), earlier menarche in the girl (OR 0.66; CI 0.44; 0.99; p=0.046), heavy menstruation (OR 0.19; CI 0.04; 0.95; p=0.039), irregular menstruation from menarche (OR 0.23; CI 0.08; 0.63; p=0.004). The main complaint of patients with endometriosis is pain in the first 3 to 4 days of menstruation (96%, p=0.000) and on the eve of menstruation (30%, p=0.03), arising on average 1.5±0.3 years after menarche, resistant to antispasmodics and NSAIDs.
Girls with external genital endometriosis, in comparison with healthy adolescents, were characterized by higher levels of LH (p=0.005), estradiol (p=0.037), testosterone (p=0.003), 17-OHP (p=0.003), which indicates the activation of hypothalamic pituitary-ovarian and adrenal axis. Significant factors in the diagnosis of genital endometriosis in adolescents turned out to be an increase in CA-125 up to 2 times, the presence of endometrioid cysts according to ultrasound (71.4% of the specificity of diagnosis with a diameter of education >1.5 cm), suspicion of the presence of external genital endometriosis according to MRI of the pelvic organs (63.1% of the diagnostic accuracy of early forms according to MRI compared to 5.6% according to ultrasound, p=0.000), thickening of the endometrium (p=0.001) and changes in the structure of the myometrium in adenomyosis according to MRI (75% of diagnostic accuracy according to MRI data compared to 33.3% according to ultrasound data, p=0.017).
Keywords: genital endometriosis, adenomyosis, endometrioid cysts, diagnostics, CA-125, heredity, magnetic resonance imaging, ultrasound
Funding. The work was carried out with the financial support of the Russian Foundation for Basic Research, the project «Affective states in patients of adolescence and early reproductive age with chronic pelvic pain on the background of gynecological diseases» No 19-013-00397. Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Khashchenko E.P., Lobanova A.D., Kulabukhova E.A., Luzhina I.A., Mamedova F.Sh., Uvarova E.V. , Chuprynin V.D. Clinical and diagnostic features of various forms of genital endometriosis (adenomyosis, external genital endometriosis, endometrioid cysts) in adolescent girls. Reproduktivnoe zdorov'edetey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2020; 16 (4): 117-30. DOI: 10.33029/18162134-2020-16-4-117-130 (in Russian) Received 18.10.2020. Accepted 27.11.2020.
Зндометриоз (код N80 по МКБ-10) -это дисгормональное, иммунозави-симое, генетически обусловленное заболевание, характеризующееся доброкачественным разрастанием ткани, по морфологическому строению и функции сходной с эндометрием, но находящейся за пределами полости матки [1, 2]. На сегодняшний день выделяют генитальный и экстра-генитальный эндометриоз. Генитальный подразделяется на наружный и внутренний. К наружному относится эндометриоз брюшины, яичников, маточных труб, шейки матки, влагалища, промежности [3, 4]. К внутреннему - эндометриоз тела матки, который также называют аденомиозом. К экстрагенитальному эндометриозу относятся разрастания очагов эндометриоидной ткани в кишечнике, мочевом пузыре, послеоперационных рубцах, легких и в других органах и системах, не относящихся к репродуктивным, например в печени и легких.
За 127 лет существования термина «эндометриоз» (был предложен Blair Bell в 1892 г.) появилось более 30 классификаций эндометриоза. Но ни одна из них пока не стала универсальной. В 2017 г. экспертами World Endometriosis Society рекомендовано использование классификации r-ASRM как самой распространенной. Классификация r-ASRM основана на подсчете общей площади и глубины эндометриоидного очага. Результат выражается в баллах. В зависимости от набранных баллов выставляется стадия заболевания. При выявлении глубокого инфильтративного эндометриоза классификация дополняется системой ENZIAN, а для прогнозирования фертильности -системой EFI [5].
По данным разных авторов, эндометриоз встречается у 10-16% женщин раннего репродуктивного возраста, что составляет примерно 176 млн женщин,
проявляется хронической тазовой болью, дисменореей, диспареунией, бесплодием в дальнейшем [6, 7]. Точная распространенность эндометриоза у пациенток раннего репродуктивного возраста неизвестна, но как минимум у 2/3 девушек с хронической тазовой болью, устойчивой к противовоспалительным или спазмолитическим препаратам, при диагностической лапароскопии выявлен эндометриоз в малом тазу [5-7]. В настоящее время наблюдается «омоложение» тяжелых форм распространенного эндометриоза, значимо снижающего качество жизни пациенток, требующего повторных серьезных оперативных вмешательств и длительного лечения, что в том числе обусловливает рост экономических затрат.
В связи с растущей распространенностью и прогрессирующим характером заболевания особенно актуальна ранняя своевременная диагностика. По данным Международной ассоциации эндометриоза, установлено, что примерно у 50% женщин первые симптомы заболевания возникают в возрасте 24 лет, у 21% - до 15 лет, а у 17% - между 15 и 19 годами [5]. В среднем от момента появления первых симптомов до постановки диагноза проходит 5-10 лет, при этом подростки ожидают помощи в 3 раза дольше взрослых женщин (6,0±0,2 vs 2,0±0,3 года, р<0,0001) [8]. Упущенная диагностика заболевания приводит к ухудшению качества жизни пациенток на протяжении этих лет, выраженной прогрессии заболевания и поражению смежных органов, ухудшению прогноза и более обширным оперативным вмешательствам, а также к высокому риску бесплодия и онкологической настороженности [6]. Трудность ранней диагностики эндометриоза обусловлена неспецифичной клинической картиной, отсутствием неин-вазивных тестов, сложностью обнаружения начальных форм заболевания инструментальными методами обследования. При этом известно, что наиболее выраженные клинические проявления и торпидное тече-
ние имеет генитальный эндометриоз, манифестирующий в подростковом периоде жизни.
Основные клинические проявления эн-дометриоза - постоянная тазовая боль и бесплодие. Тазовая боль может выражаться в виде дисменореи, диспаре-унии, боли внизу живота, не связанной с менструациями, дизурии и дисхезии (болезненная дефекация). Постоянная боль отрицательно влияет на качество жизни пациентки во многих аспектах: на ее трудоспособность, социальную и сексуальную жизнь, психологическую устойчивость и отношения в семье.
По результатам мультицентрового международного исследования, проведенного в 10 странах, было показано, что в среднем более половины женщин, страдающих эндометриозом, отмечают падение трудоспособности (учитывали не только полное отсутствие пациентки на рабочем месте, но и снижение продуктивности во время болевого периода на работе) [9, 10].
Эндометриоз яичников приводит к снижению овариального резерва, что является большой проблемой для девушек, которые не планируют беременность в ближайшее время. Было показано, что ткань яичника, окружающая очаг эндометриоза, изменяется морфологически: значительно истончается кортикальная строма, развивается фиброз, снижается плотность фолликулов. Кроме того, оперативное лечение при удалении эндометриоидной кисты яичника значительно снижает овариальный резерв и может привести к преждевременной яичниковой недостаточности [11, 12].
Несмотря на большую частоту встречаемости эндометриоза, тяжесть его проявлений, большое количество исследований, этиология и патогенез заболевания до сих пор не до конца изучены, а следовательно, специфические маркеры заболевания еще не найдены. Эндометриоз диагностируется с большой задержкой уже у взрослых пациенток. В мировой литературе нет масштабных научных исследований, посвящен-
ных течению эндометриоза у подростков. Для улучшения качества жизни пациенток с эндометриозом, предотвращения бесплодия, снижения овариального резерва и тяжелых последствий заболевания необходимо направить силы на его раннюю диагностику, а именно на выявление заболевания еще в подростковом возрасте.
В связи с этим была сформулирована цель исследования: изучить клинико-диагностические особенности разных форм эндометриоза у девочек подросткового возраста.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи исследования:
1. Оценить клинико-анамнестическую характеристику пациенток с эндометрио-зом в сравнении с группой здоровых девушек 11-17 лет включительно.
2. Сравнить параметры биохимии крови, гормонального статуса и ультразвукового исследования (УЗИ) девочек с эндометриозом и группы здоровых девочек аналогичного возраста.
3. Сравнить особенности клинической картины и лабораторно-инструменталь-ного обследования пациенток с разными формами генитального эндометриоза (аденомиозом, эндометриоидными кистами яичников и наружным генитальным эндометриозом) между группами и в сравнении со здоровыми девочками аналогичного возраста.
4. Оценить диагностическую точность УЗИ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) при выявлении разных форм гени-тального эндометриоза у пациенток подросткового возраста.
5. На основании полученных данных представить особенности клинической картины и выявить наиболее значимые параметры в ранней диагностике разных форм эндометриоза у подростков.
Материал и методы
Было проведено ретроспективное исследование типа «случай-контроль»
на базе 2-го гинекологического отделения детского и юношеского возраста ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.
В соответствии с поставленной целью и задачами были изучены амбулаторные карты пациенток, обратившихся во 2-е гинекологическое отделение с октября 2015 г. по март 2020 г. с подтвержденным диагнозом «эндометриоз» (все формы). В соответствии с критериями включения были отобраны 58 девочек для основной группы и 30 здоровых девочек в группу сравнения.
Критерии включения: возраст 11-17 лет включительно (после наступления менархе), подтвержденный диагноз эндомет-риоза на лапароскопии или гистероскопии, наличие результатов необходимых лабо-раторно-инструментальных исследований (общий и биохимический анализ крови, УЗИ органов малого таза).
Критерии исключения: наличие пороков развития половой системы, связанных с нарушением оттока менструальной крови, инфекционные заболевания, эн-докринопатии.
Основная группа была затем разделена на 3 подгруппы в зависимости от формы генитального эндометриоза. Подгруппы пациенток: 1-я - девочки только с наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) брюшины (31 человек); 2-я - девочки с аденомиозом (АДМ) и сочетанием АДМ с НГЭ брюшины (16 человек); 3-я - девочки с эндометриоидными кистами (ЭК) и с сочетанием ЭК с НГЭ брюшины (11 человек).
В группу сравнения вошли 30 соматически здоровых девочек аналогичного возраста с регулярным менструальным циклом, без гинекологической и эндокринной патологии, 1-й группы здоровья.
У отобранных пациенток анализировали результаты расширенного клинико-инструментального обследования: • клинико-анамнестические данные - жалобы, анамнез беременности и родов матери, отягощенность наследственности, клиническая картина заболевания;
• клинико-лабораторные данные - общий анализ крови (ОАК): лейкоциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, незрелые гранулоциты, нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы, базофилы, скорость оседания эритроцитов (СОЭ); биохимический анализ крови: общий белок, глюкоза, мочевина, креатинин, билирубин общий и прямой, С-реактивный белок; гормональный профиль: тиреотропный гормон (ТТГ), лютеотропный гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортизол; СА-125;
• данные инструментальной диагностики - УЗИ (длина, ширина и толщина тела матки, длина шейки матки, толщина эндометрия, длина, ширина, толщина и объем каждого яичника, заключение), МРТ (возможные признаки эндометриоза, заключение), лапароскопия (хирургический диагноз);
• данные гистологического исследования операционного материала (заключение и микроскопическое описание).
Статистическую обработку данных выполнили в программе фирмы Microsoft
Excel, в программе SPSS фирмы IBM и в программе Statistica компании StatSoft. При нормальном распределении переменных и гомогенности дисперсий в двух независимых выборках для сравнения средних значений величин применяли параметрический f-критерий Стьюдента. При ненормальном распределении для сравнения средних значений величин использовался непараметрический ^-критерий Манна-Уитни. Для оценки категориальных параметров вычисляли доли и частоты (%), при сравнении различий использовали таблицы сопряженности и рассчитывали Х2-тест. Для сравнения множества частот вычисляли критерий х2 Пирсона. Также был проведен многофакторный дисперсионный анализ для выделения наиболее важных факторов, влияющих на развитие заболевания[оценку проводили с вычислением 95% доверительного интервала (ДИ), проводили логистическую регрессию]. Статистически значимыми считали различия при уровне достоверности р<0,05.
Результаты и обсуждение
По клинико-анамнестическим данным пациентки с эндометриозом характери-
%
100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0
86,7%
р=0,000
37,9%
32,8%
3,3%
29,3%
10,0%
Эндометриоз Другие гинекологические заболевания
Не отягощена
□ Здоровые девочки ■ Пациентки с эндометриозом
Рис. 1. Отягощение наследственности по гинекологическим заболеваниям в группе пациенток с эндометриозом и здоровых девочек
зовались отягощением наследственности по эндометриозу и другим гинекологическим заболеваниям (миома матки, кисты различных видов и гиперплазия эндометрия). Оказалось, что у 11 (33,3%) из 33 пациенток эндометриоз диагностировался у родственников, в то время как среди здоровых только у 1 (3,3%) девушки есть аналогичное заболевание по женской линии (р<0,001; х2-тест). Риск развития эндометриоза у ребенка повышается при наличии в роду других гинекологических заболеваний (нарушение менструального цикла по типу ановуляции или аномальных маточных кровотечений, доброкачественных опухолей малого таза и др.) - 17 (29,3%) против 3 (10,0%) (р<0,001; х2-тест).
По нашим данным, наличие эндо-метриоза в роду повышает вероятность возникновения эндометриоза у девочки в 3,5 раза. Изученные особенности представлены на рис. 1.
Среднее значение антропометрического показателя - индекса массы тела (ИМТ) - между двумя группами значимо не отличалось: 20,2 кг/м2 в группе контроля и 21,5 кг/м2 у девушек с эндометриозом.
Наибольшая разница между группами выявлена по болевой симптоматике во время менструаций. На дисменорею жаловались 44 (75,8%) пациентки с эндометриозом в сравнении с 11 (36,7%) девушками из контрольной группы (р=0,003, х2-тест). Пациентки отмечали боль преимущественно в первые несколько дней цикла (36%), периодически боль внизу живота не была связана с менструальным циклом (17%), нарушение менструального цикла (17%). Лишь немногие пациентки с эндо-метриозом в подростковом возрасте отмечали длительные мажущие кровяные выделения (5%), что считается характерным симптомом аденомиоза у женщин репродуктивного возраста. Пациентки описывали менструальную боль как резкие пульсирующие ощущения внизу живота, в среднем появляющиеся за день
до начала выделений и длящиеся первые 3 дня. При этом прием обезболивающих и спазмолитических препаратов не оказывал должного терапевтического эффекта. Примечательно, что в среднем пациентки испытывали боль на протяжении 1,5 лет до момента постановки диагноза, при этом самый большой срок достигает 6 лет.
У пациенток с эндометриозом менструальные выделения значимо чаще были обильными по сравнению со здоровыми девочками: 16 (27,6%) против 1 (33,3%) (р=0,039, х2-тест). Обильные менструальные выделения свидетельствуют о гипер-эстрогенном фоне и не противоречат эстроген-зависимой природе заболевания. Можно предположить, что отторжение ги-перплазированного, хорошо васкуляризи-рованного эндометрия происходит дольше, чем у здоровых девочек, что обусловливает большие время и обильность менструальных выделений.
У пациенток с эндометриозом значимо чаще регистрировались нерегулярные менструации по сравнении со здоровыми девушками: 12 (20,7%) против 1 (33,3%) (р=0,048, х2-тест); косвенно это свидетельствует о том, что для пациенток с эн-дометриозом более характерно нарушение гормонального фона в подростковом возрасте.
В литературе описаны противоречивые данные о связи продолжительности менструального цикла с возможностью развития эндометриоза: одни авторы утверждают, что эндометриоз может быть ассоциирован с укороченным менструальным циклом (<27 дней) [38, 60], другие, наоборот, говорят о связи эндометриоза с удлиненным циклом (>29 дней). В нашем исследовании при статистическом анализе, достоверной разницы между группой контроля и пациентками по этому параметру не выявлено (см. таблицу), что соотносится с данными других исследований [13].
При сборе анамнеза особое внимание уделялось времени начала менструаций и тому, как быстро установился регулярный
Примечание. * - нормальное распределение переменной, данные представлены как среднее ± стандартное отклонение, 1-тест; ** - ненормальное распределение переменной, данные представлены как медиана, 25-75-й процентили, тест Манна-Уитни. ЛГ - лютеотропный гормон; ФСГ - фол-ликулостимулирующий гормон; ТТГ - тиреотропный гормон; АМГ - антимюллеров гормон.
Сравнение гормональных параметров крови пациенток с эндометриозом и группы здоровых девочек
Параметр Пациентки с эндометриозом (п=58) Здоровые девочки (п=30) р, f-тест
ЛГ*, МЕ/л 6,31±2,79 3,95±1,76 0,002
ФСГ*, МЕ/л 5,86±1,54 5,24±1,77 0,274
ТТГ*, мМЕ/л 2,37±0,92 1,91 ±0,53 0,167
Пролактин**, мМЕ/л 257,00; 214,00-349,00 189,00; 141,50-273,75 0,036
Эстрадиол**, пмоль/л 136,00; 108,50-326,00 178,00; 116,00-210,00 0,860
Тестостерон**, нмоль/л 0,80; 0,53-1,12 0,80; 0,71-1,09 0,694
Кортизол**, нмоль/л 360,00; 289,25-427,00 284,00; 254,00-417,00 0,383
АМГ**, нг/мл 4,35; 3,68-8,30 5,80; 3,70-6,90 0,863
Андростендион*, нмоль/л 7,83±2,47 9,07±3,18 0,198
менструальный цикл. У девочек с эндометриозом средний возраст наступления менархе оказался меньшим (11,98±1,16), чем у здоровых девочек (12,53±1,19), в среднем на 8 мес (р=0,042; f-тест). Чем раньше начинаются менструации, тем больше овариальных циклов происходит в организме девочки, тем выше риск обратного заброса менструальной крови и развития эндометриоза. Также происходит более ранняя активация гипота-ламо-гипофизарной оси, а следовательно, раньше развивается гиперэстрогения.
При этом выявлено, что время установления регулярных менструаций в группе пациенток с эндометриозом также значимо отличалось от группы здоровых девочек. В группе девочек с эндометриозом у 18 (31,0%) пациенток менструальный цикл не установился в течение первого года против 3 (10,0%) в группе сравнения (р=0,039; Х2-тест). Таким образом, значимые отличия между группой здоровых девочек и группой пациенток с эндометриозом наблюдались по характеристике болезненности во время менструаций (р=0,003), более обильным менструальным выделениям (р=0,039), нерегулярности цикла (р=0,048), раннему возрасту начала менструаций (р=0,042), наличию в роду эндометриоза и других гинекологических заболеваний (р<0,001).
При проведении многофакторного анализа было выявлено, что риск возникновения эндометриоза у девочки значительно повышается при наличии следующих клинико-анамнестических параметров: отягощенной наследственности по эндо-метриозу [отношение шансов (ОШ) 3,34; доверительный интервал (ДИ) 1,39; 8,05; р=0,006], раннему возрасту менархе (ОШ 0,66; ДИ 0,44; 0,99; р=0,046), болезненным менструациям (ОШ 0,23; ДИ 0,08; 0,63; р=0,004), обильным менструациям (ОШ 0,19; ДИ 0,04; 0,95; р=0,039).
При сравнении показателей общего анализа крови в исследуемой основной группе и группе контроля статистически значимых различий не выявлено, кроме более высокого уровня эритроцитов у пациенток с эндометриозом (4,64х1012 кл/л) в сравнении со здоровыми девочками (4,44х1012 кл/л; р=0,030, f-тест), что, вероятно, может говорить об активации эритро-поэза и, возможно, гемолиза с последующим повышением уровня железа, а также косвенно свидетельствовать в пользу последующей активации оксидативного стресса у пациенток с эндометриозом. Особый интерес представлял анализ значений лейкоцитов (5,96; 5,40-7,66 против 6,04; 5,14-7,23), СОЭ (2,00; 2,00-4,00 против 3,00; 2,00-5,50) и С-реактивного белка
(0,55; 0,32-0,98 против 0,84; 0,28-1,34) как маркеров воспаления, однако разницы между группой пациенток с эндометрио-зом и группой контроля по этим параметрам не зафиксировано.
Анализ гормонального профиля пациенток с эндометриозом и группы здоровых девочек представлен в таблице. Группы значимо не отличались по большинству показателей, кроме более высокого уровня ЛГ (6,31 против 3,95 мМЕ/л) и пролактина (257 против 189 мМЕ/л) у пациенток с эндометриозом, при этом оба параметра не выходили за пределы нормативных значений. Повышение ЛГ может служить предрасполагающим фактором развития эндометриоза у девочек с более незрелой гипоталамо-гипофизарной системой и повышением частоты и амплитуды секреции ЛГ в период полового созревания. Повышенный уровень пролактина в группе пациенток с эндометриозом также говорит о нарушении гормонального фона стрессового характера: известно, что функциональная гиперпролактинемия может быть следствием стресса, в том числе она бывает взаимосвязана с повышением уровня ЛГ. Проведенный многофакторный анализ подтвердил, что более высокий уровень ЛГ повышает риск возникновения эндометриоза у девочек (ОШ 0,04; ДИ 0,01 ; 0,29; р=0,001).
Известный косвенный маркер эндометриоза СА-125 был взят у многих пациенток, но в группе контроля он не исследовался. Среднее арифметическое значение СА-125 в группе девочек с эндометриозом (35,84 ед/л) оказалось выше уровня верхней границей нормы (35 ед/л), хотя у здоровых девочек этот параметр редко превышал значение в 10-15 ед/л.
В группе пациенток с эндометриозом УЗИ было выполнено как в первую фазу цикла, так и во вторую, но в группе контроля все УЗИ были выполнены только в первую фазу. Таким образом, сравнивали среднюю толщину эндометрия только в первую фазу менструального цикла.
У девочек с эндометриозом средняя толщина эндометрия в первую фазу цикла оказалась значимо больше: 0,64±0,28 против 0,33±0,15 см (р=0,000), что подтверждает наличие местной гиперэстро-гении при эндометриозе. При проведении сравнительного анализа параметров матки статистически значимое различие было выявлено в большей толщине матки у пациенток с эндометриозом (3,1; 2,7-3,6) в сравнении со здоровыми девочками (2,7; 2,4-3,15; р=0,011). При сравнении длины, толщины, ширины и объема яичников между группами пациенток с эдометриозом без эндометри-оидных кист и в группе здоровых девочек статистически значимых различий не выявлено.
Для выявления отличий в диагностике разных форм эндометриоза девочки из основной группы были поделены на 3 подгруппы по ведущей форме заболевания: пациентки с аденомиозом (n=16), с эндо-метриоидными кистами яичников (n=11), с наружным генитальным эндометриозом брюшины (n=31). Каждую из этих подгрупп сравнили с группой контроля и между собой. Однако по всем изученным факторам между собой подгруппы пациенток не отличались.
Единственным анамнестическим фактором, значимым для всех групп, оказалось отягощение наследственности. Характер родов и течение беременности ни для одной из групп не оказался значимым.
Пациентки с НГЭ отличались более обильными менструальными выделениями в сравнении со здоровыми девочками: 9 (29,0%) против 1 (3,3%) (р=0,042). По данным лабораторного обследования, пациентки с НГЭ в сравнении со здоровыми девочками характеризовались значимо более высокими уровнями ЛГ (6,45± 2,02 против 3,95±1,79; р=0,005), эстра-диола (304,82±288,5 против 172,15±75,33; р=0,037), тестостерона (1,42±0,73 против 0,91±0,31; р=0,003), 17ОНР (5,78±2,26 против 3,50±1,26; р=0,003), что говорит об
%
100 80
^ 60
га
Т" 40
20
0
ЭК
НГЭ АДМ
□ Диагностировано верно
■ Не диагностировано
■ Диагностирована другая патология
Рис. 2. Диагностическая точность ультразвукового исследования при определении разных форм эндометриоза у подростков
Здесь и на рис. 3: НГЭ - наружный генитальный эндометриоз; АДМ - аденомиоз; ЭК -эндомет-риоидные кисты.
активации гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой и надпочечниковой оси у данных пациенток.
Пациентки с АДМ характеризовались более высоким ИМТ (24,00±5,52 кг/м2) в сравнении со здоровыми девочками (20,25±2,10 кг/м2; р=0,004). Как известно, жировая ткань является источником эстрогенов. Повышение продукции эстрогенов в жировой ткани может быть предрасполагающим фактором создания гипер-эстрогенного фона и эндометриоза в данной группе пациенток. По данным лабораторно-инструментального обследования пациентки с АДМ в сравнении со здоровыми девочками отличались только по значению М-эхо (0,68±0,29 против 0,33±0,15; р=0,001), что подтверждает гиперэстрогенный фон у данной группы девочек.
Группа девочек с ЭК отличалась значимо более ранним возрастом менархе (11,7 лет у пациенток с ЭК, 12,5 у здоровых; р=0,050). По данным лабораторного обсле-
дования, пациентки с ЭК в сравнении со здоровыми девочками характеризовались значимо более высокими уровнями ЛГ (9,08±2,86 против 3,95±1,79; р=0,005), эст-радиола (367,71±189,1 против 172,15±75,33; р=0,037), пролактина (487,3±307,2 против 226,5±125,3; р=0,007), что говорит о возможной центральной стимуляции кистооб-разования у данных пациенток.
Следующий этап исследования важности инструментальной диагностики -проведение оценки диагностической точности УЗИ и МРТ по выявлению разных форм эндометриоза.
По данным УЗИ подозрение на НГЭ было определено всего в 5,5% случаев, АДМ -в 33,3% случаев и ЭК - в 71,4% случаев. Помимо этого, ошибочный диагноз ЭК был поставлен в 21,4% случаев; после хирургического вмешательства были выставлены следующие диагнозы: дермоид-ная киста, параовариальная киста, серозная папиллярная цистаденома. В 2,7% случаев у пациенток с ЭК были определены другие доброкачественные образования яичников: параовариальная и дер-моидная киста. Эти данные отражены на рис. 2.
В отличие от УЗИ, по результатам МРТ диагноз ставился более точно. Так, НГЭ было диагностировано верно в 63,1% случаев, АДМ - в 75%, ЭК - в 100% (рис. 3). При этом в группе девочек с аденомиозом в 12,5% случаев была ошибочно диагностирована другая патология формы матки: подозрение на неполное удвоение матки, дополнительное кистозное образование тела матки.
Таким образом, точность диагностики НГЭ по данным МРТ была значимо выше, чем по данным УЗИ (р=0,000). Несмотря на известную более высокую точность МРТ в постановке эндометриоза, данное исследование назначали менее половине пациенток. Но по сравнению с 2015 г. к 2020 г. на МРТ направляли больше пациенток.
МРТ является оператор-зависимым методом исследования, ФГБУ «Нацио-
нальныи медицинским исследовательским центр акушерства, гинекологии и перина-тологии им. акад. В.И. Кулакова» МЗ РФ отличается длительным опытом диагностики, в том числе начальных форм эндометриоза.
На наличие НГЭ при проведении МРТ могут указывать следующие признаки:
• утолщение и уплотнение крестцово-маточных связок;
• уплотнение брюшины дугласова пространства;
• единичные мелкие гипоинтенсивные очаги;
• неоднородность параовариальной и параметральной клетчатки;
• спаечный процесс в малом тазу, фиксация маточной трубы или кишки;
• наличие скудного количества свободной жидкости в брюшной полости.
Для более подробной оценки точности диагностики МРТ было проведено сравнение диагнозов, полученных в результате выполнения МРТ, лапароскопической операции и гистологического исследования. В исследование вошли девочки с НГЭ. За правильный диагноз при сравнении МРТ с хирургическим диагнозом брали последний, при сравнении результатов МРТ и хирургического диагноза с результатами гистологии верным считали гистологический (рис. 4).
Оказалось, что МРТ дает 10,5% лож-ноположительных диагнозов и 31,6% ложноотрицательных при сопоставлении с хирургическим диагнозом, а совпадает 57,9% диагнозов. При сравнении результатов МРТ и гистологического исследования мы выявили, что доля верных диагнозов, поставленных по МРТ, - 58,3%, ложнополо-жительных - 16,7% и ложноотрицательных -25%. По данным лапароскопического визуального исследования подтверждается 75% верно поставленных диагнозов при сравнении с результатами морфологического исследования, в 25% случаях по результатам гистологии эндометриоидные очаги подтвердить не удалось.
%
100 80 = 60
" 40
20
0
15,30% |
31,60%
63,10%
12,50%
75,00%
100%
НГЭ АДМ ЭК
□ Диагностировано верно
■ Не диагностировано
■ Диагностирована другая патология
Рис. 3. Диагностическая точность магнитно-резонансной томографии в определении разных форм эндометриоза у подростков
Таким образом, особенности начальных форм генитального эндометриоза в подростковом возрасте включают:
• при наличии клинической симптоматики, но отсутствии подозрения по данным МРТ у пациентки в подростковом возрасте в 31,6% случаев при лапароскопии подтверждается эндометриоз;
• МРТ обладает наиболее высокой точностью - 58,3% случаев диагностики начальных форм генитального эндо-метриоза;
• в 25,0% случаев клиническая симптоматика может быть обусловлена наличием эндосальпингоза у подростков, что требует дальнейших исследований. Микроскопическая картина очагов эндо-
метриоза была представлена следующими элементами: железами эндометриального типа, участками фиброзной и жировой ткани, цитогенной стромой и сосудами. В то время как операционный материал, маркированный как очаг эндометриоза и не являющийся таковым, представлял собой фиброзную и мышечную ткань с участками кровоизлияний и отложением гемосидерина, очагами обызвествления. Некоторые были инфильтрированы поли-
%
100,0 80,0 60,0 40,0 20,0 0,0
157,9% |
16,7%
158,3%
25,0%
75,0%
Сравнение Сравнение Сравнение МРТ МРТ лапароскопии
с лапароскопией с гистологией с гистологией
■ Ложноотрицательный результат
■ Ложноположительный результат □ Совпадение диагнозов
Рис. 4. Сопоставление диагностической точности в определении ранних форм наружного генитального эндометриоза по данным магнитно-резонансной томографии, лапароскопии и гистологии
нуклеарными лейкоцитами и содержали эпителий мезотелиального типа, что определило гистологическое заключение эндосальпингоза в 25% случаев исследований.
Из всего вышесказанного следует, что при невозможности поставить диагноз пациентке с хроническим болевым синдромом обосновано проведение диагностической лапароскопической операции и непосредственного гистологического исследования очагов эндометриоза. Из неинвазивных методов диагностики НГЭ наибольшей чувствительностью обладает МРТ.
Таким образом, проблема диагностики эндометриоза действительно существует. На сегодняшний день нет достоверных неинвазивных методов диагностики данного заболевания, «золотым стандартом» является непосредственное проведение диагностической лапароскопии с гистоло-
гическим подтверждением. Нет единого консенсуса о полной картине этиологии и патогенеза заболевания, что усложняет задачу клинициста. Для более ранней диагностики эндометриоза особое внимание уделяют анамнезу пациентки и наличию наследственной отягощенности, обращают пристальное внимание на проявления болевой симптоматики. Подробное описание МР-картины позволяет заподозрить ранние формы генитального эндометриоза у пациентки. Наконец, особое значение имеет сочетание определенных факторов, таких как болевая симптоматика, анамнез, уровень гормональных показателей и инструментального обследования, совокупность которых может указывать на возможность наличия в данный момент или развития у девочки эндометриоза в дальнейшем.
Выводы
На основании проделанной работы можно сделать следующие выводы.
1. Пациентки с эндометриозом в подростковом возрасте по сравнению со здоровыми сверстницами характеризуются отягощением наследственности по эндо-метриозу, что значимо увеличивает риск развития заболевания у девочки (ОШ 3,34; ДИ 1,39; 8,05; р=0,006), а также более ранним менархе (ОШ 0,66; ДИ 0,44; 0,99; р=0,046), большей частотой обильных (ОШ 0,19; ДИ 0,04; 0,95; р=0,039) и нерегулярных менструаций (ОШ 0,23; ДИ 0,08; 0,63; р=0,004).
2. Основная жалоба пациенток с эн-дометриозом - боль в первые 3-4 дня менструации (96%, р=0,000) и накануне менструации (30%, р=0,03), возникающая в среднем через 1,5±0,3 года после менархе, устойчивая к спазмолитикам и НПВП.
3. Девочки с аденомиозом в сравнении со здоровыми подростками характеризовались более высоким ИМТ (р=0,004) и большей толщиной эндометрия по данным УЗИ (р=0,001), что косвенно свидетельствует об относительной гиперэстрогении.
4. Девочки с НГЭ в сравнении со здоровыми подростками характеризовались более высокими уровнями ЛГ (р=0,005), эстрадиола (р=0,037), тестостерона (р=0,003), 17-ОНР (р=0,003), что говорит об активации гипоталамо-гипофизарно-яич-никовой и надпочечниковой оси.
5. Девочки с ЭК в сравнении со здоровыми подростками характеризовались более высокими уровнями ЛГ (р=0,005), эстрадиола (р=0,037) и пролактина (р=0,007), что говорит об возможной центральной стимуляции образования кист.
6. Значимыми факторами в диагностике эндометриоза у подростков ока-
залось повышение СА-125 (в среднем в 2 раза), наличие ЭК по данным УЗИ (71,4% специфичности диагностики при диаметре образования >1,5 см), подозрение на наличие НГЭ по данным МРТ органов малого таза (63,1% диагностической точности ранних форм НГЭ по данным МРТ в сравнении с 5,6% по данным УЗИ, р=0,000), утолщение эндометрия (р=0,001) и изменение структуры миометрия при аденомиозе по данным МРТ (75% диагностической точности по данным МРТ в сравнении с 33,3% по данным УЗИ, р=0,017).
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна (Elena P. Khashchenko) - кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник 2-го гинекологического отделения ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru htttp://orsid.org/0000-0002-3195-307X
Лобанова Антонина Денисовна (Antonina D. Lobanova) - студентка факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ имени М.В. Ломоносова (Москва, Российская Федерация)
E-mail: antonina.lobanova13@yandex.ru
Кулабухова Елена Анатольевна (Elena A. Kulabukhova) - кандидат медицинских наук, врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: e_kulabukhova@oparina4.ru
Лужина Ирина Анатольевна (Luzhina Irina A.) - врач-рентгенолог отделения лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация)
E-mail: i_luzhina@oparina4.ru
Мамедова Фатима Шапиевна (Fatima Sh. Mamedova) - кандидат медицинских наук, врач отделения ультразвуковой диагностики отдела неонатологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: mamedova_f@mail.ru
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Чупрынин Владимир Дмитриевич (D. Chuprynin Vladimir) - кандидат медицинских наук, заведующий хирургическим отделением ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: v_chuprynin@oparina4.ru
Литература/References
1. Koninckx P.R., Ussia A., Adamyan L., Wattiez A., Gomel V., Martin D.C.. Pathogenesis of endometriosis: the genetic/ epigenetic theory. Fertil Steril. 2019;111 (2): 327-40. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.10.013 Epub 2018 Dec 7. PMID: 30527836.
2. Lagana A.S., Garzon S., G^te M., ViganT P., Franchi M., Ghezzi F., Martin D.C. The Pathogenesis of Endometriosis: Molecular and Cell Biology Insights. Int J Mol Sci. 2019; 20 (22): 5615. DOI: https://www.doi.org/10.3390/ ijms20225615 PMID: 31717614. PMCID: PMC6888544.
3. Chung C.C., Liew C.T., Hewitt P.M., et al. Endometriosis of the liver. Surgery. 1998;123 (1): 106-8.
4. Maddern J., Grundy L., Castro J., Brierley S.M. Pain in Endometriosis. Front Cell Neurosci. 2020;14: 590823. DOI: https://www.doi.org/10.3389/fncel.2020.590823 PMID: 33132854. PMCID: PMC7573391.
5. Johnson N.P., Hummelshoj L., Adamson G.D., et al. World endometriosis society consensus on the classification of endometriosis. Hum. Reprod. 2017; 32 (2): 315-24.
6. Siedentopf F., Weijenborg P., Engman M., et al. ISPOG European Consensus Statement - chronic pelvic pain in women (short version). J Psychosom Obstet Gynaecol. 2015; 36 (4): 161-70.
7. Coxon L., Horne A.W., Vincent K. Pathophysiology of endometriosis-associated pain: A review of pelvic and central nervous system mechanisms. Best Practice & Research
Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018; 51: 53-67. DOI: https://www.doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2018.01.014
8. Sepulcri R. de P., do Amaral V.F. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endo-metriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 142: 53-6.
9. Montanari E., Dauser B., Keckstein J., et al. Association between disease extent and pain symptoms in patients with deep infiltrating endometriosis. Reprod Biomed Online. 2019; 39 (5): 845-51. DOI: https://www.doi.org/10.1016/ j.rbmo.2019.06.006
10. Nnoaham K.E., Hummelshoj L., Webster P., et al. Impact of endometriosis on quality of life and work productivity: A multicenter study across ten countries. Fertil. Steril. 2011; 96 (2): 1-14.
11. Wei Y., Liang Y., Lin H., Dai Y., Yao S. Autonomic nervous system and inflammation interaction in endometriosis-associated pain. J Neuroinflammation. 2020; 17 (1): 80. DOI: https://www.doi.org/10.1186/s12974-020-01752-1 PMID: 32145751. PMCID: PMC7060607.
12. Carrillo L., Seidman D.S., Cittadini E., Meirow D. The role of fertility preservation in patients with endometriosis. J Assist Reprod Genet. 2016; 33 (3): 317-23.
13. Calhaz-Jorge C., Mol B.W., Nunes J., Costa A.P. Clinical predictive factors for endometriosis in a Portuguese infertile population. Hum Reprod. 2004; 19 (9): 2126-31.
